SKUTKI NIEDOBORU I RYZYKO SUPLEMENTACJI FOLIANÓW W DIECIE THE EFFECTS OF FOLATE DEFICIENCY AND ITS SUPPLEMENTATION

Nowiny Lekarskie 2010, 79, 6, 457 463 ŁUCJA CZYŻEWSKA-MAJCHRZAK 1, PATRYCJA PARADOWSKA 2 SKUTKI NIEDOBORU I RYZYKO SUPLEMENTACJI FOLIANÓW W DIECIE THE EFFECTS OF FOLATE DEFICIENCY AND ITS SUPPLEMENTATION 1 Katedra i Zakład Fizjologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. Teresa Torlińska 2 Zakład Biologii Chorób Cywilizacyjnych Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. Krystyna Czyżewska Streszczenie Kwas foliowy charakteryzuje się działaniem wielokierunkowym. Bierze udział w procesach syntezy aminokwasów, kwasów nukleinowych i neuroprzekaźników katecholaminowych, a także regulacji ekspresji genów. Prawidłowy metabolizm folianów uwarunkowany jest czynnikami natury środowiskowej (składniki diety) oraz genetycznej (polimorfizmy genetyczne). Niedobór folianów stanowi zagrożenie wystąpieniem wad cewy nerwowej, chorób neurodegeneracyjnych oraz niedokrwistości megaloblastycznej. Ze względu na udział kwasu foliowego w metabolizmie homocysteiny stosunkowo często wskazuje się na jego wpływ w prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego. Istotna jest jednak dawka folianów dostarczanych do organizmu człowieka, stan zdrowia, a także obecność polimorfizmów genetycznych. Nadmierna suplementacja kwasu foliowego w przypadku istnienia zmian nowotworowych może przyczynić się do przyspieszenia procesu kancerogenezy. SŁOWA KLUCZOWE: kwas foliowy, niedobór folianów, suplementacja, nowotwory. Summary Folic acid is characterized by multidirectional action. It takes part in processes of amino acids, acid nucleic and neurotransmitters synthesis. Moreover, it regulates gene expression. Proper folate metabolism is determined by environmental (diet components) and genetic factors (genetic polymorphism). Folate deficiency results in increasing risk of neural tube defects, changes in the central nervous system and megaloblastic anemia. Due to its role in homocysteine metabolism one suggests positive or controversial effects of folic acid supplementation in cardiovascular diseases prevention. Dose of folic acid, health and genetic polymorphisms play crucial role in folate supplementation. Excessive amount of folic acid can initiate or accelerate carcinogenesis. KEY WORDS: Folic acid, folate deficiency, folate supplementation, carcinogenesis. Wprowadzenie Jednym ze składników odżywczych, który wpływa na prawidłowe funkcjonowanie organizmu człowieka jest kwas foliowy. Ze względu na wielokierunkowość jego działania cieszy się on wciąż niesłabnącym zainteresowaniem wśród badaczy, dietetyków i lekarzy [1, 2, 3]. Jest odpowiedzialny za syntezę niektórych aminokwasów i kwasów nukleinowych, przyczynia się do prawidłowego przebiegu procesów regulujących ekspresję genów. W literaturze stosunkowo często zwraca się uwagę na zaburzenia wynikające z niedoboru folianów. Niedostateczna podaż tych związków w codziennej diecie wiąże się z występowaniem takich chorób jak: miażdżyca, niedokrwistość megaloblastyczna, choroby neurodegeneracyjne oraz niektóre nowotwory [1]. Odpowiednia zawartość kwasu foliowego w surowicy krwi kobiety w ciąży jest niezbędna do prawidłowego przebiegu procesów organogenezy u rozwijającego się płodu. Kwas foliowy bowiem pełni kluczową rolę w prewencji wad wrodzonych, takich jak wady cewy nerwowej oraz wady rozwojowe w obrębie twarzoczaszki [1, 4]. Znacznie rzadziej natomiast rozważa się możliwość wystąpienia zagrożeń związanych z nadmierną suplementacją kwasu foliowego, tj. jego oddziaływanie na procesy proliferacji komórkowej, kancerogenezy, funkcjonowanie układu odpornościowego oraz zdolności poznawcze człowieka. Wskazany problem jest istotny nie tylko ze względu na nieprawidłowości natury żywieniowej, ale także indywidualne (osobnicze) reakcje organizmu człowieka na poszczególne składniki pokarmowe, w tym kwas foliowy. Wynikają one m.in. z polimorfizmów DNA wewnątrz genów kontrolujących metabolizm folianów i mogą mieć istotny związek zarówno z zaburzeniami wynikającymi z niedoboru, jak też nadmiaru omawianego składnika diety [5, 6]. Źródła i właściwości biologiczne folianów Cząsteczka kwasu foliowego zbudowana jest z pterydyny, kwasu para-aminobenzoesowego (PABA) oraz od dwóch do siedmiu reszt kwasu glutaminowego, połączonych w pozycji γ [1, 4]. W przyrodzie kwas foliowy występuje w formie folianów w postaci koniugatów poliglutaminianowych. Poszczególne pochodne różnicujemy ze względu na stopień utlenienia pierścienia pterydyny lub ze względu na ilość reszt glutaminowych [1, 4, 7].

