Nadwrażliwość pokarmowa u dzieci i młodzieży Food hypersensitivity in children and youth Maciej Kaczmarski, Elżbieta Korotkiewicz-Kaczmarska, Katarzyna Kawnik, Anna Bobrus-Chociej Klinika Pediatrii, Gastroenterologii i Alergologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny, Uniwersytecki Dziecięcy Szpital Kliniczny, Białystok Streszczenie Alergia pokarmowa jest częstą przyczyną zróżnicowanych objawów chorobowych w wieku rozwojowym. Patologia ta dotyczy osób, których organizm reaguje jakościowo odmiennie na spożywany pokarm niż organizm osób zdrowych. Niniejsza praca jest zbiorem podstawowej, uaktualnionej wiedzy poświeconej tej problematyce. Abstract The food allergy is the frequent cause of many clinical symptoms in developmental age. The pathology refers to these individuals in which digested food has changed differently body organism s reaction than in healthy individuals. Słowa kluczowe: nadwrażliwość pokarmowa alergia nietolerancja pokarmowa dzieci młodzież Key words: food hypersensitivity allergy food intolerance children youth Terminologia Odżywianie jest podstawą egzystencji każdej żywej istoty, a spożyty pokarm stanowi niezbędne źródło energii oraz składników potrzebnych do prawidłowego metabolizmu i rozwoju organizmu człowieka. Codzienne spożywanie pokarmów przez ludzi kojarzy nam się zatem z korzystnymi własnościami odżywiania 1,2,3. Stwierdzenie to jednak dotyczy osób zdrowych, co jednocześnie oznacza, że wśród nas są jednostki odczuwające pewne dolegliwości kliniczne w trakcie spożywania lub po spożyciu określonego pokarmu. Organizm tych ludzi reaguje na spożyty pokarm jakościowo odmiennie ; pokarm może w ich przypadku stanowić rzeczywistą lub potencjalną przyczynę choroby, a stan taki określamy nadwrażliwością (hypersensitivity) 4. Nadwrażliwość oznacza, że stwierdzane u danej osoby obiektywnie, powtarzalne i odtwarzalne objawy kliniczne są wywołane ekspozycją na bodziec, który zdrowe osoby, w takiej samej dawce, tolerują bez żadnych dolegliwości 4. W przypadku, kiedy bodźcem tym jest pokarm, taka niekorzystna reakcja kliniczna nazywana jest niepożądaną reakcją pokarmową (adverse food reaction) 5,6,7,8. Klasyfikację Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI) niepożądanej reakcji na pokarm przedstawiono w kilku publikacjach. Wt klasyfikacji tej odpowiedź organizmu ludzkiego na spożyty pokarm dzieli się na dwie kategorie: toksyczną i nietoksyczną (Rycina 1.) 5,6. Reakcje toksyczne wiążą się zawsze z jednakowym rodzajem dolegliwości klinicznych występują- 100 standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17
niepożądane reakcje po spożyciu pokarmów nietoksyczne toksyczne pochodzenia immunologicznego (alergia na pokarmy) pochodzenia nieimmunologicznego (nietolerancja pokarmów) IgE-zależna nie-ige-zależna enzymatyczna farmakologiczna niezidentyfikowana Rycina 1. Klasyfikacja niepożądanych reakcji na spożyty pokarm 5,6. cych u wszystkich osób narażonych np. na spożycie pokarmu zanieczyszczonego (zatrucie pokarmowe). Reakcje nietoksyczne są przypisane pacjentom reagującym jakościowo odmiennie na pokarm, określony składnik pokarmu lub substancje dodawane do pokarmów (food additives) 5,6,9. Nietoksyczną niepożądaną reakcję pokarmową należy podejrzewać wówczas, gdy spożycie określonego pokarmu wyzwala objawy chorobowe wynikające z nadwrażliwości organizmu, a nie z biologicznych właściwości tego pokarmu. Czasowa jego eliminacja z diety osoby nadwrażliwej powoduje ustąpienie objawów, a ponowne wprowadzenie powoduje ich nawrót. Występują one w podobnym odstępie czasowym (powtarzalność i odtwarzalność reakcji klinicznych) 3,7,8. Nawiązując do klasyfikacji EAACI (ryc. 1.) nietoksyczną, niepożądaną reakcję pokarmową dzieli się na dwie podgrupy: alergię pokarmową i nietolerancją pokarmową. Podstawą takiego podziału są patogenetyczne mechanizmy rozwoju choroby alergicznej, odpowiedzialne za rodzaj objawów klinicznych 6,10. Alergia pokarmowa to forma niepożądanej reakcji organizmu na pokarmy, w której dolegliwości kliniczne są wyzwalane lub kształtowane przez mechanizmy immunologiczne 11,12. Z definicji tej wynika, że alergia pokarmowa obejmuje szerokie spektrum jedno- lub wielonarządowych dolegliwości klinicznych, wywołanych spożytym lub spożywanym pokarmem (alergenem pokarmowym). Alergen ten zapoczątkowuje i podtrzymuje reakcję immunologiczną ustroju 11,13,14,15. Nietolerancja pokarmowa oznacza podobną klinicznie odpowiedź organizmu na spożyty lub spożywany pokarm, przy czym stwierdzane objawy chorobowe są wynikiem działania mechanizmów nieimmunologicznych zachodzących w ustroju człowieka (metabolicznych, enzymatycznych, farmakologicznych, toksycznych, infekcyjnych czy mieszanych) 7,8,16,17. Przedstawiona powyżej klasyfikacja nie jest doskonała, gdyż w podziale niepożądanych reakcji organizmu wrażliwego na pokarm nie mieszczą się inne formy odpowiedzi klinicznej, np. pokarmowa reakcja pseudoalergiczna (PAR) czy reakcje psychiczne (awersja pokarmowa, dziwactwa pokarmowe i inne) 8. W 2001 roku członkowie Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej zaproponowali zmodyfikowanie nazewnictwa wszystkich chorób alergicznych. Propozycja ta została opublikowana w Allergy (Johansson i wsp.), a następnie zaktualizowana przez World Allergy Organization w publikacji A Revised Nomenclature for Allergy for Global Use (Johansson i wsp. JACI 2004). Według tej nomenklatury odpowiednikiem dotychczas używanego terminu alergia pokarmowa jest nadwrażliwość alergiczna (IgE zależna lub IgE nie- standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17 101
nadwrażliwość nadwrażliwość alergiczna (immunologiczne mechanizmy patogenetyczne udownodnione lub mocno podejrzane) nadwrażliwość nieimmunologiczna (immunologiczne mechanizmy) patogenetyczne wykluczone = dawna pseudoalergia, idiosynkrazja, nietolerancja mechanizmy mediowane z udziałem IgE mechanizmy IgE-niezależne nadwrażliwość nieatopowa nadwrażliwość atopowa T-zależna kontaktowe zapalenie skóry choroba trzewna mediowane IdG alergiczne alveolitis ukąszenie owadów eozynofilowa gastroenteropatia inne robaki leki inne Rycina 2. Zmodyfikowana terminologia alergologiczna Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej 4. zależna), a odpowiednikiem terminu nietolerancja pokarmowa jest nadwrażliwość nieimmunologiczna (Rycina 2.) 4. Epidemiologia Szacuje się, że alergia pokarmowa to najwcześniejsza manifestacja kliniczna procesu alergicznego, występująca głównie u dzieci. Dane o częstości tego zjawiska pochodzą z krajów wysoko uprzemysłowionych (USA, Europy Zachodniej, Australii) 11,12,18,19,20. W tych krajach alergia na różne pokarmy dotyczy nawet 8% małych dzieci i w większości jest wywołana reakcją na białka mleka krowiego 21,22,23,24. Częstość ta maleje w wieku szkolno młodzieżowym (do około 4%); w wieku dorosłym jest szacowana podobnie (na około 3,5 4%) 15,25. Rozbieżności w ocenie wyników badań epidemiologicznych pochodzące z różnych ośrodków klinicznych wynikają z różnej metodologii stosowanej przez badaczy, co powoduje brak możliwości ich porównywania 18,19,20,25,26. Najczęstszą przyczyną uczuleń pokarmowych, a w ich następstwie prawdopodobieństwa rozwoju choroby (tj. alergii pokarmowej), jest uznana przez FAO (WHO) tzw. wielka ósemka produktów (alergenów) pokarmowych. Jednakże potencjalna ilość pokarmów uczulających jest zdecydowanie większa, 102 standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17
