Zaparcia a wybór leku antymuskarynowego w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 4, zeszyt 1, 54-59, 2011 Zaparcia a wybór leku antymuskarynowego w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet PIOTR C. PIOTROWSKI 1, 3, PAWEŁ P. JAGODZIŃSKI 1, PIOTR MARIANOWSKI 2 Streszczenie Pęcherz nadreaktywny (OAB) to jedna z głównych przyczyn nietrzymania moczu. Postępowanie terapeutyczne ma z reguły charakter zachowawczy, a podstawowymi lekami w tym wskazaniu są preparaty przeciwcholinergiczne blokujące receptory muskarynowe. Jednym z najczęstszych objawów ubocznych tych leków są zaparcia. Ponieważ zaparcia, zwłaszcza u kobiet, są niezależnym, często występującym, problemem zdrowotnym, ten aspekt tolerancji leków antymuskarynowych zasługuje na szczególną uwagę. W artykule omówiono problematykę zaparć u kobiet z OAB oraz wpływ leków antymuskarynowych dostępnych w Polsce na regularność wypróżnień. Słowa kluczowe: pęcherz nadreaktywny, receptory muskarynowe, leki przeciwcholinergiczne, zaparcia, kobiety, menopauza Nietrzymanie moczu (NTM) to jeden z najczęstszych problemów zdrowotnych u kobiet. Rosnący dostęp do specjalistycznej diagnostyki oraz wzrost świadomości na temat tych zaburzeń przyczynia się do wzrostu ilości rozpoznań i zwiększonego zapotrzebowania na terapię. Prawidłowe rozpoznawanie przyczyn NTM jest, z kolei, zasadnicze dla wyboru właściwego postępowania terapeutycznego. Różni się ono bowiem w zależności od podłoża obserwowanych objawów. Mamy przy tym do czynienia ze współwystępowaniem różnych postaci NTM, zwłaszcza u kobiet. Klasyczny podział NTM obejmuje: wysiłkowe nietrzymanie moczu, nietrzymanie moczu na tle nadreaktywności pęcherza moczowego (OAB, ang. overactive bladder), nietrzymanie moczu z przepełnienia [1]. Pęcherz nadreaktywny, którego farmakoterapia jest tematem tego artykułu, to schorzenie, w którego obrazie klinicznym dominują naglące parcia, mogące prowadzić do epizodów nietrzymania moczu, zazwyczaj z koniecznością częstego oddawania moczu i oddawania moczu w porze nocnej [2]. Objawy OAB występują u ponad 20 milionów Europejczyków. Badanie przeprowadzone na grupie około 17000 osób w 6 krajach Europy wykazało obecność objawów OAB u 3% do 42% populacji w wieku powyżej 39 lat. Stwierdzono jednocześnie, że częstość występowania objawów rośnie wraz z wiekiem objawy OAB stwierdzono u od 31% do 42% osób powyżej 74. roku życia [3, 4]. Co prawda nie stwierdzono, aby płeć żeńska stanowiła czynnik ryzyka OAB, jednak większość pacjentów leczonych z powodu objawów OAB to kobiety [5-8]. Wykazano, że pacjenci z OAB zgłaszają znaczne pogorszenie jakości życia w zakresie funkcjonowania w społeczeństwie w stopniu większym niż pacjenci z innymi przewlekłymi schorzeniami takimi jak cukrzyca, nadciśnienie czy depresja [9]. Nie bez znaczenia jest zapewne okoliczność, że u pacjentów z OAB stwierdza się często równocześnie inne poważne schorzenia. W badaniu SURPRISE, u kobiet z objawami pęcherza nadreaktywnego występowało: nadciśnienie tętnicze (53%), problemy ortopedyczne (31%), zaburzenia gospodarki lipidowej (hiperlipidemia) (25%), choroby przewodu pokarmowego (24%), cukrzyca (13%) [10]. Wykazano też, że osoby z OAB częściej cierpią na zaburzenia snu [11]. Nadreaktywność pęcherza moczowego jest zaburzeniem o charakterze przewlekłym. Leczenie i postępowanie mające na celu zminimalizowanie kłopotliwych objawów mają więc charakter długoterminowy. Tym samym, przy doborze leku w celu łagodzenia objawów OAB, należy uwzględnić ograniczenia wynikające z politerapii, jak również z obecności towarzyszących chorób i/lub zaburzeń. W przypadku nadreaktywności pęcherza zastosowania znajduje przede wszystkim leczenie farmakologiczne [12]. Podstawą farmakoterapii OAB są leki przeciwcholinergiczne działające antagonistycznie na receptory muskarynowe [13]. Warto przy tym zaznaczyć, że ekspresja receptorów muskarynowych w