458 Łucja Czyżewska-Majchrzak, Patrycja Paradowska W kwas foliowy szczególnie bogate są produkty roślinne: warzywa liściaste, bób, groszek zielony, buraki i pomidory, owoce cytrusowe, orzechy, ziarna słonecznika oraz zbóż [7]. Występuje także w produktach pochodzenia zwierzęcego: jajach, serach, wątrobie oraz drożdżach. W mniejszej ilości foliany obecne są w mleku i produktach mlecznych, a także w mięsie [7]. Należy podkreślić, iż dostarczane do organizmu naturalne foliany nie zawsze mogą być w pełni wykorzystane w procesach fizjologicznych. W niekorzystnych warunkach przechowywania i przygotowywania żywności dochodzi do ich utlenienia wskutek czego są gorzej przyswajalne przez organizm. Kwas foliowy jest wrażliwy na promieniowanie UV, zmiany ph oraz temperaturę [1, 8]. Należy podkreślić, iż biodostępność tego związku uzależniona jest także od właściwości osobniczych: przebiegu procesów trawienia i wchłaniania oraz interakcji kwasu foliowego np. z przyjmowanymi lekami [1]. Dobrze przyswajalną formą folianu jest syntetyczny analog kwasu foliowego wykorzystywany jako suplement diety lub jako dodatek do żywności. Biodostępność tego analogu może być nawet o połowę większa, w porównaniu z jego naturalnym, zawartym w pokarmie, odpowiednikiem [9, 10]. Najczęstszą przyczyną nieprawidłowości związanych z wchłanianiem kwasu foliowego w przewodzie pokarmowym człowieka są zaburzenia morfologiczne, jak i fizjologiczne jelita cienkiego i żołądka. Równocześnie zaznacza się, iż upośledzenie wchłaniania tych związków z pożywienia może wynikać m.in.: z niedoboru dekoniugaz 1, niewydolności wątroby, przyjmowania leków przeciwzapalnych i przeciwpadaczkowych, niektórych środków antykoncepcyjnych, a także nadmiernego spożywania alkoholu i palenia tytoniu. Kwas foliowy jest magazynowany w komórkach wątroby w ilościach 5 10 mg. Związek ten wydalany jest głównie z kałem, w mniejszych ilościach z moczem w ilości ok. 240 µg na dobę [1]. Kierunki oddziaływań folianów Jak już wspomniano foliany zawarte w żywności występują pod postacią poliglutaminianowych koniugatów. W jelicie cienkim związki te rozkładane są przy udziale dekoniugaz do związków monoglutaminianowych, ulegających redukcji do 7,8-dihydrofolianu (DH2- folianu) i 5,6,7,8-tetrahydrofolianu (TH-4 folianu) będącego najbardziej aktywną postacią kwasu foliowego. Do jego głównych zadań należy przenoszenie grup jednowęglowych: metylowej (-CH 3 ), metylenowej (-CH 2 -), metenylowej (-CH 2 =), formylowej (-CH=O) i formiminowej (=CH=NH). Rycina 1. Udział folianów w metabolizmie kwasów nukleinowych i aminokwasów TH4 - tetrahydrofolian, MTR syntaza metioninowa, MTRR reduktaza syntazy metioninowej, MTHFD dehydrogenaza metylenotetrahydrofolianowa, MTHFR reduktaza metylenotetrahydrofolianowa, SAM-S adenozylometionina, SAH S-adenozylohomocysteina [11] Figure 1. The role of folate in amino acids and nucleic acid metabolism TH4 tetrahydrofolate, MTR methionine synthase, MTRR methionine synthase reductase, MTHFD methylenetetrahydrofolate dehydrogenase, MTHFR methylenetetrahydrofolate reductase, SAM- S-adenosylmethionine, SAH- S-adenosylhomocysteine [11] 1 dekoniugazy enzymy rozkładające związki poliglutaminianowe kwasu foliowego do związków monoglutaminianowych, umożliwiając w ten sposób wchłanianie kwasu foliowego przez komórki nabłonkowe jelit