Tabela 1. Wielka ósemka alergenów pokarmowych 27. Wykaz pokarmów najczęściej wywołujących alergię pokarmową u ludzi n białka mleka krowiego n białka jaja n ryby n skorupiaki, mięczaki n orzechy n orzeszki arachidowe n soja n pszenica szacowana na około 70-160 produktów lub składników pokarmowych (Tabela 1.) 20,27. Istnieje powszechne przekonanie, że w krajach rozwiniętych częstość występowania alergii pokarmowej w populacji dziecięco młodzieżowej i dorosłych wykazuje w ostatnim 30 leciu tendencję wzrostową. Uważa się, że zjawisko to jest pochodną notowanego wzrostu częstości występowania innych powszechnie znanych chorób alergicznych (astmy: 7 15%, alergicznego nieżytu nosa i/lub spojówek: 15 20%, atopowego zapalenia skóry: 25 30%) i że jest ono odbiciem prognoz zawartych w opublikowanej w roku 1997 Białej Księdze Alergii. Przewiduje się w niej, że choroby alergiczne w roku 2020 dotkną około 50% populacji ludzkiej żyjącej na świecie 11,20,26,28. Można przypuszczać, że na częstość zarówno uczuleń pokarmowych, jak i samej alergii pokarmowej, istotny wpływ ma wiek, sposób odżywiania się danej populacji, miejsce zamieszkania, predyspozycja genetyczna i inne czynniki. Aby ocenić niektóre z tych zależności, Ebisawa i wsp. przeprowadzili porównawcze badania epidemiologiczne poświęcone przyczynom uczulenia pokarmowego. Oceniano populację dziecięcą w 7 krajach na świecie. W wyniku badań ustalono, że głównymi alergenami w tych krajach były w kolejności: białka jaja kurzego, białka mleka krowiego (we wszystkich krajach), a dopiero na 3 miejscu znalazły się alergeny pokarmowe związane ze sposobem żywienia w danym kraju (uczulenie na sezam w Izraelu, orzechy arachidowe w USA oraz pszenicę a nie ryż w Japonii) (Tabela 2.) 29. Podkreślić należy, że w odróżnieniu od wieloośrodkowych, międzynarodowych badań epidemiologicznych dotyczących astmy u dzieci i młodzieży (ISAAC) czy astmy u dorosłych, w których uczestniczyły również wybrane ośrodki alergologiczne z Polski (ECRHS), do roku 2005 nie prowadzono na świecie tego typu wieloośrodkowych badań z zastosowaniem zunifikowanej metodologii 20,25 poświeconych epidemiologii alergii pokarmowej. Jedyne wcześniejsze badanie epidemiologiczne, poświęcone tej problematyce w Polsce, zostało zrealizowane w ośrodku białostockim, a jego wyniki opublikowano w roku 1999. Dotyczyło ono częstości występowania alergii pokarmowej wśród niemowląt w regionie Polski północno wschodniej. Szacunkowe dane wynosiły wówczas 4,5% wśród badanych niemowląt. Najczęstszymi pokarmami odpowiedzialnymi za objawy kliniczne były: białko mleka krowiego i produkty mleczne, białko jaja kurzego oraz cytrusy. Alergia na białka mleka krowiego wśród niemowląt karmionych piersią dotyczyła od 0,4 do 0,5% badanych dzieci 24. W ostatnich latach (od roku 2005) podjęto realizację międzynarodowego projektu badawczego EURO- PREVALL, finansowanego przez Unię Europejską, który ma na celu m.in. ustalenie częstości występowania alergii pokarmowej w różnych krajach, oszacowanie finansowych i ekonomicznych skutków tej choroby, a także jej wpływu na jakość życia chorych. W badaniach tym uczestniczy również Polska (ośrodek łódzki oraz ośrodek krakowski) 25. Tabela 2. Porównanie trzech najczęściej uczulających alergenów pokarmowych w niektórych krajach świata 29. Kraj Badana grupa Alergen 1 Alergen 2 Alergen 3 USA dzieci jajko mleko krowie orzeszki ziemne Niemcy dzieci jajko mleko krowie pszenica Hiszpania dzieci jajko mleko krowie ryby Szwajcaria dzieci jajko mleko krowie orzeszki ziemne Izrael dzieci jajko mleko krowie sezam Japonia dzieci jajko mleko krowie pszenica standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17 103
Rozwój procesu alergicznego nuwarunkowania genetyczne nczynniki środowiskowe (alergeny) nczynniki wspomagające njednorazowa (pierwotna) ekspozycja wrażliwego (podatnego) organizmu na alergen(y) nuczulenie ORGANIZMU (zazwyczaj bezobjawowe) dodatnie testy alergiczno-immunologiczne (zazwyczaj odpowiedź atopowa IgE-zależna lub zmieniony profil cytokinowy) npowtarzalna ekspozycja na określony alergen(y) nchoroba ALERGICZNA = naruszenie anatomiczne lub czynnościowe funkcji określonego narządu lub układu (w którym dokonuje się reakcja alergiczna = objawy chorobowe) Rycina 3. Rozwój procesu alergicznego 13,30. Rozwój procesu alergicznego (alergii pokarmowej) Wnikając w istotę mechanizmów patogenetycznych wyzwalanych działaniem szkodliwego pokarmu, należy pokreślić, że u podłoża procesu alergicznego, czyli nadwrażliwości alergicznej, leżą dwa zjawiska: proces uczulenia (sensitization) lub choroba alergiczna 11,13,14,30. Proces uczulenia jest zawsze wynikiem pierwszego kontaktu układu immunologicznego osoby predysponowanej do nadwrażliwości z alergenami środowiskowymi (pokarmowymi, powietrznopochodnymi, kontaktowymi). Kiedy następuje początek tego procesu, dokładnie nie wiadomo. Wiadomo natomiast, że jest on osobniczo zróżnicowany w czasie i według aktualnej wiedzy rozpoczyna się najczęściej w pierwszych 24 36 miesiącach życia dziecka. Okres ten jest nazywany okienkiem immunologicznym i wiąże się z przywracaniem równowagi subpopulacji limfocytów Th2 w kierunku Th1 (konstelacji immunologicznej zapewniającej prawidłowość przebiegu ciąży). Część dzieci zostaje uczulona prawdopodobnie jeszcze w okresie życia płodowego (ok. 0,04 0,5% wszystkich ciąż), a reszta w późniejszym okresie życia osobniczego 14,31 36. Pierwszy kontakt z obcym dla ustroju alergenem, który zostaje utrwalony w pamięci immunologicznej (uczulenie), dokonuje się w organizmie ludzkim bezobjawowo. Uczulenie, jako przejaw tej pierwotnej reakcji immunologiczne ustroju, oznacza, że dana osoba została uwrażliwiona na oddziałujący na nią antygen (alergen) środowiskowy. Skutkuje to zdolnością organizmu do produkcji przeciwciał IgE (atopia) lub proalergicznego profilu cytokinowego Th2 (alergia). Uczulenie można rozpoznać wyłącznie przy pomocy odpowiednich technik i metod alergologiczno immunologicznych 37 40. W przypadku diagnostyki uczulenia atopowego posługujemy się wywiadem (rodzinnym, osobniczym) 104 standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17
oraz powszechnie używanymi technikami i metodami, tj. oznaczenie surowiczego stężenia IgE, swoistych przeciwciał w tej klasie (sige) czy wykonaniem punktowych testów skórnych (PTS) 17,41 43. W przypadku uczulenia alergicznego (podobnie jak w atopii), w postępowaniu diagnostycznym przydatne są: wywiad wskazujący na określoną chorobę atopową (astma, alergiczny nieżyt nosa, atopowe zapalenie skóry), wybrane badania pomocnicze, tj. eozynofilia krwi obwodowej, płatkowe testy skórne (atopy patch test APT), oznaczenie cytometryczne profilu Th1/Th2 czy cytokinowego profilu komórek jednojądrzastych krwi obwodowej po stymulacji alergenem pokarmowym 17,42,43. O ile diagnostyka procesu atopowego jest powszechna (ze względu na dostępność i łatwość wykonywanych metod diagnostycznych), o tyle na proces pełnego diagnozowania uczulenia alergicznego decydujemy się rzadziej. Badania laboratoryjne są bowiem trudne, czaso- i kosztochłonne, wykonywane jedynie w wysokospecjalistycznych ośrodkach zajmujących się alergią 43,44. Należy podkreślić, że zarówno uczulenie atopowe, jak i alergiczne jest etapem niezbędnym, warunkującym rozwój choroby alergicznej u danej osoby. Do końca nie wiadomo, jakie czynniki, oprócz uczulenia, decydują o tym, czy dana osoba zachoruje, kiedy to nastąpi, jaka to będzie choroba alergiczna i jaka będzie ciężkość jej przebiegu 14,30,34,45. Pomocne w rozwiązywaniu tych problemów są współczesne osiągnięcia nauk teoretycznych (biologii molekularnej, genetyki, immunologii) i nauk klinicznych (alergologii, immunologii klinicznej). Trudności w sformułowaniu jednoznacznej odpowiedzi na te pytania wynikają przede wszystkim ze złożonych uwarunkowań rozwoju procesu alergicznego, którego schemat przedstawia Rycina 3. 