pęcherzu moczowym jest podobna u kobiet i mężczyzn [14], a skuteczność leków przeciwmuskarynowych także nie różni się lub różni jedynie minimalnie pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej [8]. Leki antymuskarynowe mają względnie podobną skuteczność [15], różnią się jednak tolerancją, przy czym do najczęstszych działań niepożądanych należą uczucie suchości w jamie ustnej oraz zaparcia [16]. Uważa się, że zaparcia mogą być najbardziej dolegliwym i kłopotliwym objawem ubocznym leków antycholinergicznych blokujących receptory muskarynowe [17]. W niedawno opublikowanym badaniu, wśród 74 kobiet z objawami OAB spytanych o akceptację objawów ubocznym, które mogą towarzyszyć przyjmowaniu leków antycholinergicznych, 1 Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań 2 Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa 3 Centrum Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej, Polska Akademia Nauk, Warszawa

Zaparcia a wybór leku antymuskarynowego w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet 55 62% zadeklarowało akceptację suchości w jamie ustnej, natomiast jedynie 20% było gotowych zaakceptować zaparcia [18]. Dlatego wydaje się, że tym bardziej, możliwość powodowania zaparć to aspekt tolerancji leków stosowanych w terapii OAB u kobiet zasługujący na szczególną uwagę. Zaparcia o charakterze czynnościowym, do których należą m.in. zaparcia związane ze stosowaniem leków, definiują obecnie tzw. III Kryteria Rzymskie [19-21]: 1) Minimum dwa z poniższych objawów w czasie ostatnich 3 miesięcy: min. 25% wypróżnień wymaga istotnego wysiłku, twarde lub grudkowate stolce w min. 25% wypróżnień, uczucie niepełnego wypróżnienia w min. 25% wypróżnień, uczucie przeszkody w obrębie odbytnicy/odbytu w czasie min. 25% wypróżnień, użycie rąk w celu ułatwienia wypróżnienia w min. 25% wypróżnień, mniej niż 3 odczuwalne ruchy perystaltyczne jelit w ciągu tygodnia. 2) Luźne stolce rzadko występujące bez uprzedniego zastosowania środków przeczyszczających. 3) Wykluczenie zespołu jelita nadpobudliwego (niespełnione kryteria rozpoznania jelita nadpobudliwego). Zaparcia wtórne mogą mieć rozmaite przyczyny, o czym należy pamiętać przy ocenie czy obserwowany objaw wynika z zastosowanego leku czy też jest następstwem innego zaburzenia. Załączona tabela 1 uwzględnia dane na ten temat pochodzące z kilku źródeł o charakterze przeglądowym. Zainteresowanym polecamy obszerny przegląd schorzeń oraz leków, które mogą być związane z częstszym występowaniem zaparć przedstawiony w publikacji z 2008 roku przez Eoff J.C. i Lembo A.J. [22]. Przewlekłe zaparcia, w tym te niezależne od stosowania leków, istotnie obniżają jakość życia pacjenta, występują u nawet do 27% populacji a ich częstość rośnie wraz z wiekiem, co obserwuje się zwłaszcza powyżej 60. r.ż. [26-28]; w grupie powyżej 65. roku życia, zaparcia występują u 30-40% osób [29]. Do czynników sprzyjających występowaniu zaparć należą też otyłość, cukrzyca i zespół metaboliczny, które z kolei są dodatnio skorelowane z chorobami i zaburzeniami często współistniejącymi z OAB, a wymienionymi w pierwszej części tego artykułu [23, 24, 30, 31]. Z badań epidemiologicznych wynika, że zaparcia dotyczą częściej kobiet niż mężczyzn. W badaniu EPIC (dorośli pacjenci z Kanady, Niemiec, Włoch, Szwecji i Wielkiej Brytanii), w grupie 19165 pacjentów stwierdzono, że przewlekłe zaparcia występują dwukrotnie częściej u kobiet niż u mężczyzn, przy czym, kobiety cierpiące na OAB miały zaparcia o kilkadziesiąt do kilkuset procent częściej niż kobiety nie cierpiące na OAB, we wszystkich przedziałach wiekowych. Dodatkowo, w badaniu tym zauważono, że jeżeli nadreaktywności pęcherza towarzyszy nietrzymanie moczu, to przewlekłe zaparcia występują o ponad 50% częściej [27]. Z kolei w analizie populacji 1073 kobiet w wieku powyżej 40. roku życia w Stanach Zjednoczonych stwierdzono, że przewlekłe zaparcia