Skutki niedoboru i ryzyko suplementacji folianów w diecie 459 Grupy te przyłączane są do 5 lub 10 atomu azotu TH 4 -folianu i mogą przechodzić z jednej formy do drugiej [1, 4]. Powstałe związki są koenzymami (donorami bądź akceptorami pojedynczych jednostek węglowych) w kluczowych dla funkcjonowania komórki szlakach metabolicznych, tj. syntezie kwasów nukleinowych, jak i przemianach aminokwasów (metioniny, glicyny, seryny i homocysteiny (ryc. 1.) [1]. W wymienionych procesach podkreśla się zasadniczy udział: N 5 -metylo-th 4 -folianu,n 5 N 10 -metyleno-th 4 -folianu i N 10- formylotetrhydrofolianu. N 5 -metylo-th 4 -folian jest związkiem niezbędnym dla syntezy metioniny, z kolei N 5 N 10 -metyleno-th 4 -folian i N 10- formylotetrahydrofolian uczestniczą w powstawaniu kwasów nukleinowych. Wspomniany N 5 N 10 -metyleno-th 4 -folian ulega redukcji do N 5 -metylo-th 4 -folianu, a następnie jest gromadzony i wykorzystywany w procesach metabolicznych w tkankach i narządach [4]. Jednym z takich procesów jest remetylacja homocysteiny do metioniny, w której N 5 - metylo-th 4 -folian jest źródłem grupy metylowej. Koenzymem pośredniczącym w powyższej reakcji jest metylokobalamina. Wskutek wskazanej przemiany następuje gromadzenie rezerw metioniny w komórkach oraz możliwość powtórnego wykorzystania TH 4 -folianu do syntezy pirymidyn i puryn (ryc. 1.) [12]. Metionina natomiast jest substratem w reakcji tworzenia S-adenozylometioniny (SAM) będącej zasadniczym donorem grup metylowych uczestniczących w metylacji białek, fosfolipidów, adrenaliny, melatoniny i DNA, warunkującej prawidłowy metabolizm tych związków w komórce [13]. Równocześnie kwas foliowy odgrywa kluczową rolę w przemianie 2-deoksyurydynomonofosforanu (dump) do 2-deoksytymidynomonofosforanu (dtmp), a tym samym ma wpływ na reakcję syntezy DNA, szczególnie w przypadku komórek, które ulegają częstym podziałom. N 10 - formylo-th 4 -folian podczas reakcji syntezy puryn de novo pełni rolę dawcy atomu węgla wraz z dwutlenkiem węgla, glicyną, glutaminą i asparaginianem. W reakcji przemiany dump do dtmp rolę koenzymu dla syntazy tymidylanowej pełni N 5 N 10 -metyleno-th 4 -folian [1, 2]. Warto także zwrócić uwagę na istotną rolę kwasu foliowego w procesach związanych z tworzeniem modyfikacji epigenetycznych, tj. metylacji nici DNA i białek histonowych. Kwas foliowy jest koenzymem w reakcji syntezy metioniny, będącej substratem do syntezy S- adenozylometioniny (SAM) [18, 19, 20]. SAM z kolei bierze czynny udział w procesie metylacji DNA jako dawca grup metylowych [18, 20]. Zachowanie prawidłowego wzorca metylacji jest niezbędne dla utrzymania homeostazy komórkowej. Zwraca się także uwagę na znaczenie poziomu i profilu metylacji genów kodujących białka związane z regulacją cyklu komórkowego oraz apoptozą. Niewłaściwy poziom metylacji (hiper- bądź hipometylacja) DNA może przyczynić się do inicjacji procesów kancerogenezy [19]. Poza zasadniczym wpływem kwasu foliowego na metabolizm kwasów nukleinowych i aminokwasów, składowa tego związku pterydyna bierze udział w syntezie kluczowych dla prawidłowego funkcjonowania organizmu neuroprzekaźników katecholaminowych, takich jak: dopamina, adrenalina i serotonina. Pterydyna w formie BH4 (tetrahydrobiopteryna), pełni funkcję kofaktora monooksygenazy fenyloalaninowej, tyrozynowej i tryptofanowej [1]. Ryzyko wystąpienia wad cewy nerwowej, chorób neurodegeneracyjnych i niedokrwistości megaloblastycznej związanych z niedoborem folianów W przypadku niedoboru kwasu foliowego w diecie metabolizm kwasów nukleinowych i aminokwasów ulega destabilizacji, co skutkuje pojawieniem się nieprawidłowości w fizjologii całego ustroju. Należy podkreślić jednak, iż za przemiany folianów odpowiadają nie tylko czynniki natury środowiskowej, ale także genetycznej. Dotyczy to występowania różnych wariantów polimorficznych genów związanych z funkcjonowaniem enzymów aktywnych w trakcie przemian kwasów nukleinowych i aminokwasów. Poszczególne warianty tego samego genu mogą wpływać na sposób realizacji szlaku metabolicznego poprzez zwiększenie bądź zmniejszenie aktywności wspomnianych enzymów. W efekcie możemy zaobserwować indywidualną odpowiedź organizmu człowieka na składniki zawarte w diecie. Polimorfizm genów kontrolujących metabolizm