13,30 Ważne jest także przypomnienie, że cztery mechanizmy patogenetyczne reakcji alergicznej, opisane przez Gella Coombsa, mogą wyzwalać zróżnicowane objawy kliniczne także w przypadku alergii pokarmowej 8,39,46,47. W badaniach Chandry i wsp. największy odsetek stanowili pacjenci z atopią (48%), reagujący na spożyty pokarm IgE zależnym (natychmiastowym) typem reakcji. W badanej grupie były również i te dzieci, które demonstrowały objawy późne. Oznacza to, że u podłoża stwierdzanych objawów chorobowych leżały mechanizmy patogenetyczne IgE niezależne, a około tych chorych z nadwrażliwością wykazywała jednoczasowo objawy kliniczne wskazujące na udział patogenetyczny przeciwciał klasy IgE (mechanizm natychmiastowy) i uczulonych limfocytów (mechanizm mieszany: IgE zależny i IgE niezależny) ( Tabela 3.) 46. Alergeny pokarmowe Reakcja nadwrażliwości na pokarm może wystąpić i ujawnić się klinicznie w każdym wieku 7,18. Czynnikami warunkującymi rozwój choroby alergicznej na podłożu nadwrażliwości pokarmowej są m. in. stan uczulenia danej osoby na określony alergen pokarmowy, powtarzająca się ekspozycja organizmu na ten alergen i kontakt z komórkami immunologicznie kompetentnymi prezentującymi antygen limfocytom Th0 (w błonach śluzowych przewodu pokarmowego, układu oddechowego, skóry i innych narządów), określone właściwości biologiczne alergenu (glikoproteina o masie cząsteczkowej 10 70 kda) oraz przekroczenie osobniczo zróżnicowanego progu tolerancji na szkodliwy antygen 4,40,48. Mimo ogromnej różnorodności spożywanych codziennie produktów pokarmowych, tylko określona grupa stanowi główną przyczynę reakcji alergicznych występujących po ich spożyciu. W raporcie FAO (opublikowanym w roku 1995) przedstawiono tzw. wielką ósemkę alergenów pokarmowych odpowiedzialnych za około 80 85% reakcji uczuleniowych i klinicznych w okresie wczesnodziecięcym 27,49. Alergeny znajdu- Tabela 3. Częstość odpowiedzi immunologicznej u pacjentów z alergią na białka mleka krowiego, z uwzględnieniem mechanizmów patogenetycznych alergii pokarmowej wg Gella i Coombsa (na przykładzie badań Chandry i wsp. 1993) 46. Mechanizm odpowiedzi immunologicznej uczulonych na pokarmy wg Gella i Coombsa Odsetek pacjentów w badaniach Chandry i wsp. TYP I nadwrażliwość typu bezpośredniego zależna od IgE 48% TYP II reakcje cytotoksyczne 6% TYP III reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych 10% Typ IV nadwrażliwość typu późnego, komórkowego 18% Typ mieszany więcej niż jeden typ reakcji 28% standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17 105
Rycina 4. Udział alergenów roślinnych i zwierzęcych w rozwoju alergii pokarmowej z uwzględnieniem wieku badanych 50. jące się w wymienionych produktach pokarmowych ze względu na budowę i właściwości fizykochemiczne zaliczane są do klasy I. Alergeny pokarmowe tej klasy to wodnorozpuszczalne glikoproteiny o masie cząsteczkowej 10 70 kda, które indukują proces uczulenia poprzez układ immunologiczny przewodu pokarmowego. Są one często odpowiedzialne za alergiczne reakcje układowe (ogólnoustrojowe), a także odporne na wysoką temperaturę (ogrzewanie) i na działanie proteolityczne enzymów i kwasu solnego. Alergeny pokarmowe klasy II są homologiczne z glikoproteinami owoców, warzyw, pyłków roślin. Uczulenie dokonuje się przez przewód pokarmowy i układ oddechowy (krzyżowa reakcja organizmu z pyłkami roślin). Gotowanie lub zamrażanie zmniejsza ich alergenowość poprzez zniszczenie epitopów konformacyjnych. W przypadku niektórych alergenów (np. orzechów arachidowych) wysoka temperatura (prażenie) może spowodować zwiększenie ich alergenności, poprzez indukcję glikozylacji czy powstanie nowych wiązań kowalencyjnych 15,49. Udział etiopatogenetyczny alergenów pochodzenia zwierzęcego odgrywa istotną rolę w stanach nadwrażliwości występujących w pierwszych latach życia (małe dziecko 0 4 r.ż.). Jak wynika ze wspólnych badań autora pracy z ośrodkiem uniwersyteckim w Nancy, udział przyczynowy tej grupy alergenów maleje wraz z upływem czasu (okres przejściowy 4 6 lat) i stabilizuje się na określonym poziomie; po tym okresie znaczącą rolę etiopatogenetyczną odgrywają alergeny powietrznopochodne (Rycina 4.) 50. W tej grupie znajdują się także niespecyficzne białka transportujące lipidy (nsltp) oporne na temperaturę i aktywność proteolityczną, odpowiedzialne m.in. za reakcje wstrząsowe u uczulonych na pyłek brzozy 27,49. Klinika alergii pokarmowej Alergia pokarmowa jest pierwszą w życiu człowieka chorobą alergiczną lub zapowiedzią tego typu cho- 106 standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17
rób, które mogą wystąpić w nieznanej dla uczulonej osoby przyszłości. Proces chorobowy jest przykładem wspólnego udziału czynnika genetycznego (obciążenie rodzinne) i działania czynników środowiskowych (spożywany pokarm). Należy podkreślić, że sama choroba alergiczna, w każdej swojej postaci fenotypowej, jest stanem nabytym, ujawniającym się w różnych okresach życia pacjentów; natomiast predyspozycja do atopii lub alergii jest przez te osoby dziedziczona 3,7,8. Jak wynika z cytowanych badań, nadwrażliwość na białka mleka krowiego jest najczęstszą przyczyną zróżnicowanych dolegliwości w okresie niemowlęctwa i wczesnego dzieciństwa. Jest ona następstwem immunologicznej reakcji na co najmniej jedną, a często więcej frakcji białek mleka krowiego. Częstość występowania tej alergii na całym świecie wynika przede wszystkim ze specyfiki racjonalnego żywienia niemowląt obcogatunkowym białkiem, jeśli nie mogą być one karmione mlekiem matki 21,22,24,51 55. Według ostatnio opublikowanego stanowiska przedstawicieli ESPGHAN obraz kliniczny tej choroby jest zróżnicowany i dotyczy niemowląt karmionych sztucznie, w sposób mieszany, a także karmionych naturalnie (gdy matka niemowlęcia spożywa produkty mleczne). Autorzy wyróżniają 3 postacie kliniczne alergii na białka mleka krowiego: łagodną i umiarkowaną oraz ciężką (Tabela 4.) 52. W postaci ciężkiej tej alergii, ze względu na alarmujące objawy, mały pacjent powinien znaleźć się pod opieką specjalisty (sic!) 52. Ten podział jest modyfikacją pierwszej zaproponowanej przez Cleina w 1958 roku (Tabela 5.) 53 charakterystyki obrazu klinicznego opisywanej patologii,. Inne pokarmy, będące przyczyną nadwrażliwości organizmu w różnym wieku, wyzwalają podobne objawy jednonarządowe lub wielonarządowe, u podłoża których leżą zróżnicowane mechanizmy patogenetyczne: IgE zależny, IgE niezależny i mieszany 16,21,47,54. Obraz kliniczny alergii pokarmowej jest determinowany zazwyczaj głównym mechanizmem patogenetycznym. Mediowany przez sige obraz alergii dotyczy typowych objawów izolowanych lub skojarzonych ze strony: skóry, układu oddechowego, przewodu pokarmowego lub reakcji uogólnionej, tj. wstrząsu anafilaktycznego. U większości ten rodzaj natychmiastowej odpowiedzi organizmu na szkodliwy pokarm daje się potwierdzić obecnością surowiczych sige lub dodatnim wynikiem testów skórnych z alergenami pokarmowymi. W obrębie samego przewodu pokarmowego szkodliwy alergen, w kontakcie z układem immunologicznym (GALT), wyzwala objawy natychmiastowe (nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha) lub objawy alergizacji błon śluzowych jamy ustnej (oral allergy syndrome). Ten rodzaj reakcji IgE zależnej powstaje w wyniku lokalnego kontaktu alergenu z błonami śluzowymi jamy ustnej (w ciągu kilku minut, godzin) i zazwy- Tabela 4. Postaci kliniczne alergii na białka mleka krowiego wg ESPGHAN (2007) 52. POSTAĆ KLINICZNA a.b.m.k. ŁAGODNA lub UMIARKOWANA CIĘŻKA (podejrzenie) co najwyżej jeden z wymienionych objawów objawy z przewodu pokarmowego: n częste regurgitacje, wymioty n biegunka, zaparcia (obecność lub brak zmian skórnych wokół odbytu) n krew w stolcu n niedokrwistość z niedoboru żelaza objawy dermatologiczne AZS objawy ogólne (niepokój lub kolka brzuszna) inne objawy (rzadko występujące) objawy z przewodu pokarmowego: n upośledzenie wzrastania z powodu biegunki lub regurgitacji i wymiotów n brak apetytu n umiarkowana lub duża utrata krwi ze stolcem objawy dermatologiczne n ciężka postać AZS upośledzenie wzrastania inne: n anemia (niedobór żelaza) n hypoalbuminemia *Są to objawy alarmujące!!! Skieruj natychmiast do specjalisty! standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17 107