występowały u 35,8% kobiet z OAB i 19,6% kobiet bez OAB (p < 0,0001) (w badaniu tym 78% kobiet było rasy kaukaskiej, 9,6% rasy czarnej, a 7,9% pochodzenia latynoskiego) [32]. Przypuszcza się, że za wysoką częstość występowania zaparć w populacji kobiet mogą odpowiadać uszkodzenia/zmiany w obrębie mięśni i unerwienia miednicy w następstwie przebytych Leki Tabela 1. Przyczyny powstawania zaparć o charakterze wtórnym [22-25] Kategorie przyczyn Możliwe przyczyny występowania zaparć w poszczególnych kategoriach Zaburzenia endokrynologiczne lub metaboliczne Zaburzenia neurologiczne Zaburzenia anatomiczne Zaburzenia psychiczne Zaburzenia dotyczące przewodu pokarmowego Styl życia Preparaty antycholinergiczne (w tym, antymuskarynowe), przeciwdepresyjne, antyhistaminowe, przeciwdrgawkowe, blokery kanałów wapniowych, klonidyna, leki moczopędne, preparaty żelaza, lewodopa, narkotyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne, opioidy, substancje psychotropowe, sympatykomimetyki Niedoczynność tarczycy, hiperkalcemia, nadczynność przytarczyc, cukrzyca, zespół metaboliczny, otyłość ch. Hirschprunga, neuropatie autonomicznego układu nerwowego, stwardnienie rozsiane, choroby naczyniowe mózgu, otępienie, ch.parkinsona Zaburzenia anatomiczne w obrębie odbytnicy lub odbytu, przewężenia w obrębie jelit grubego, masy patologiczne w obrębie jelita grubego powodujące zmniejszenie światła jelita, idiopatyczne rozdęcie prostnicy (megarectum) Zaburzenia lękowe, depresja, zaburzenia o charakterze somatyzacji, zaburzenia odżywiania Nowotwory przewodu pokarmowego, szczelina odbytu, wypadanie błony śluzowej odbytu, ch. Crohna, pseudozaparcia związane z obecnością zwężeń światła jelita, uchyłkowatość jelita Niewystarczająca podaż błonnika w pożywieniu, przyjmowanie zbyt małej ilości płynów, dieta niskokaloryczna, unieruchomienie/mała aktywność fizyczna, opóźnianie defekacji pomimo parcia na stolec, brak odpowiednich warunków sanitarnych

56 P.C. Piotrowski, P.P. Jagodziński, P. Marianowski ciąż/porodów i/lub operacji ginekologicznych czy wypadania narządów rodnych, co ma miejsce najczęściej po menopauzie [33]. Zaobserwowano, że częstość występowania zaparć jest częstsza u kobiet powyżej 40. roku życia niż u młodszych [34, 33]. Triadafilopoulos i wsp. [35] porównali częstość zaburzeń żołądkowo-jelitowych u kobiet i stwierdzili, że występowały one u 38% kobiet po menopauzie vs. 14% przed menopauzą, natomiast korzystanie ze środków przeczyszczających zadeklarowało 9,4% kobiet po menopauzie vs. 3,4% kobiet przed menopauzą. W badaniu Oliveira i wsp. [36] przeprowadzonym na 100 kobietach po menopauzie, w wieku średnio 58,9 lat ± 5,9, u których menopauza wystąpiła średnio ponad 5 lat przed badaniem, 43% miało objawy NTM, natomiast zaparcia występowały u 47%, 37% i 26% z nich, w zależności od metodologii oceny odpowiednio wg oceny pacjentki, wg II Kryteriów Rzymskich, wg kryterium ilość wypróżnień < 3/tydzień. W najnowszym badaniu, przeprowadzonym w Tajlandii, stwierdzono ponadto, że aż u 38% kobiet z nietrzymaniem moczu występowały zaparcia a u 25,7% trudności z defekacją w porównaniu z 8%, u których występowało nietrzymanie stolca na poziomie zwieracza odbytu [37]. Wydaje się więc, że niezależnie od wzrostu częstości występowania zaburzeń czynności przewodu pokarmowego w postaci zaparć wraz z wiekiem, częstość ta rośnie, u kobiet, wraz z wejściem w okres menopauzy. Jak wynika z tabeli 1, wiele stanów i okoliczności może nakładać się w zakresie wpływu na czynność przewodu pokarmowego na działanie leków przeciwmuskarynowych. Rola poszczególnych podtypów receptora muskarynowego w regulacji perystaltyki przewodu pokarmowego nie została jednak wyjaśniona [38]. Wyraźny wzrost częstości zaparć wraz z podwojeniem dawki selektywnego antagonisty receptora M3 daryfenacyny (14,8 i 21,3% odpowiednio dla dawki 7,5 oraz 15 mg raz na dobę w porównaniu z 6,2% w grupie