folianów odgrywa istotną rolę w kształtowaniu podatności na niektóre choroby. Niektóre warianty polimorficznych genów zwiększają ryzyko wystąpienia wad cewy nerwowej, rozwoju zaburzeń neurodegeneracyjnych, chorób układu sercowo-naczyniowego oraz nowotworów [14]. W szczególności duże zainteresowanie wzbudza gen odpowiedzialny za syntezę reduktazy metylenotetrahydrofolianu (MTHFR), która katalizuje odwracalną reakcję przekształcenia 5,10 metyleno-thf do metylo-thf. Najczęstszym polimorfizmem tego genu jest tranzycja cytozyny w tyminę w pozycji 677 C677T [13]. Zmiana ta wpływa na zmniejszenie aktywności enzymu. Obecność wariantu polimorficznego może zwiększać ryzyko wad cewy nerwowej, nowotworów np. jelita grubego [15] i raka szyjki macicy [16]. Ponadto polimorfizm MTHFR predysponuje do rozwoju wrodzonych wad serca w przypadku niedostosowanej zawartości folianów w diecie [17]. Ze względu na istotną rolę folianów w prawidłowym funkcjonowaniu całego organizmu oraz właściwości biologiczne (niestabilność, wrażliwość na temperaturę) coraz częściej zaleca się ich suplementację [1,8]. Jak zaznaczono wcześniej, uzupełnianie diety kwasem foliowym jest w szczególności zalecane kobietom w ciąży. Wielokrotnie potwierdzono korzystny wpływ kwasu foliowego w profilaktyce zaburzeń embriogenezy, a w szczególności zapobieganiu powstawania wad cewy nerwowej [21, 22]. Zarówno w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, jak również w Chile i Zachodniej Australii [21] wprowadzono obowiązek uzupełniania żywności (płatków śniadaniowych, sypkich artykułów spożywczych) kwasem foliowym w ilości 140 µg/100 g produktu (USA). Wstępne dane sugerują, iż w wyniku wskazanych zaleceń częstość występowania wad

460 Łucja Czyżewska-Majchrzak, Patrycja Paradowska cewy nerwowej u płodów w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Zachodniej Australii zmniejszyła się o 15 50% [23]. Suplementacja kwasem foliowym od 0,4 mg 5 mg/ dzień w przypadku kobiet posiadających dzieci ze wskazaną wadą zmniejsza ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cewy nerwowej o 72% w przypadku kolejnego potomka. Natomiast gdy nie stwierdza się wad cewy nerwowej w poprzednich ciążach profilaktyczna dawka kwasu foliowego o wartości 0,8 mg/dzień zmniejsza ryzyko wystąpienia tej wady nawet o 93%. W świetle ostatnich badań kobietom planującym ciążę zaleca się suplementację diety tym związkiem w dawce 0,4 mg/dzień na miesiąc przed planowanym poczęciem, jak również podczas trwania pierwszego trymestru ciąży. W przypadku stwierdzenia czynników wysokiego ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej dawkę kwasu foliowego powinno zwiększyć się do 4 mg/dzień w trakcie trwania całej ciąży [24]. Obecnie prowadzone są badania nad wyjaśnianiem molekularnych mechanizmów wpływu niedoboru kwasu foliowego na powstawanie omawianych wad. Sugeruje się, iż poza czynnikami natury środowiskowej, jak również predyspozycjami genetycznymi istotną rolę odgrywa zaburzenie wzorca metylacji powstałe w wyniku niedoboru folianów. W zachowaniu właściwego wzorca metylacji istotną rolę przypisuje się także polimorfizmowi wspomnianego genu MTHFR. Genotyp MTHFR677 cechuje zmniejszona dostępność 5-metyloTHF, redukcja metylacji DNA w komórce, a w konsekwencji zwiększenie ryzyka wystąpienia nieprawidłowości w odczycie informacji genetycznej, które mogą prowadzić do rozwoju i wad cewy nerwowej u płodu. W badaniach na myszach wykazano, iż inaktywacja metylotransferazy DNA- DNMT3B przyczynia się do powstawania wspomnianego defektu. Ponadto w przypadku dzieci dotkniętych wadą cewy nerwowej stosunek SAM do SAH u ich matek jest zmieniony. Powyższe przykłady potwierdzają rolę prawidłowego wzorca metylacji w rozwoju cewy nerwowej [24]. Kwas foliowy i jego pochodne uczestniczą w produkcji dopaminy, adrenaliny