Tabela 5. Klasyczne postaci kliniczne alergii na białka mleka krowiego wg Cleina 53. Postaci kliniczne na białka mleka krowiego nżołądkowo-jelitowa n skórna n z układu oddechowego/uszu nkonstytucjonalno-mózgowa nwstrząsowa n inne postaci (rzadziej występujące) czaj przebiega bez zajęcia innych narządów (układów) 11,12,21,54,55. Reakcje zachodzące w obrębie przewodu pokarmowego bez udziału IgE są określane mianem enteropatii wyzwalanych szkodliwym pokarmem 12,13,56. Obraz kliniczny alergii na białka mleka krowiego, a także na inne szkodliwe pokarmy, z uwzględnieniem mechanizmów patogenetycznych, przedstawia zestawienie według Sicherera i wsp. 12. (Tabela 6.). Aby przedstawić pełną charakterystykę kliniczną nadwrażliwości pokarmowej, należy również uwzględnić rzadziej występujące objawy kliniczne (z układu krwiotwórczego, z narządu ruchu, z układu moczowego, układu nerwowego). Są one przedmiotem publikacji pochodzących m.in. z białostockiego ośrodka klinicznego, a także ostatniej publikacji Bahny 57,58,59. Na obraz kliniczny alergii pokarmowej składają się także reakcje krzyżowe, występujące u osób uczulonych na pyłki brzozy, bylicy czy traw, u których po spożyciu niektórych owoców i warzyw dochodzi do wystąpienia objawów alergii błon śluzowych jamy ustnej (oral allergy syndrom) 60,61. Jak wynika z cytowanego piśmiennictwa i doświadczeń własnych, charakterystyka kliniczna alergii pokarmowej jest bardzo bogata. Objawy mogą dotyczyć jednego narządu lub układu, lecz najczęściej są to objawy skojarzone wielonarządowe (wieloukładowe). Jednak żaden z występujących objawów nie jest na tyle specyficzny dla alergii pokarmowej, aby na jego podstawie postawić pewną diagnozę kliniczną. Dzieje się tak, ponieważ ten sam szkodliwy pokarm (np. białko mleka krowiego) u jednego chorego wywołuje objawy skórne, u innego odpowiada za objawy żołądkowo jelitowe (np. wtórny do alergii refluks żołądkowo przełykowy), a u kolejnego może być przyczyną duszności astmatycznej lub reakcji wstrząsowej 3,7,8,62. Specyficzność objawów, wynikających z nadwrażliwości pokarmowej, można potwierdzić próbą biologiczną eliminacji prowokacji pokarmowej, wskazującą na związek przyczynowo skutkowy pomiędzy spożytym pokarmem a objawami chorobowymi stwierdzanymi u pacjenta 43,63. Nadwrażliwość pokarmowa u dzieci karmionych piersią Niektóre dzieci karmione piersią mogą przejawiać objawy nadwrażliwości pokarmowej już w pierwszych godzinach lub dniach życia (po pierwszych karmieniach); często są to reakcje kliniczne o gwałtownym przebiegu. Przyjmuje się, że nawet śladowe ilości alergenów pokarmowych, dostających się przez łożysko do wód płodowych, a następnie do organizmu dziecka, mogą zapoczątkować reakcję uczuleniową (uczulenie wewnątrzmaciczne płodu) 14,34,35,36,40. Dawką wyzwalającą są wówczas antygeny pokarmowe, przedostające się z przewodu pokarmowego kobiety karmiącej do jej gruczołu piersiowego i spożywane przez niemowlę z mlekiem matki. Manifestacja kliniczna nadwrażliwości pokarmowej ma charakter bardzo zróżnicowany. Jej objawy mogą dotyczyć jednego układu (pokarmowego kolki, biegunki, zaparcia, niechęć do spożywanych pokarmów; oddechowego sapka, zapalenie błony śluzowej nosa, uszu, świszczący oddech; skóry świąd, alergiczne wykwity skórne AZS; innych układów rozdrażnienie, zaburzenia snu, zwyżki ciepłoty ciała, niedokrwistość) lub pochodzić z różnych układów/ narządów (objawy skojarzone). W obserwacji własnej autora i wsp. narządem najwcześniej reagującym klinicznie był przewód pokarmowy: objawy występowały średnio w drugim tygodniu życia (głównie ulewania, wymioty 35%, a także kolki, wzdęcia oraz zaburzenia przyrostu masy ciała; w dalszej kolejności objawy skórne i/lub z układu oddechowego). W wyniku zastosowania leczenia dietetycznego, polegającego na czasowej eliminacji z diety matki karmiącej piersią mleka krowiego, nabiału, białka jaja kurzego, orzechów, cytrusów, czekolady i in. (w zależności od rodzaju szkodzącego pokarmu), uzyskiwano zazwyczaj zadawalającą poprawę 64. Niezadowalające efekty wynikające z eliminacji z diety matki karmiącej piersią niektórych, podejrzanych o szkodliwość, pokarmów, są wskazaniem do wdrożenia leczenia antyalergicznego u dziecka karmionego naturalnie 22,62,64. 108 standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17
Diagnostyka alergii pokarmowej Z codziennej praktyki lekarskiej wiadomo, że rozpoznanie nadwrażliwości pokarmowej jest trudnym i wieloetapowym postępowaniem. Medycyna nie dysponuje jednym, uniwersalnym, czułym, tanim i swoistym testem diagnostycznym, który ułatwiłby postawienie rozpoznania i udokumentował jednoznacznie szkodliwość określonego pokarmu u badanej osoby. Wyjątkiem są sytuacje kliniczne, w których objawy chorobowe występują gwałtownie, natychmiast po spożyciu lub jeszcze w trakcie spożywania pokarmu i powtarzają się każdorazowo w identycznym lub podobnym obrazie klinicznym, co ułatwia szybkie postawienie diagnozy. Znacznie częściej ani pacjent, ani rodzice chorych dzieci, nie potrafią ustalić szkodliwego pokarmu, ze względu na różnie długi czas upływający od momentu jego spożycia do pojawienia się objawów klinicznych 7,17,42,65. Proces diagnostyczny alergii pokarmowej jest więc złożony, wieloetapowy i obejmuje: wywiad i badanie fizykalne pacjenta, badanie krwi na obecność immunoglobuliny E (IgE) i specyficznych przeciwciał w tej klasie (sige), inne badania dodatkowe pod kątem mechanizmów IgE niezależnych, np. płatkowe testy skórne (atopy patch tests APT) oraz próbę biologiczną eliminacji prowokacji z podejrzanym o szkodliwość pokarmem, która rozstrzyga o rozpoznaniu 7,41 44,52. Wywiad i badanie fizykalne chorego Wywiad jest pierwszym etapem postępowania diagnostycznego, na podstawie którego ustala się początek i rodzaj dolegliwości, ich lokalizację narządową, ewolucję i dynamikę powiązaną z procesem wzrastania chorego dziecka. Przydatny w ustalaniu szkodliwego pokarmu może być dzienniczek dietetyczny prowadzony przez rodziców pacjenta. Rozpoznanie nadwrażliwości pokarmowej jest łatwiejsze, jeśli reakcja organizmu na spożyty pokarm jest natychmiastowa, burzliwa, a alergen wywołujący objawy jest spożywany sporadycznie. Gdy objawy mają charakter łagodny, występują w odległym od spożycia pokarmu czasie i wywoływane są przez produkty powszechnie spożywane ustalenie takiego Tabela 6. Reakcje kliniczne w zależności od mechanizmu patogenetycznego alergii pokarmowej z uwzględnieniem wieku 12. Mechanizm IgE-zależny; reakcja natychmiastowa (ostra) rodzaj dolegliwości wiek n pokrzywka każdy n obrzęk naczynioruchowy n objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka, ewentualnie zaparcia) każdy n alergiczny nieżyt nosa n astma każdy n reakcja wstrząsowa n reakcja wstrząsowa związana ze spożytym posiłkiem, indukowana forsownym wysiłkiem n alergia błon śluzowych jamy ustnej (oral allergy syndrom) n atopowe zapalenie skóry Mechanizm IgE-zależny; udział komórkowej odpowiedzi (limfocytów T) I i IV typ reakcja opóźniona (podostra) n gastritis, gastroenteropatia (nadżerki błony śluzowej, krwawienia) n gastroenteropatia eozynofilowa n eozynofilowe zapalenie przełyku n refluks żołądkowo-przełykowy n enterocolitis indukowane pokarmem n proctitis j.w. n enteropatia (biegunka przewlekła, niedożywienie, bóle brzucha) n choroba trzewna n opryszczkowe zapalenie skóry Mechanizm komórkowy odpowiedzi (limfocyty T), typ IV reakcja opóźniona (przewlekła) n hemosyderoza płucna (skojarzona z udziałem precypityn mlecznych sigg) dzieci, młodzież, dorośli niemowlęta, dzieci, wiek starszy każdy niemowlęta dzieci, młodzież każdy niemowlęta standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17 109