placebo [39] może wskazywać na istotną rolę receptora M3 w tym zakresie. Generalnie, stosowane obecnie leki przeciwmuskarynowe są nieselektywne, tzn. wykazują istotne powinowactwo do więcej niż jednego podtypu receptora muskarynowego [40]. Jedynie w przypadku daryfenacyny stwierdzono wyraźnie wybiórcze powinowactwo do receptora M3 [41-43]. Lekiem o zaznaczonej, choć nie tak silnie, selektywności, jest natomiast solifenacyna, która charakteryzuje się nieco mocniejszym (choć wyraźnie słabszym niż daryfenacyna 5 vs. 31 ) powinowactwem do receptora M3 niż receptora M2 [41]. Przegląd danych klinicznych potwierdza powyższe obserwacje. W tabeli 2 przedstawiono ryzyko względne wystąpienia zaparć w czasie stosowania poszczególnych leków w porównaniu z placebo wg autorów dwóch doniesień przeglądowych [16, 44]. Tabela 2. Względne ryzyko wystąpienia zaparć w czasie stosowania poszczególnych leków antymuskarynowych w porównaniu do placebo [16, 44] Lek i dawka (w mg na dobę) Zaparcia ryzyko względne vs. placebo [16] Oksybutynina (standardowa) 5 mg/d 1,12 (NS) Oksybutynina (standardowa) 7,5-10 mg/d 1,26 (NS) Oksybutynina (standardowa) 15 mg/d 1,74 (NS) Oksybutynina (standardowa) 20 mg/d 2,17 (NS) Zaparcia ryzyko względne vs. placebo [44] Oksybutynina (zbiorczo) 2,34 (P = 0,004) Daryfenacyna 7,5 mg/d 2,39 (P = 0,01) Daryfenacyna 7,5 mg/d z dawką zwiększaną stopniowo 2,65 (P = 0,01) Daryfenacyna 15 mg/d 3,32 (P = 0,01) Daryfenacyna (zbiorczo) 1,93 (P < 0,001) Tolterodyna (standardowa) 2 mg/d 1,48 (NS) Tolterodyna (standardowa) 4 mg/d 1,50 (P = 0,05) Tolterodyna (zbiorczo) 1,36 (P = 0,045) Solifenacyna 5 mg/d 3,09 (P = 0,01) Solifenacyna 10 mg/d 4,70 (P = 0,01) Solifenacyna (zbiorczo) 3,02 (P < 0,001) Fezoterodyna 4 mg/d 1,47 (NS) Fezoterodyna 8 mg/d 2,03 (NS) Fezoterodyna (zbiorczo) 2,07 (P = 0,003) Trospium 40 mg/d 2,10 (P = 0,01) Trospium (zbiorczo) 2,93 (P < 0,001) NS brak znamienności, P istotność statystyczna

Zaparcia a wybór leku antymuskarynowego w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet 57 Jak już wspomniano, względnie częściej zaparcia wywoływane są przez leki działające silniej na receptor M3. W przypadku daryfenacyny zaparcia obserwowano nawet u ponad 20% pacjentów [39], a w przypadku solifenacyny nawet u blisko 20% pacjentów [45]. W dużej analizie zbiorczej wyników badań fazy 3 solifenacyny, która objęła 3032 pacjentów, częstość zaparć wynosiła, odpowiednio: placebo 2,9%, solifenacyna 5 mg 5,4%, solifenacyna 10 mg 13,4% [46]. Jednak w nowszym, wieloośrodkowym, randomizowanym, 12-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą oraz z kontrolą pod postacią placebo i propyweryny, przeprowadzonym na grupie 1584 pacjentów, częstość zaparć wyniosła w grupie placebo 4,0%, w grupie otrzymującej solifenacynę w dawce 5 mg/dobę 10,6%, w grupie otrzymującej solifenacynę w dawce 10 mg/dobę 19,9%, zaś w grupie leczonej propyweryną 11,3% [45]. W przypadku fezoterodyny, częstość zaparć w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wyniosła 4% dla dawki 4 mg i 6% dla dawki 8 mg/dobę [47]. W 12-tygodniowym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu z zastosowaniem fezoterodyny w grupie 516 dorosłych osób z OAB leczonych uprzednio tolterodyną o uwalnianiu standardowym (IR) lub przedłużonym (ER), opublikowanym w 2009 roku, zaparcia odnotowano u zaledwie 4,8% pacjentów przy czym zaparcia znacznego stopnia wystąpiły u mniej niż 0,5% pacjentów w obu przypadkach były to wartości niezależne od przyczyny obserwowanych zaparć [48]. Potwierdziło to najnowsze badanie FACT2, porównujące fezoterodynę z tolterodyną o przedłużonym uwalnianiu i z placebo na grupie 2417 pacjentów, w którym odsetek zaparć w grupie z fezoterodyną (w dawce 8 mg przez 11 tygodni) wyniósł 4%, a w grupie z placebo 2% (niezależnie od przyczyny zaparć) [49]. W przeglądzie badań klinicznych, odsetek częstości zaparć sięgał w przypadku