oraz noradrenaliny [25, 26]. W związku z tym sugeruje się, iż brak folianów w diecie może prowadzić do rozwoju zaburzeń neuropsychiatrycznych, takich jak np.: demencja, depresja czy padaczka [3, 26, 27]. Ponadto niektóre dysfunkcje ośrodkowego układu nerwowego mogą wiązać się z wysokim stężeniem homocysteiny w organizmie, będącej produktem przemian folianów. Sugeruje się, iż nadmiar tego związku przyczynia się do rozwoju miażdżycy, m.in. tętnic doprowadzających krew do CUN, co skutkuje niedotlenieniem mózgu i zawałem tętnic mózgowych [1]. W ostatnich latach zwrócono także uwagę, iż s-adenozylometionina pełni istotną rolę w procesach mielinizacji komórek nerwowych. Niedobór SAM, a w konsekwencji niedostateczny poziom metylacji prowadzi do powstawania zmian zwyrodnieniowych w cząsteczce mieliny. Potwierdzono, iż stosowanie folianów w dawkach terapeutycznych cofa objawy demielinizacji, u chorych z neuropatią demielinizacyjną [1, 28]. W celu zweryfikowania wpływu folianów na system nerwowy niezbędne są jednak dalsze badania. Analizy dotyczące wpływu wysokich dawek (> 400 µg/d) kwasu foliowego stosowanego u osób powyżej 65 r.ż. wykazały natomiast szkodliwy wpływ suplementacji tym związkiem. Występuje dodatnia korelacja między stosowaniem tej witaminy a utratą zdolności poznawczych [29]. Kolejnym schorzeniem, którego podstawą może stać się niedobór kwasu foliowego jest niedokrwistość megaloblastyczna. U podłoża jej rozwoju są zaburzenia w syntezie kwasów nukleinowych w hematopoetycznych komórkach macierzystych [1, 30]. Najczęstszą przyczyną niedoborów kwasu foliowego wywołujących niedokrwistość są okresy zwiększonego zapotrzebowania na ten związek, tj.: ciąża, szczególnie bliźniacza, zaburzenia wchłaniania folianów w przewodzie pokarmowym, wrodzone zaburzenia w funkcjonowaniu przewodu pokarmowego czy też przyjmowanie cytostatyków. Niedokrwistość megaloblastyczna występuje również u noworodków przedwcześnie urodzonych lub bliźniąt. Powodem rozwoju tego rodzaju anemii w tym przypadku jest otrzymywanie od matki w okresie płodowym stosunkowo niewielkich zasobów kwasu foliowego. W wyniku intensywnego rozwoju dziecka po urodzeniu i wyczerpywania zgromadzonego kwasu foliowego, najczęściej zaburzenie to ujawnia się między 2. a 17. miesiącem życia dziecka [30]. Hiperhomocysteinemia a choroby układu sercowo- -naczyniowego Homocysteina jest siarkowym aminokwasem, którego metabolizm uzależniony jest od obecności pochodnej kwasu foliowego, tj. 5-metyloTHF, jak również witamin B12 i B6 (ryc. 1.). Są one kofaktorami w reakcjach enzymatycznych: remetylacji homocysteiny do metioniny bądź też w reakcji transsulfuracji homocysteiny do cystationiny [24]. Zwykle postrzega się homocysteinę jako istotny czynnik zwiększający ryzyko wystąpienia chorób układu sercowonaczyniowego. Wykazano, iż podwyższone jej stężenie we krwi przyczynia się do uszkodzenia naczyń krwionośnych, a także wzmaga procesy peroksydacji. W efekcie hiperhomocysteinemia może wiązać się z rozwojem zmian miażdżycowych, a także z wystąpieniem zawału lub udaru mózgu [24]. Wskutek udziału folianów w metabolizmie homocysteiny niedobór kwasu foliowego zwiększa zatem ryzyko tych schorzeń. Ostatnie badania nie potwierdziły jednak w pełni wskazanych zależności. Obniżenie stężenia homocysteiny w ustroju z zastosowaniem suplementacji kwasem foliowym nie zmniejszało zagrożenia chorobami układu sercowo-naczyniowego [24]. Pozytywny efekt stosowania suplementacji kwasem foliowym wykazano jedynie w przypadku wczesnej profilaktyki udaru [29, 32]. Ponadto z uwagi na właściwości folianów i ich udział w syntezie nukleotydów, stosowanie wysokich dawek kwasu foliowego wzmaga proliferację komórek, jak również nasila stany zapalne, co staje się przyczyną rozwoju i destabilizacji blaszki miażdżycowej.