związku przyczynowo skutkowego jest utrudnione. Spośród przypadków alergii pokarmowej podejrzewanej na podstawie wywiadu, próbą prowokacyjną pokarmową potwierdza się około 30 40% (podwójnie ślepa próba pokarmowa kontrolowana placebo) 17,42,65. W procesie rozpoznawania choroby alergicznej cennym uzupełnieniem wywiadu jest badanie przedmiotowe pacjenta, które uwzględnia stan ogólny, odchylenia anatomiczne i czynnościowe w zakresie badanych narządów (układów) oraz obecność lub brak cech konstytucjonalnych alergii podanych przez Marksa (Tabela 7.) 66. Techniki i metody alergologiczno immunologiczne Stosując metody alergologiczno immunologiczne w diagnostyce alergii pokarmowej, mamy na celu potwierdzenie lub wykluczenie podłoża atopowego obserwowanych objawów klinicznych (mechanizm patogenetyczny IgE zależny). W tym zakresie dysponujemy możliwością określenia w surowicy: całkowitego stężenia immunoglobuliny E (IgE) i alergenowo specyficznych przeciwciał w tej klasie (sige). Posługujemy się także testami skórnymi z użyciem alergenów pokarmowych lub powietrznopochodnych 11,12,17,41 43. Testy skórne, ze względu na prostą technikę ich wykonywania, powszechną dostępność i niski koszt, są traktowane jako badania kierunkowe, służące do wykrycia mechanizmów alergicznych IgE zależnych (około 50% reakcji klinicznych u osób z nadwrażliwością pokarmową wyzwalanych jest przez ten mechanizm patogenetyczny) 16,46,47. Tabela 7. Zespół cech konstytucjonalnych typowych dla dzieci powyżej 3. r.ż. cierpiących na alergię pokarmową wg Marksa 66. n mierny stopień odżywienia lub niedobór masy ciała n szaroziemisty lub blady kolor powłok ciała n wyraz twarzy przemawiający za stałym zmęczeniem, obrzęknięte lub sino zabarwione okolice oczodołów (tzw. podkrążone oczy) n uczucie lub objawy zatkania nosa n salut alergiczny wycieranie nosa ręką z powodu stałego wycieku wydzieliny śluzowej n obecność poprzecznej zmarszczki na nosie n obłożony i pobrużdżony język (język geograficzny) n długie rzęsy n różne nawyki mimowolne (tiki, grymasy twarzy, dłubanie w nosie, pocieranie nosa, chrząkanie, przetykanie fukanie, chrapanie, obgryzanie paznokci) Dodatni wynik testów skórnych u badanej osoby, która nie prezentuje objawów klinicznych alergii, jest przejawem uczulenia (sensitization). Wynik ten dostarcza informacji, że uczulający alergen może u tej osoby być przyczynowym czynnikiem chorobotwórczym i może wywołać chorobę, jeśli zaistnieją warunki do jej rozwoju (np. powtarzająca się ekspozycja na szkodliwy alergen) 14,30,35. Ujemny wynik testów skórnych z alergenami pokarmowymi u osoby chorującej jest podstawą do stwierdzenia, że objawy chorobowe nie są wynikiem reakcji IgE zależnej. Za objawy występujące u tego chorego są odpowiedzialne albo mechanizmy patogenetyczne alergii niezależne od IgE, albo inne przyczyny 9,16,17. Zalecenia Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI) nie określają dolnej granicy wiekowej wykonywania testów skórnych. W wielu ośrodkach zagranicznych stosuje się punktowe testy skórne jako podstawowe badanie w diagnostyce alergii IgE zależnej również w grupie dzieci poniżej 3. r.ż. Powstaje pytanie, skąd się zrodziło w Polsce zalecenie wykonywanie tego typu badań dopiero u dzieci powyżej 3. r.ż. 67 69. Jak wykazały badania białostockiego ośrodka klinicznego, w grupie 348 dzieci poniżej 3. r.ż. nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w reaktywności skóry na histaminę w tym przedziale wiekowym w porównaniu do innych grup wiekowych 69. Przeczy to niektórym doniesieniom o zmniejszonej reaktywności skóry na histaminę w wieku poniżej 3 lat, a szczególnie poniżej 3. miesiąca życia w porównaniu do dorosłych, o czym donoszą Van Asperen i inni 67,68. W przypadku testów z alergenami pokarmowymi możemy posługiwać się alergenami standardowymi (komercjalnymi) oraz naturalnymi (surowymi produktami pokarmowymi) niestandaryzowanymi. Pomimo braku standaryzacji, EAACI dopuszcza użycie naturalnych alergenów pokarmowych w testach skórnych wykonywanych metodą prick by prick, opracowaną przez Dreborga i Fucarda. W technice punktowych testów skórnych (Skin Prick Test SPT) wykonanie badania polega na nakłuciu skóry przez próbkę badanego natywnego pokarmu 60,70. Punktowy test skórny z zastosowaniem komercyjnego ekstraktu alergenów pokarmowych cechuje duża wartość predykcyjna wyniku ujemnego (>95%), a mała wartość predykcyjna wyniku dodatniego (30 40%). 110 standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17
U niemowląt i małych dzieci odczyn stwierdzony w punktowym teście skórnym (średnica bąbla 8 10 mm) wiąże się z dużym prawdopodobieństwem wystąpienia reakcji klinicznej na mleko krowie, białko jaja, orzeszki ziemne 71. Badania porównawcze przeprowadzone m.in. przez Rance, Ortolaniego i innych wskazują, że w przypadku zastosowania świeżych alergenów pokarmowych (trofoalergenów) wyniki badań testowych cechuje większa czułość i zgodność z pokarmowymi próbami prowokacyjnymi 72,73. Przydatną wartość diagnostyczną ma również oznaczanie alergenowo swoistych przeciwciał klasy IgE w surowicy krwi. Podobnie jak ma to miejsce w przypadku testów skórnych, badanie to służy jedynie diagnostyce reakcji alergicznych IgE zależnych. Gdy ze względu na nasilenie zmian chorobowych, nie można wykonać testów skórnych, jako badanie alternatywne polecane jest oznaczenie stężenia sige. W oparciu o stężenia we krwi specyficznych IgE (metoda RAST, UniCAP) ustalono wartość diagnostyczną tego badania. Stężenie sige <0,35 ku/l oznacza wynik ujemny; wartość predykcyjna takiego wyniku jest identyczna z ujemnym wynikiem testów skórnych. Sampson oraz Bock ocenili wartość predykcyjną wyniku dodatniego sige u dzieci w odniesieniu do doustnej prowokacyjnej próby pokarmowej. Wartość sige przeciwko wybranym pokarmom pozwala z 95% prawdopodobieństwem przewidzieć reakcję na spożyty pokarm (alergen), co ułatwia podjęcie stosownych decyzji klinicznych. Wraz ze wzrostem stężenia swoistych IgE mierzalnych in vitro czy też na podstawie średnicy bąbla w teście skórnym rośnie ryzyko wystąpienia klinicznej reakcji na dany alergen 74 76. Badanie to nie pozwala jednakże na ocenę sige związanych w tkankach i z tego powodu wynik ujemny próby nie upoważnia do jednoznacznego wykluczenia alergicznego procesu IgE zależnego. Ponadto czas przeżycia przeciwciał IgE w surowicy jest krótki (około 2 dni), dlatego stężenie sige w wielu przypadkach jest zmienne i uzależnione od natężenia aktualnej stymulacji antygenowej 43. Ostatnio proponuje się uwzględnienie jednoczasowe wyników testów skórnych, sige oraz płatkowych testów skórnych, co ma zwiększyć zakres informacji dotyczących rodzaju alergii i przyczynowego czynnika alergicznego 77 79. W wybranych stanach chorobowych, tj. atopowe zapalenie skóry, refluks żołądkowo przełykowy, czyli chorób trudno poddających się kompleksowemu leczeniu dietetyczno farmakologicznemu, wykorzystuje się diagnostycznie płatkowe testy skórne (atopy patch tests). Za pomocą APT wykrywa