oksybutyniny 50%, solifenacyny 13%, daryfenacyny 22%, tolterodyny 8% [50]. Biorąc pod uwagę tak wysoką bezwzględną wartość częstości występowania zaparć (do 50%) w badaniach klinicznych dla oksybutyniny, brak znamienności statystycznej podwyższonego ryzyka względnego zaparć w analizie (patrz tabela 2) Chapple et al. z 2008 roku [16] dla tego leku należy traktować z rezerwą. Poza najstarszym lekiem w omawianej grupie (oksybutynina), wyraźnie większą częstością zaparć charakteryzuje się więc daryfenacyna, solifenacyna i trospium, przy czym należy odnotować, że pierwszorzędowym celem badań, które włączono do analiz w tabeli 2 nie było określenie częstości występowania zaparć, a metodologia oceny i klasyfikacji zaparć jako objawu ubocznego różniła się między badaniami [44]. Ze względu na wysoką selektywność względem receptora M3 w porównaniu z receptorem M1 w przypadku daryfenacyny jest ona przez niektórych autorów uważana za lek preferowany u osób w podeszłym wieku [51]. Trzeba jednak pamiętać, że wysokiej selektywności względem M3 towarzyszy podkreślona powyżej większa częstość zaparć, a te, jak omówiliśmy wcześniej, są problemem szczególnie częstym u osób starszych [17]. Może więc dochodzić do niekorzystnego nakładania się działania farmakologicznego na już istniejące zaburzenia. Jest to (wraz z wysoką częstością występowania suchości w jamie ustnej do 35% przy dawce 15 mg/dobę) istotny argument nakazujący ostrożność w stosowaniu daryfenacyny u starszych pacjentów [52]. W przypadku drugiego z leków, o większym powinowactwie do receptora M3 w porównaniu z M1-solifenacyny ryzyko względne pojawienia się zaparć może być nawet większe niż dla daryfenacyny (patrz tabela 2). Dodatkowo, bardzo długi okres półtrwania (około 60 godzin) stwarza potencjalne ryzyko kumulacji solifenacyny i nasilenia działań niepożądanych w przypadku zmniejszenia wydolności nerek [53, 54]. Zmniejszenie wydolności nerek wraz z wiekiem jest znanym czynnikiem wpływającym na farmakodynamikę leków u osób w podeszłym wieku [55]. Dlatego wydaje się, że podobnie jak daryfenacyna, również solifenacyna powinna być stosowana ostrożnie u starszych osób, zwłaszcza jeżeli obecne są inne uwarunkowania (otyłość, odwodnienie, leki itp., patrz tabela 1) lub schorzenia mogące osłabiać perystaltykę jelit lub pasaż w przewodzie pokarmowym. Podsumowując, spośród dostępnych w Polsce leków antymuskarynowych, najlepszą tolerancją w zakresie wywoływania zaparć charakteryzują się oksybutynina w małych dawkach, tolterodyna i fezoterodyna. Podobna tolerancja fezoterodyny i tolterodyny w tym zakresie może wynikać z faktu, że fezoterodyna działa właściwie prawie wyłącznie poprzez swój główny a jednocześnie aktywny metabolit 5-hydroksymetylotolterodynę (5HMT), który jest także aktywnym metabolitem tolterodyny, z tą różnicą, że po podaniu tolterodyny 5HMT wytwarzany jest w wątrobie, a w przypadku fezoterodyny głównie we krwi jeszcze przed osiągnięciem wątroby [13, 56, 57]; fezoterodyna jest jednak skuteczniejsza [13, 47, 49, 58]. Podsumowanie Pomimo tego, że w zaparciach związanych ze stosowaniem leków przeciwmuskarynowych stosowanie środków przeczyszczających lub środków zmiękczających stolec rzadko jest konieczne [59], wydaje się, że należy oczekiwać lepszej ogólnej tolerancji tych leków przeciwmuskarynowych, z których stosowaniem wiąże się mniejsza częstość zaparć. W celu zoptymalizowania farmakoterapii u pacjentek z OAB i zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego warto uwzględnić przedstawione dane przez odpowiedni dobór leku i/lub przez uzupełnienie komunikacji z pacjentem o omówienie wpływu leczenia na rytm wypróżnień. Jest to tym bardziej istotne, że kobiety generalnie niechętnie akceptują długotrwałą farmakoterapię z powodu OAB, preferując doraźne stosowanie leku, trening pęcherza lub zmianę stylu życia [18, 60], do czego może przyczyniać się niewłaściwy dobór leku.