Skutki niedoboru i ryzyko suplementacji folianów w diecie 461 Poza związkiem metabolizmu homocysteiny z chorobami układu sercowo-naczyniowego wskazuje się także na możliwość udziału tego związku w procesach nowotworzenia. Zwiększenie stężenia homocysteiny skorelowane jest bowiem ze wzrostem poziomu SAH, co hamuje proces metylacji [31]. Zaburzenia właściwego wzorca metylacji, jak wcześniej zaznaczono, mogą natomiast przyczynić się do rozwoju nowotworu. Zagrożenie powstawania nowotworów w przypadku niedoboru i nadmiernej suplementacji kwasu foliowego Ze względu na pozytywny wpływ kwasu foliowego na stan zdrowia organizmu człowieka w ostatnich latach obserwuje się szeroko zakrojoną suplementację folianów [21, 32]. Wskazuje się na pozytywny wpływ kwasu foliowego w prewencji nowotworów, w szczególności w zapobieganiu rozwoju raka jelita grubego, raka piersi czy tez nowotworu szyjki macicy (ryc. 2.) [29]. Jak wcześniej zaznaczono jednym z istotniejszych mechanizmów kontrolowanych poprzez właściwy metabolizm folianów jest metylacja DNA. Niedobór kwasu foliowego może doprowadzić do hipometylacji genomu, w tym regionów promotorowych genów supresorowych i zwiększyć ryzyko powstania nowotworu. Niedobór folianów postrzegany jest także jako czynnik odpowiedzialny za uszkodzenie chromosomów, co także zwiększa prawdopodobieństwo transformacji nowotworowej. Za jedną z przyczyn wskazanego procesu przyjmuje się niewłaściwe wiązanie uracylu, jak również nieefektywną naprawę nici DNA. Niedobór folianów redukuje syntezę deoksytymidyny z deoksyurydyny, w wyniku czego następuje nadmierne włączanie uracylu w DNA, a także jego usunięcie w wyniku mechanizmów naprawczych, co jest bezpośrednią przyczyną powstania pęknięć pojedynczej lub obu nici kwasu deoksyrybonukleinowego [13, 33]. Kolejnym efektem niedoboru kwasu foliowego są zaburzenia proliferacji komórek. Nadmierna proliferacja komórkowa wywołana zbyt małą ilością dostarczonego kwasu foliowego może wiązać się z niewłaściwą metylacją protoonkogenów, co w istotnym stopniu zwiększa ryzyko rozwoju nowotworu [13]. Badania wykazują istotny wpływ dawki dostarczanych do organizmu folianów. Efekt działania folianów uzależniony jest także od stanu zdrowia organizmu, ewentualnej obecności i stadium rozwoju guza nowotworowego [23]. Wyniki analiz w tym zakresie są niejednoznaczne. W przypadku tkanek zdrowych, nie zawierających ognisk nowotworowych lub stanów przedrakowych niedobór folianów w diecie może zwiększyć ryzyko transformacji nowotworowej (ryc. 2.). W związku z udziałem kwasu foliowego w syntezie DNA, w przypadku tkanek zmienionych nowotworowo, niedobór tego związku może natomiast pomóc w spowolnieniu bądź zahamowaniu procesu kancerogenezy. W sytuacji wstępowania zmian nowotworowych nie można wykluczyć, iż suplementacja kwasem foliowym przyczynia się do przyspieszenia procesu kancerogenezy. Wskazany efekt związany jest przede wszystkim z udziałem kwasu foliowego w procesach tworzenia nukleotydów, jak również wspomnianej metylacji DNA. Należy jednak zaznaczyć, iż zarówno nadmierna jak i niewystarczająca metylacja DNA uważane są za czynniki zwiększające ryzyko rozwoju raka. W przypadku nadmiaru kwasu foliowego w tkankach nowotworowo zmienionych procesy te mogą przyspieszyć replikację istniejących już komórek nowotworowych. Metylacja może także dotyczyć (wysp Cpg) promotorów genów supresorowych, co w konsekwencji spowoduje rozwój guza nowotworowego. Ponadto w procesach nowotwo- Rycina 2. Wpływ folianów na proces rozwoju nowotworu [23]. Figure 2. The influence of folate on tumor progression [23].