się opóźnioną reakcję pokarmową (mechanizm IgE niezależny uczulonych limfocytów T). Do powyższego badania używa się komór diagnostycznych (Finn Chambers), w których podejrzane o szkodliwość natywne białka pokarmowe (alergeny) umieszcza się w 0,9% roztworze NaCl. Czas ekspozycji wynosi 48 godzin; odczytu dokonuje się po 48 i 72 godzinach. Wynik pozytywny testu oznacza stwierdzenie co najmniej 7 grudek (a nie rumienia) w polu kontaktu skóry z alergenem. Wadą techniczną tego badania jest brak standaryzacji testowanych alergenów pokarmowych (pokarm natywny) 77 79. Inne badania laboratoryjne potwierdzające III lub IV typ reakcji alergicznej (np. test transformacji blastycznej limfocytów, test zahamowania migracji makrofagów z badanym alergenem pokarmowym), ze względu na pracochłonność i wysoki koszt metody, nie znalazły szerszego zastosowania w codziennej praktyce alergologicznej. Najczęściej wykonywane są w wysokospecjalistycznych naukowych laboratoriach alergologiczno immunologicznych 7,17,42. Pomocne w ustalaniu przyczyny nadwrażliwości pokarmowej mogą okazać się jeszcze inne metody diagnostyczne, które dobiera się, uwzględniając charakter objawów klinicznych. W przypadku np. alergii przewodu pokarmowego, manifestującej się jako enterocolitis, enteropatia eozynofilowa czy refluks żołądkowo przełykowy wykorzystuje się endoskopię górnego lub dolnego odcinka przewodu pokarmowego wraz z badaniem bioptatu błony śluzowej oraz badanie ph metryczne przełyku. Diagnostyka alergii pokarmowej, której objawy są wyzwalane mechanizmem IgE niezależnym opiera się zatem głównie na wynikach prowokacji Tabela 8. Interpretacja doustnej próby prowokacyjnej kontrolowanej placebo. Alergen (verum) Placebo Zalecenia dietetyczne + dieta eliminacyjna + + powtórzyć próbę dieta normalna + dieta normalna standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17 111
Tabela 9. Alergia na mleko krowie rozwój tolerancji (Melbourne study) 22. Badana grupa Dzieci z pierwotną alergią na mleko rozpoznaną w wieku niemowlęcym liczba Nabycie tolerancji na mleko badanie w 5 r.ż. Objawy nadwrażliwości na inne pokarmy badanie w 5 r.ż. 100 80% 75% Rodzaj pokarmu % uczulonych n białko jaja 58,0 n białko sojowe 47,0 npomarańcze 35,0 n orzechy arachidowe 34,0 nbanany 18,0 npszenica 16,0 nwołowina 14,5 n ryba 13,0 npomidory 12,0 n mięso kury 11,0 ntruskawka 9,0 ngruszka 8,0 n jagnięcina 9,0 n jabłka 5,0 pokarmowej i stwierdzanych objawach klinicznych z ustaleniem czasu ich powstawania (odtwarzalność i powtarzalność tych objawów) 43,63. Próby prowokacji doustnej z podejrzanym o szkodliwe działanie pokarmem Metodą diagnostyczną decydującą o właściwym rozpoznaniu, weryfikującym wszystkie wymienione etapy postępowania diagnostycznego, jest doustna próba prowokacji pokarmowej. Próba ta ma kluczowe znaczenie w wykazaniu związku pomiędzy spożytym pokarmem a objawami klinicznymi, niezależnie od mechanizmów patogenetycznych prowadzących do ich wystąpienia. Wykonanie jej metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo pozwala wykluczyć udział czynników psychologicznych zakłócających diagnozę, dlatego jest uznawana za złoty standard diagnostyczny w alergii pokarmowej 7,17,42. Podwójnie ślepa próba kontrolowana placebo (double blind placebo controlled food challenge DBPCFC) polega na podawaniu podejrzanego o szkodliwość pokarmu w dawkach wzrastających do ilości zwyczajowo spożywanej. Badany pokarm podawany jest w postaci ukrytej: kapsułki (liofilizat) lub płynnej (z zamaskowaniem smaku), naprzemiennie z placebo. Procedura wykonania tego testu jest zróżnicowana w zależności od ośrodka diagnostycznego. Postać kapsułkowa jest preferowana ze względu na łatwość przechowywania liofilizowanych próbek pokarmowych i większe prawdopodobieństwo pełnego zaślepienia badanego pokarmu. Metoda ta nie odzwierciedla jednak fizjologicznych warunków jego spożywania, ze względu na brak kontaktu z błonami śluzowymi jamy ustnej 7,11,12,52,65. Jeśli u badanego pacjenta wystąpiła reakcja wstrząsowa lub pacjent podaje w wywiadzie objawy zespołu alergii jamy ustnej, decydując się na wykonanie próby prowokacji doustnej, powinno się ją poprzedzić tzw. testem wargowym. Test polega na nałożeniu na 2 minuty natywnego pokarmu na dolną wargę osoby badanej oraz ocenie objawów lokalnych występujących do 30 minut po ekspozycji 80. Każdą próbę prowokacji pokarmowej powinna poprzedzać dieta eliminacyjna, która polega na wykluczeniu z jadłospisu pacjenta pokarmu podejrzanego o szkodliwe działanie. Czas tej eliminacji winien wynosić od 1 do 4 tygodni, aby doprowadzić do całkowitego ustąpienia lub znacznego złagodzenia dotychczas stwierdzanych objawów chorobowych. Próbę prowokacji pokarmowej można realizować jako otwartą. Stosuje się ją u niemowląt i małych dzieci, ponieważ w tym wieku udział czynnika psy- 112 standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17
chicznego nie zakłóca procesu diagnostycznego. U dzieci starszych i osób dorosłych próbę tę wykonuje się jako pojedynczą zaślepianą (pacjent nie wie, co spożywa) lub podwójnie zaślepianą (pacjent i lekarz nie wiedzą, jaki pokarm jest testowany), kontrolowaną placebo. Dodatni wynik próby prowokacji potwierdza związek przyczynowo skutkowy między pokarmem spożytym przez badaną osobę a stwierdzanym charakterem objawów klinicznych (Tabela 8.). Wynik dodatni wskazuje również na potencjalny mechanizm patogenetyczny, wynikający z czasu pojawienia się objawów od momentu prowokacji: n objawy wczesne mechanizm IgE zależny; n objawy opóźnione mechanizm mieszany IgE- zależny /IgE niezależny; n objawy późne mechanizm IgE niezależny. Dodatni wynik prowokacji jest także wskazaniem do czasowego wdrożenia diety eliminacyjnej hipoalergicznej. Ujemny wynik badania wyklucza badany pokarm z listy podejrzanych o szkodliwość i powinien być dodatkowo potwierdzony otwartą próbą prowokacji (wykluczenie fałszywie ujemnego wyniku próby prowokacyjnej) 7,11,12,15,44,81,82. Nabywanie tolerancji na pierwotnie szkodliwy pokarm Codzienne obserwacje kliniczne, znajdujące potwierdzenie w badaniach immunologiczno klinicznych, wykazują, iż znacząca część chorych dzieci reagujących alergicznie na spożyty pokarm z upływem czasu zaczyna ten pokarm tolerować. Zjawisko to określane jest jako wyrastanie z alergii pokarmowej i wiąże się z utratą nadreakywności organizmu na większość uczulających dotychczas alergenów (białko mleka krowiego, jaja kurzego, zbóż, soi lub innych). U około 85% chorujących proces ten dokonuje się w pierwszych latach życia (3. 5. r.ż.). W oparciu o obserwacje Hilla, Hosta, Vanto i in. można stwierdzić, że pojawianie się tolerancji w alergii, np. na białka mleka krowiego, jaja kurzego czy inne dotychczas szkodliwe pokarmy, jest częstsze u tych osób, u których nie stwierdza się sige skierowanych przeciw sekwencyjnym epitopom tych alergenów. Dotyczy to chorych, którzy na szkodliwy produkt pokarmowy reagowali mechanizmem IgE- niezależnym. Wyrastają oni z alergii pokarmowej szybciej i w większym odsetku, niż chorzy, u których stwierdza się obecność sige przeciw tym produktom (szkodliwym antygenom) 51,54,81,83,84 (Tabele 9. i 10.). Postępowanie lecznicze w alergii pokarmowej Postępowanie dietetyczne Podstawą przyczynowego leczenia wszystkich chorób alergicznych jest eliminacja szkodliwego alergenu z otoczenia chorego 8,52,85. W odniesieniu do alergii pokarmowej jest to czasowa eliminacja szkodliwego produktu z diety pacjenta. Lekarz, podejmując decyzję o leczeniu dietetycznym, powinien przede wszystkim uzyskać zgodę opiekunów chorującego dziecka, a w przypadku pacjenta w wieku młodzieżowym również jego zgodę. Winien także określić czas stosowania diety, udzielić wyczerpującą informację o jej składzie jakościowym i ilościowym, pamiętając, że organizm pacjenta w wieku rozwojowym wymaga stałej podaży wartościowego białka. Mleko i jego przetwory oraz białko jaja kurzego, mięsa i inne białka (np. białka roślinne) należą do podstawowych produktów odżywczych zarówno w przypadku dzieci, jak i dorosłych. Jeśli z diety chorego dziecka eliminujemy szkodliwy pokarm (najczęściej mleko krowie i jego przetwory), Tabela 10. Alergia na białka mleka krowiego (prognoza wg Hosta) 21,51. Rodzaj badania Prospektywne* nieselektywne (0-3 lata) Prospektywne** wyselekcjonowane (2-4 lata) % wyzdrowienia (3 r.ż.) % alergii na inne pokarmy alergia powietrznopochodna 84 87,0 54 60,0 28,0 33 38,0 41 75,0 40 43,0 * Spośród niemowląt z CMA (IgE-zależna reakcja) 48% rozwinęło alergię wziewną na alergeny powietrznopochodne w wieku 3 lat. ** 80% rozwinęło alergię wziewną przed okresem pokwitania. standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17 113