58 P.C. Piotrowski, P.P. Jagodziński, P. Marianowski Piśmiennictwo [1] Heesakkers J.P., Gerretsen R.R. (2004) Urinary incontinence: sphincter functioning from a urological perspective. Digestion 69: 93-101. [2] Abrams P., Artibani W., Cardozo L. et al. (2009) International Continence Society Reviewing the ICS 2002 terminology report: the ongoing debate. Neurourol Urodyn. 28: 287. [3] Irwin D.E., Milsom I., Hunskaar S. et al. (2006) Populationbased survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur. Urol. 50: 1306-1315. [4] Nitti V.W. (2002) Clinical impact of overactive bladder. Rev. Urol. 4: S2-S6. [5] Milsom I., Abrams P., Cardozo L. et al. (2001) How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population-based prevalence study. BJU Int. 87: 760-766. [6] Michel M.C., Schneider T., Krege S., Goepel M. (2002) Do gender or age affect the efficacy and safety of tolterodine? J. Urol. 168: 1027-1031. [7] Michel M.C., Wetterauer U., Vogel M., de la Rosette J.J.M.C.H. (2008) Cardiovascular safety and overall tolerability of solifenacin in routine clinical use. Drug Saf. 31: 505-514. [8] Schneider T., Marschall-Kehrel D., Hanisch J.U., Michel M.C. (2010) Do gender, age or lifestyle factors affect responses to antimuscarinic treatment in overactive bladder patients? Int. J. Clin. Pract. 64: 1287-1293. [9] Stewart K., McGhan W.F., Offerdahl T., Corey R. (2002) Overactive bladder patients and the role of the pharmacist. J. Am. Pharm. Assoc. 42: 469-478. [10] Yoshida M., Inadome A., Masunaga K. et al. (2009) Effects of age on the prevalence and bothersomeness for OAB symptoms in female patients visiting to primary care doctors. Abstract#66, Conference ICS 2009 29.09.-03.10.2009, San Francisco, CA, USA. [11] Castro Díaz D., Rebollo P., González-Segura A.D. (2009) Comorbidity associated to overactive bladder syndrome. Arch. Esp. Urol. 62: 639-645. [12] Smith P.P., McCrery R.J., Appell R.A. (2006) Current trends in the evaluation and management of female urinary incontinence. CMAJ. 175: 1233-1240. [13] Wróbel A., Rechberger T., Kieres P. (2008) Charakterystyka solifenacyny i fesoterodyny w aspekcie ich efektywności klinicznej, tolerancji i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu chorych z nadaktywnością pęcherza moczowego. Pol. J. Urol. 61: 313-317. [14] Michel M.C., Barendrecht M.M. (2008) Physiological and pathological regulation of the autonomic control of urinary bladder contractility. Pharmacol Ther. 117: 297-312. [15] Kershen R.T. (2009) Algorithms for the Management of Overactive Bladder. Curr. Urol. Rep. 10: 352-361. [16] Chapple C., Khullar V., Gabriel Z. et al. (2008) The safety and tolerability of antimuscarinic treatments in overactive bladder: results from an update of a systematic review and metaanalysis. Int. J. Urogynecol. 19: S1-S166. [17] Chapple C.R., Khullar V., Gabriel Z. et al. (2008) The effects of antimuscarinic treatments in overactive bladder: an update of a systematic review and meta-analysis. Eur. Urol. 54: 543-562. [18] Renganathan A., Robinson D., Cardozo L. et al. (2010) Do women with overactive bladder have realistic expectations for therapy? Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct. 21: 409-414. [19] Choung R.S., Locke G.R., 3rd, Schleck C.D. et al. (2007) Cumulative incidence of chronic constipation: a population-based study 1988-2003. Aliment Pharmacol. Ther. 26: 1521-1528. [20]Drossman D.A. (2006) The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process. Gastroenterology 130: 1377-1390. [21]Drossman D.A. (2006) New Criteria for the Functional GI Disorders, AGA Clinical Symposium-Rome III, Los Angeles, CA, USA: 461-469. [22]Eoff J.C., Lembo A.J. (2008) Optimal treatment of chronic constipation in managed care: review and roundtable discussion. J. Manag. Care Pharm. 14: 1-15. [23]Pecora P., Suraci C., Antonelli M. et al. (1981) Constipation and obesity: a statistical analysis. Boll Soc Ital Biol Sper. 57: 2384-2388. [24]Kinjo M., Yoshimura Y., Sekiguchi Y., Higashihara E.I. (2009) The relationship between female overactive bladder and metabolic syndrome. Abstract#61, Conference ICS 2009 29.09.-03.10.2009, San Francisco, CA, USA. [25]Lipinski M., Rydzewska G. (2007) Problemy gastroenterologiczne w geriatrii. Przew. Lekarza 3: 82-86. [26]Crane S.J., Talley N.J. (2007) Chronic gastrointestinal symptoms in the elderly. Clin. Geriatr. Med. 23: 721-734. [27]Irwin D., Khullar V., Kopp Z. et al. (2008) Gender differences in the prevalence of chronic constipation in individuals with and without overactive bladder symptoms: results from the EPIC study. Int. Urogynecol. J. 19: S1-S166. [28]Bouras E.P., Tangalos E.G. (2009) Chronic constipation in the elderly. Gastroenterol Clin. North Am. 38: 463-480. [29]Sonnenberg A., Koch T.R. (1989) Epidemiology of constipation in the United States. Dis Colon Rectum. 32: 1-8. [30]Shakil A., Church R.J., Rao S.S. (2008) Gastrointestinal complications of diabetes. Am. Fam. Physician. 77: 1697-1702. [31]Pi-Sunyer F.X. (1993) Medical hazards of obesity. Ann Intern Med. 119: 655 660. [32]Coyne K., Kopp Z., Cash B. et al. (2009) The co-prevalence of chronic constipation and faecal incontinence with overactive bladder (OAB). Abstract#382, Conference ICS 2009 29.09.-03.10.2009, San Francisco, CA, USA. [33]Chiarelli P., Brown W., McElduff P. (2000) Constipation in Australian women: prevalence and associated factors. Int Urogynecol. J. 11: 71-78. [34]Pare P., Ferrazzi S., Thompson W.G. et al. (2001) An epidemiological survey of constipation in Canada: definitions, rates, demographics and predictors of health care seeking. Am. J. Gastrenterol. 96: 3130-3137. [35]Triadafilopoulos G., Finlayson M.A., Grellet C. (1998) Bowel dysfunction in postmenopausal women. Womens Health 27: 55-66. [36]Oliveira S.C.M., Pinto-Neto A.M., Conde D.M. et al. (2005) Constipação intestinal em mulheres na pós-menopausa. [Constipation in postmenopausal women]. Rev. Assoc. Med. Bras. 51: 334-341. [37]Manonai J., Wattanayingcharoenchai R., Sarit-Apirak S. et al. (2009) Prevalence and risk factors of anorectal dysfunction in women with urinary incontinence. Arch. Gynecol. Obstet. 281: 1003-1007. [38]Abrams P., Andersson K.-E., Buccafusco J.J. et al. (2006) Muscarinic receptors: their distribution and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder. Br. J. Pharmacol. 148: 565-578. [39]Chapple C., Steers W., Norton P. et al. (2005) A pooled analysis of three phase III studies to investigate the efficacy, tolerability and safety of darifenacin, a muscarinic M3 selective receptor antagonist, in the treatment of overactive bladder. BJU Int. 95: 993-1001. [40]DeMaagd G., Geibig J.D. (2006) An Overview of Overactive Bladder and Its Pharmacological Management with a Focus on Anticholinergic Drugs. Pharmacy and Therapeutics 31: 462-474.