462 Łucja Czyżewska-Majchrzak, Patrycja Paradowska rzenia wskazuje się na istotną rolę genów polimorficznych. W szczególności interesującym, choć nie w pełni wyjaśnionym, wydaje się polimorfizm genu MTHFR C677T. W przypadku raka jelita grubego sugeruje się zarówno związek występowania wskazanego wariantu genu ze zmniejszeniem, jak też wzrostem ryzyka pojawienia zmian nowotworowych [15]. Należy też wspomnieć o wpływie kwasu foliowego na funkcjonowanie układu immunologicznego. Niezmetabolizowany kwas foliowy zmniejsza aktywność i cytotoksyczność komórek NK (Natural Killers), co także może przyczynić się do promocji procesu kancerogenezy [29]. Istotny wpływ na sposób działania folianów w ustroju wywiera prawdopodobnie postać przyswajanego związku. Kwas foliowy obecny w suplementach wykazuje znacznie większe powinowactwo do receptorów obecnych w błonie komórkowej w porównaniu ze związkami glutaminianowymi zawartymi w produktach naturalnych. W konsekwencji dokomórkowy transport i wykorzystanie tego związku w procesach komórkowych mogą okazać się nieefektywne [31]. Zakończenie W chwili obecnej istniejące zalecenia dotyczące sposobu odżywiania w dużej mierze kierowane są do całej populacji. Jednakże poszczególni jej przedstawiciele w zróżnicowany sposób reagują na te same składniki diety. Zależność ta dotyczy wielu elementów żywienia. Dla przykładu: indywidualne zapotrzebowanie na witaminy oraz mikro- i makroelementy zależy od płci i zmienia się wraz z wiekiem. Reakcje organizmu na sód są także zróżnicowane indywidualnie. Podobnie jest z błonnikiem, którego wpływ na obniżenie stężenia cholesterolu w surowicy krwi jest uwarunkowany genetycznie [34, 35]. Indywidualnie zróżnicowane reakcje na dostarczane substancje odżywcze dotyczą także kwasu foliowego. Zwykle zwraca się uwagę na skutki jego niedoborów wynikające z nieprawidłowej diety. Zaczyna się jednak uwzględniać kwestie predyspozycji genetycznych dotyczących indywidualnego zapotrzebowania na foliany, uwarunkowanych polimorfizmami pojedynczego nukleotydu w wybranych genach. Z drugiej strony, coraz częściej wskazuje się na zagrożenia wynikające z suplementacji folianów i ich nadmiar w diecie, co może powodować zmiany genetyczne i epigenetyczne u poszczególnych osób oraz dotyczące całej populacji [36]. Można przypuścić, iż w stosunkowo niedalekiej przyszłości możliwe stanie się określenie diety optymalnej dla konkretnej osoby z uwzględnieniem w szczególności tych składników, których wpływ na organizm, jak dotąd, nie został jednoznacznie zdefiniowany. Piśmiennictwo 1. Czeczot H.: Folic acid in physiology and pathology. Post. Hig. Med. Dośw., 2008, 13(62), 405-19. 2. Nowakowska E., Chodera A., Bobkiewicz-Kozłowska T.: Kwas foliowy nowe wskazanie dla dawno znanego leku. Pol. Merk. Lek., 2003, 89, 449 451. 3. Reynolds E.H.: Vitamin B12, folic acid, and the nervous system. Lancet Neurol., 2006, 5, 949 960. 4. Berg M.J.: The importance of folic acid. J. Gend. Specif. Med., 1999, 2, 24 28. 5. Verrips C.T.: Warmoeskerken MMCG and Post JA. General introduction to the importance of genomics in food biotechnology and nutrition. Curr. Opin. in Biotechnol., 2001, 12, 483-487. 6. Cousins R.J.: Nutritional regulation of gene expression and nutritional genomics In: Modern nutrition in health and disease. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins. 2010, 615-730. 7. Kozłowska-Wojciechowska M.: Jak zapobiegać hiperhomocysteinemii? Naturalne źródła folianów i witamin z grupy B w polskiej diecie. Czynniki Ryzyka, 2005, 11, 25-26. 8. McNulty H., Pentieva K.: Folate bioavailability. Proc. Nutr. Soc., 2004, 63, 529-536. 9. Molloy A.M.: Folate bioavailability and health. Int. J. Vitam. Nutr. Res., 2002, 72, 46 52. 10. Melse-Boonstra A., de Bree A., Verhoef P., Bjorke- Monsen A.L., Verschuren W.M.: Dieatry monoglutamate and poliglutamate folate are associated with plasma folate concentrations in Dutch men and women aged 20-65 years. J. Nutr., 2002, 132, 1307-1312. 11. Neagos D., Cretu R., Tutulan-Cunita A., Stoian V., Bohiltea L.C.: Methylenetetrahydrofolate dehydrogenase (MTHFD) enzyme polymorphism as a maternal risk factor for trisomy 21: a clinical study. J. Med. Life, 2010, 3(4), 454-7. 