Tabela 11. Prowokacyjna próba pokarmowa zalecenia. Prowokację należy zaczynać od bezpiecznej dawki pokarmu. Wszystkie próby należy wykonywać w szpitalu: ( życia n do 3. r.ż. CO 6 MIESIĘCY (12., 18., 24., 36. miesiąc = próba prowokacyjna otwarta n w przypadku dwuznacznego wyniku wykonać: PODWÓJNĄ ŚLEPĄ PRÓBĘ KONTROLOWANĄ PLACEBO (DBPC) n powyżej 3. r.ż. (do 15 lat) CO 12 MIESIĘCY = próba prowokacyjna zaślepiona Stanowisko Grupy Roboczej Sekcji Alergii Pokarmowej Polskiego Towarzystwa Gastroeneterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci przyjęte podczas spotkania w Białowieży 8 marca 2006 r. Puls Medycyny 2008, Vademecum Lekarza, płyta 11 (Kaczmarski Maciej: Testy diagnostyczne, prowokacyjna próba pokarmowa (kiedy, u kogo?) i leczenie dietą eliminacyjną w nadwrażliwości pokarmowej u dzieci i młodzieży. Przegl. Ped. 2006;36:93 96) wówczas substytutem eliminowanego białka winny być preparaty mlekozastępcze (zawierające prawie całkowicie zhydrolizowaną frakcję kazeiny lub białek serwatkowych mleka krowiego). W przypadku ustalenia szkodliwości innych pokarmów należy zastosować tzw. dietę hipoalergiczną (eliminacja niektórych białek zwierzęcych lub roślinnych), wprowadzając jednocześnie jako substytucyjne źródła białka np. wymienione preparaty mlekozastępcze, a także inne, nieszkodzące pacjentowi białka zwierzęce (różne gatunki mięsa) lub niektóre białka roślinne. Pamiętać również należy, że niezależnie od wieku, dzieci leczone dietą eliminacyjną wymagają suplementacji makro- i mikroelementami, (w tym Ca ++ i witaminy), aby zapobiec jatrogennym działaniom długotrwale stosowanej eliminacji pokarmowej. Skuteczność zastosowanego leczenia dietetycznego wiąże się z unikaniem zamierzonych i niezamierzonych błędów dietetycznych, gdyż mogą one stanowić podstawową przyczynę braku poprawy klinicznej u pacjenta. Dopiero wtedy, gdy eliminacja pokarmu nie wystarcza do opanowania objawów klinicznych u leczonej osoby, koniecznością staje się zastosowanie właściwego leku antyalergicznego 1,2,7,8,84,85. Zgodnie z zasadą, że stosowane leczenie dietetyczne nie może być gorsze od choroby zasadniczej, należy okresowo wykonywać u pacjenta prowokacyjną próbę pokarmową pod kątem oceny nabywania tolerancji jego organizmu na eliminowany pokarm. Wytyczne w tym zakresie zawiera Tabela 11., a zróżnicowany czas stosowania mieszanek mlekozastępczych przedstawia Tabela 12. Właściwie dobrana i właściwie stosowana dieta eliminacyjna jest zatem podstawą leczenia przyczynowego alergii pokarmowej i powinna mieć zawsze pierwszeństwo przed antyalergiczną farmakoterapią 7,8. Leczenie farmakologiczne W sytuacji, gdy ciężkość przebiegu klinicznego (reakcja wstrząsowa, duszność astmatyczna, obrzęk Quincke go, pokrzywka i inne) lub rozległość i nasilenie objawów (natychmiastowa, wielonarządowa reakcja pokarmowa) rzutują na stan kliniczny chorego, farmakoterapia jest postępowaniem pierwszoplanowym i sprowadza się do opanowania objawów zagrażających życiu pacjenta. Postępowanie doraźne oraz zasady leczenia podtrzymującego przedstawia Tabela 13. W postępowaniu farmakologicznym mamy do dyspozycji leki o różnej sile działania, różnych mechanizmach oddziaływania receptorowego, podawanych w różnej formie i różnymi drogami do ustroju pacjenta. Ich trafny dobór, uwzględniający także właś- Tabela 12. Dieta eliminacyjna zalecania dotyczące czasu stosowania (wg różnych autorów). Autor/ośrodek kliniczny Alergia na białka mleka krowiego czas stosowania diety bezmlecznej J. Fontana/N. York co najmniej 8-12 miesięcy D.E. Johnstone/N. York, Rochester u dzieci z rodzin alergicznych zaleca stosowanie substytutów mleka krowiego przez co najmniej 9 miesięcy J. McGovern/Houston jeśli mamy dowody na istnienie ciężkiej alergii na mleko krowie, eliminujemy je z diety dziecka na okres co najmniej 1 roku S. Siegel/Los Angeles dzieci rzeczywiście uczulone na mleko otrzymują mieszanki mlekozastępcze aż do ukończenia 1. r.ż. F. Speer/Kansas nie ma żadnych sztywnych zasad określających, jak długo należy stosować preparaty mlekozastępcze 114 standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17
ciwości farmakologiczne i farmakodynamiczne oraz manifestację kliniczną alergii pokarmowej (jednonarządową, wielonarządową), decyduje o skuteczności terapii w leczeniu ambulatoryjnym i szpitalnym. W przypadku reakcji pokarmowych zagrażających życiu pacjenta, należy natychmiast wdrożyć zalecane postępowanie przeciwwstrząsowe i przekazać chorego do dalszej opieki w szpitalu 3,7,8,52,84,85. Lepsze poznanie procesu alergicznego dzięki osiągnięciom poznawczym, m.in. biologii molekularnej oraz immunologii klinicznej, stwarza nowe perspektywy leczenia stanów nadwrażliwości pokarmowej. Założenia nowych możliwości leczenia oparte są na zasadzie wywołania zmiany aktualnej reakcji układu immunologicznego osoby wrażliwej na szkodliwy pokarm (grupę pokarmów), czyli przejścia od stanu nadreaktywności do stanu hypowrażliwości. Podejmuje się próby leczenia chorych z alergią pokarmową, wykorzystując metody szeroko rozumianej immunomodulacji opartej na różnych metodach. Prowadzi się m.in. immunoterapię swoistą u osób uczulonych na alergeny orzeszków ziemnych, z zastosowaniem w tej terapii alergenów rekombinowanych. Podobną terapię wypróbowuje się u osób uczulonych na pyłek brzozy i reagujących krzyżową reakcją na spożywane jabłka. Immunoterapię podjęzykową z wyciągami ekstraktu orzecha laskowego próbowano zastosować u osób uczulonych i reagujących klinicznie na tego rodzaju produkty spożywcze. Doświadczenia grupy fińskiej wskazują na przydatność stosowania określonych szczepów probiotycznych w tej terapii. Pewną nadzieję w leczeniu pokarmowych reakcji anafilaktycznych (głównie w uczuleniu na arachidy) wiąże się z terapią anty IgE. Jednak nadal niezadowalające są wyniki odczulania osób z nadwrażliwością na białka mleka krowiego. Wydaje się, że upłynie jeszcze wiele lat, zanim niektóre z wymienionych metod zostaną wdrożone do bezpiecznego i systematycznego leczenia chorych z alergią pokarmową, przynosząc zadawalające efekty terapeutyczne 15,84 86. Postępowanie profilaktyczne w alergii pokarmowej Istota działań prewencyjno profilaktycznych w alergii polega na usunięciu z otoczenia czynnika przyczynowego, prowadzącego do uczulenia lub choroby alergicznej podatnego organizmu. Kluczową rolę Tabela 13. Postępowanie farmakologiczne. A. doraźne postępowanie farmakologiczne n zwalczanie objawów klinicznych dokonującej się aktualnie lub już dokonanej pokarmowej reakcji alergicznej leki antyhistaminowe, leki antyalergiczne n zapobieganie doraźnemu powstaniu lub narastaniu objawów chorobowych n w reakcji