Zaparcia a wybór leku antymuskarynowego w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet 59 [41] Mansfield K.J., Chandran J.J., Vaux K.J. et al. (2009) Comparison of receptor binding chatacteristics of commonly used muscarinic antagonists in human bladder detrusor and mucosa. J. Pharmacol. Exp. Ther. 328: 893-899. [42] Haab F., Stewart L., Dwyer P. (2004) Darifenacin, an M3 selective receptor antagonist, is an effective and well-tolerated once-daily treatment for overactive bladder. Eur. Urol. 45: 420-429. [43] Charakterystyka Produktu Leczniczego Emselex. [44] Meek P.D., Evang S.D., Tadrous M. et al. (2010) Overactive Bladder Drugs and Constipation: A Meta-Analysis of Randomized, Placebo-Controlled Trials. Dig. Dis. Sci. 56: 7-18. [45] Yamaguchi O., Marui E., Kakizaki H. et al. Japanese Solifenacin Study Group (2007) Randomized, double-blind, placebo- and propiverine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in Japanese patients with overactive bladder. BJU Int. 100: 579-587. [46] Cardozo L., Chapple C., Steers W., Govier F. (2005) Solifenacin improves all symptoms of overactive bladder syndrome. Abstract#300, Conference ICS 28.08-02.09.2005, Montreal, Canada. [47] European Medicines Agency (2007) Toviaz Scientific Discussion: 1-48. link: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_scientific_discussion/human/ 000723/WC500040181.pdf [48] Wyndaele J.J., Goldfischer E.R., Morrow J.D. et al. (2009) Effects of flexible-dose fesoterodine on overactive bladder symptoms and treatment satisfaction: an open-label study. Int. J. Clin. Pract. 63: 560-567. [49] Kaplan S.A., Schneider T., Foote J.E. et al. (2011) Superior efficacy of fesoterodine over tolterodine extended release with rapid onset: a prospective, head-to-head, placebo-controlled trial. BJU Int. 107: 1432-40. [50] Abrams P., Andersson K.E. (2007) Muscarinic receptor antagonists for overactive bladder. BJU Int. 100: 987-1006. [51]Jha S., Parsons M. (2006) Treatment of overactive bladder in the aging population: focus on darifenacin. Clin. Interv. Aging 1: 309-316. [52]Chughtai B., Levin R., De E. (2008) Choice of antimuscarinic agents for overactive bladder in the older patient: focus on darifenacin. Clin. Interv. Aging 3: 503-509. [53]Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (2009) CEDAC Meeting May 20, 2009. Notice of CEDAC Final Recommendation June 17, 2009 for Solifenacin. [54]Maniscalco M., Singh-Franco D., Wolowich W.R., Torres-Colón R. (2006) Solifenacin succinate for the treatment of symptoms of overactive bladder. Clin. Ther. 28: 1247-1272. [55]Howland R.H. (2009) Effects of aging on pharmacokinetic and pharmacodynamic drug processes. J. Psychosoc. Nurs. Ment. Health Serv. 47: 15-18. [56]Charakterystyka Produktu Leczniczego Toviaz. [57]Charakterystyka Produktu Leczniczego Detrusitol. [58]Chapple C.R., Van Kerrebroeck P.E., Jünemann K.P. et al. (2008) Comparison of fesoterodine and tolterodine in patients with overactive bladder. BJU Int. 102: 1128-1132. [59](2007) Update on drugs for overactive bladder syndrome. Drug Ther. Bull. 45: 44-48. [60]Robinson D., Anders K., Cardozo L. et al. (2003) What do women want? Interpretation of the concept of cure. J. Pelvic. Med. Surg. 9: 273-277. J Piotr C. Piotrowski 02-864 Warszawa ul. Pawińskiego 5 e-mail: piotrpiotr1@poczta.onet.pl Constipations and choice of anitmuscarinic drug in treatment of overactive bladder in women Overactive bladder (OAB) is one of the major causes of urinary incontinence. Therapy is in most cases conservative, and anticholinergics blocking muscarinic receptors are core drugs in the treatment in this indication. Constipations belong to the most frequent side effects of these drugs. Since constipations, particularly in women, are independent, frequent, disorder, this feature of antimuscarinic drugs deserves special attention. In the article, we discuss constipations in women with OAB and influence of antimuscarinics available in Poland on regularity of bowel function. Key words: overactive bladder, muscarinic receptors, anticholinergics, constipation, women, menopause