12. Medina M., Urdiales J.L., Amores-Sanchez M.I.: Roles of homocysteine in cell metabolism: old and new functions. Eur. J. Biochem., 2001, 268, 3871-3882. 13. Choi S.W., Mason J.B.: Folate status: effects on pathways of colorectal carcinogenesis. J. Nutr., 2002, 132(8 Suppl), 2413S-2418S. 14. Elliot R., Jin Ong T.: Nutritional genomics a clinical review. BMJ, 2002, 324, 1438-1442. 15. Sameer A.S., Shah Z.A., Nissar S., Mudassar S., Siddiqi M.A.: Risk of colorectal cancer associated with the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism in the Kashmiri population. Genet. Mol. Res., 2011, 10(2), 1200-10. 16. Mir M.M., Dar J.A., Dar N.A., Dar M.S., Salam I., Lone M.M., Chowdary N.A.: Combined impact of polymorphism of folate metabolism genes; glutamate carboxypeptidase, methylene tetrahydrofolate reductase and methionine synthase reductase on breast cancer susceptibility in kashmiri women. Int. J. Health Sci. (Qassim), 2008, 2(1), 3-14. 17. Nie Y., Gu H., Gong J., Wang J., Gong D., Cong X., Chen X., Hu S.: Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and congenital heart disease: a meta-analysis. Clin. Chem. Lab. Med., 2011. 18. Richardson B.: Impact of aging on DNA methylation. Ageing Res., 2003, 2, 245 261. 19. Kostka G., Urabanek K.: Metylacja DNA alternatywny mechanizm chemicznej kancerogenezy. Rocz. PZH, 2005, 56, 1 14.

Skutki niedoboru i ryzyko suplementacji folianów w diecie 463 20. Ulrey C.L., Liu L., Andrews L.G., Tollefsbol T.O.: The impact of metabolism on DNA methylation. Hum. Mol. Genet., 2005, 14, 139 147. 21. Kim Y.I.: Will mandatory folic acid fortification prevent or promote cancer? Am. J. Clin. Nutr., 2004, 80(5), 1123-8. 22. Rosenberg I.H.: Science-based micronutrient fortification: which nutrients, how much, and how to know? Am. J. Clin. Nutr., 2005, 82(2), 279-80. 23. Kim Y.I.: Does a high folate intake increase the risk of breast cancer? Nutr. Rev., 2006, 64, 468-75. 24. Blom H.J., Smulders Y.: Overview of homocysteine and folate metabolism. With special references to cardiovascular disease and neural tube defects. J. Inherit. Metab. Dis., 2011, 34(1), 75-81. 25. Ryglewicz D., Graban A.: Zaburzenia metabolizmu homocysteiny w chorobach zwyrodnieniowych ośrodkowego układu nerwowego. Czynniki Ryzyka, 2005; 11; 20-22. 26. Scott J.M., Weir D.G.:. Folic acid, homocysteine and onecarbon metabolism: a review of the essential biochemistry. J. Cardiovasc. Risk., 1998, 5, 223-227. 27. Bottiglieri T.: Homocysteine and folate metabolism in depression. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2005, 29, 1103 1112. 28. Brzozowska A., Sicińska E., Roszkowski W.: Rola folianów w żywieniu osób starszych. Roczn. PZH, 2004, 55, 159 164. 29. Ulrich C.M., Potter J.D.: Folate supplementation: too much of a good thing? Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2006, 15(2), 189-93. 30. Hellmann A., Siekierska-Hellmann M.: Niedokrwistość kobiet w okresie rozrodczym. Pol. Arch. Med. Wewn., 2000, 103, 35 42. 31. Smulders Y.M., Blom H.J.: The homocysteine controversy. J. Inherit. Metab. Dis., 2011, 34(1), 93-9. 32. Sauer J., Mason J.B., Choi S.W.: Too much folate: a risk factor for cancer and cardiovascular disease? Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2009, 12(1), 30-36. 33. Lucock M.: Is folic acid the ultimate functional food component for disease prevention? BMJ, 2004, 328 (7433), 211-4. 34. Verrips C.T., Warmoeskerken M.M.C.G., Post J.A.: General introduction to the importance of genomics in food biotechnology and nutrition. Curr. Opin. in Biotechnol., 2001, 12, 483-487. 35. Roberts M.A., Mutch D.M., German J.B.: Genomics: food and nutrition. Curr. Opin. in Biotechnol., 2001, 12, 516-522. 36. Lucock M., Yates Z: Folic acid vitamin and panacea or genetic time bomb? Nat. Rev. Genet., 2005, 6(3), 235-40. Adres do korespondencji: mgr Łucja Czyżewska-Majchrzak 60-781 Poznań ul. Święcickiego 6 Katedra i Zakład Fizjologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu e-mail: fizjolog13@wp.pl