wstrząsowej: ocena wskazania do podaży leków pierwszej pomocy epinefryna w postaci autostrzykawki (objawy zagrażające życiu) n pouczenie rodziny chorego dziecka i/lub środowiska (szkoła, przedszkole) o zasadach udzielania pierwszej pomocy (w razie potrzeby) i o istocie choroby alergicznej B. długofalowe postępowanie farmakologiczne n postępowanie prewencyjne przed możliwością wystąpienia lub nawrotu choroby alergicznej w tym procesie odgrywają alergeny środowiskowe: pokarmowe, powietrznopochodne, kontaktowe. Kogo zatem winny dotyczyć działania profilaktyczne? Przede wszystkim tych, którzy na działanie czynnika potencjalnie alergizującego reagują stanem nadwrażliwości organizmu. Są to osoby z tzw. grupy ryzyka rozwoju alergii (alergii pokarmowej), czyli z genetyczną predyspozycją do atopii lub alergii. Z teoretycznego punktu widzenia, każde postępowanie zapobiegawcze jest tym skuteczniejsze, im wcześniej zostało rozpoczęte, a każda rodzina wysokiego ryzyka powinna zostać objęta takim działaniem. W rodzinie wysokiego ryzyka rozwoju alergii winno się zapobiegać chorobom alergicznym jeszcze przed urodzeniem dziecka, a jeszcze lepiej przed jego poczęciem 87,88. Działania prewencyjno profilaktyczne winny dotyczyć kobiety ciężarnej, potencjalnej matki, z uwzględnieniem jej stylu życia i odżywiania się oraz działania innych niekorzystnych czynników środowiskowych, np. palenia tytoniu. Takimi działaniami interwencyjnymi należy również objąć noworodki i niemowlęta karmione przez matkę piersią lub sztucznie, a także dzieci w późniejszym (poniemowlęcym) okresie życia. Wyróżnia się trzy rodzaje postępowania zapobiegawczego: n profilaktykę I stopnia (prewencję), w której przedsięwzięte działania zapobiegają uczuleniu organizmu; n profilaktykę II stopnia (wtórną), która dotyczy zapobiegania rozwojowi choroby atopowej lub alergicznej; n profilaktykę III stopnia, czyli zapobieganie zaostrzeniom lub nawrotom już rozwiniętej choroby standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17 115
(w tym choroby alergicznej) oraz likwidacja jej skutków (walka z inwalidztwem). Odnosząc powyższe działania do zapobiegania alergii pokarmowej, należy skoncentrować się przede wszystkim na: n weryfikacji diety kobiety w okresie ciąży i w okresie laktacji; n czasowej eliminacji niektórych pokarmów z diety matki karmiącej piersią, jeśli niemowlę ma objawy choroby alergicznej; n wdrożeniu diety eliminacyjnej (mieszanki leczniczo odżywcze), gdy występują objawy kliniczne u dziecka karmionego w sposób mieszany lub sztuczny; n zastosowaniu synbiotyków u kobiety ciężarnej lub matki karmiącej piersią forma działania profilaktycznego; n wdrożeniu profilaktyki farmakologicznej (leki antyalergiczne antyhistaminowe), jeśli eliminacja lub ograniczenia kontaktu z alergenami pokarmowymi są niemożliwe 32 34,87,88. W oparciu o bieżący przegląd literatury, z wykorzystaniem zasobów Cochrane Library, należy stwierdzić, że najtrudniejsze i mało skuteczne (niezadowalające) są działania prewencyjne polegające m.in. na eliminacji produktów silnie alergizujących z diety ciężarnej w ostatnim trymestrze ciąży (białka mleka krowiego, jaja kurzego, soja, orzechy, inne). Działania te nie zapobiegły rozwojowi choroby alergicznej, w tym alergii pokarmowej, u narodzonych dzieci, w porównaniu do dzieci urodzonych przez kobiety ciężarne odżywiające się normalnie 89. Natomiast suplementacja szczepem probiotycznym diety kobiet ciężarnych w ostatnich 4 tygodniach Tabela 14. Działania prewencyjno profilaktyczne w alergii pokarmowej 89, 90. Definicje/działania Kategorie ryzyka: grupa wysokiego ryzyka Profilaktyka w okresie ciąży Wyłączne karmienie piersią do Unikanie alergenów przez matkę w okresie laktacji Preparaty mlekozastępcze Rodzaje pokarmów stałych i uzupełniających AAP 2008 Raport Kliniczny rodzice lub rodzeństwo z udokumentowaną chorobą alergiczną Grupa/publikacja ESPACI/ AAP 2000 Zalecenia ESPGHAN 1999, ESPG- HAN 2008 Zalecenia rodzice oraz rodzeństwo z wywiadem alergicznym rodzice lub rodzeństwo z chorobą alergiczną (1999) SP-EAACI, 2004, 2008 Zalecenia rodzice lub rodzeństwo z udokumentowaną chorobą alergiczną brak dowodów możliwe orzeszki ziemne bez postępowania dietetycznego* 3 4. m.ż. (oczekiwanie do 4 6. m.ż. związane z wprowadzaniem stałych pokarmów *) potwierdzenie zmniejszenia częstości występowania atopowego zapalenia skóry w porównaniu z mlekiem krowim, dowody na skuteczność wybranych hydrolizatów o wysokim stopniu hydrolizy oraz częściowych hydrolizatów, ale nie preparatów sojowych wprowadzanie po 4. (do 6.) m.ż.; brak przekonywujących dowodów unikania alergenów pokarmowych *Zalecane również dla dzieci niezaliczanych do grupy wysokiego ryzyka 6. m.ż. 4 6. m.ż.* przynajmniej 4. m.ż., najlepiej do 6. m.ż.* orzeszki ziemne, rozważyć jaja, mleko,ryby i być może inne pokarmy mieszanki hipoalergiczne (preparaty o wysokim stopniu hydrolizy, możliwe częściowe hydrolizaty); niesojowe wprowadzania stałych pokarmów po 6. m.ż., produkty nabiałowe powyżej 1. r.ż., jaja po 2. r.ż., orzeszki ziemne, orzechy,ryby po 3. r.ż. potwierdzenie zmniejszenia wystąpienia uczulenia (1999) nie wprowadzać przed ukończeniem 17. t.ż. i nie później niż w 26. t.ż.; brak przekonywujących dowodów opóźniania wprowadzania pokarmów potencjalnie alergizujących, tj. ryby, jaja (2008)* bez postępowania dietetycznego* hydrolizaty o wysokim stopniu hydrolizy do 4. m.ż. (2004); udokumentowane zmniejszenie wystąpienia uczulenia (2008) żadnych dowodów działania diety po 4.-6. m.ż. 116 standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17
ciąży, podczas laktacji, a także w trakcie żywienia ich dzieci do 6 miesiąca życia LGG, skutkowała zmniejszeniem częstości występowania uczuleń oraz AZS w wieku 2 lat 86. W przypadku alergenów powietrznopochodnych, w tym alergenów roztoczy kurzu domowego i alergenów zwierzęcych, skuteczność prewencyjna tych działań była zróżnicowana i niejednorodna 30. Bardziej zadowalające wyniki uzyskuje się w prewencji wtórnej, zarówno wśród dzieci karmionych piersią (eliminacja czasowa szkodliwych produktów z diety matki) czy dzieci karmionych sztucznie (wprowadzenie mieszanek leczniczo odżywczych, z jednoczesną podażą probiotyków) 85. Niezadowalająco skuteczne działania prewencyjne winny być uzupełnione podażą leków antyalergicznych, a w wybranych przypadkach także wdrożeniem immunoterapii (uczulenia na alergeny powietrzno pochodne) 15,85. Bieżące podsumowanie różnego rodzaju działań prewencyjno profilaktycznych zawiera opracowanie Sicherera z roku 2008 (Tabela 14.), w którym zostały zestawione stanowiska opublikowane w ostatnich latach przez różne ciała opiniotwórcze (AAP, ESPACI, ESPGHAN), a także aktualne zalecenia dotyczące czasu wprowadzenia pokarmów uzupełniających w diecie dzieci alergicznych (tab. 14.) 89,90. n prof. dr hab. n. med. Maciej Kaczmarski Klinika Pediatrii, Gastroenterologii i Alergologii Dziecięcej Uniwersytet Medyczny, Białystok 15-274 Białystok, ul. Waszyngtona 17 ** mgkaczm@umwb.edu.pl Piśmiennictwo 1 Novak N, Leung D. Diet and allergy. You are what you eat. J Allergy Clin Immunol 2005;115,1235 1237. 2 Barnes Koerner C, Sampson H. Diets and Nutrition. W: Metcalfe DD, Simon RA (red). Food allergy. Adverse food reactions to foods and food additives. Blackwell Publishing. Third edition. 2003; 438 460. 3 Kaczmarski M. Alergia a cywilizacja. Nietolerancje pokarmowe. Białystok. KAW 1990 4 Johansson SGO, Hourihane J O B, Bousquet J i wsp. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001; 56: 813 24. Erratum in: Allergy 2001;56:1229 5 Bruijnzeel Koomen C, Ortolani C, Aas K i wsp. Position paper of the European Allergology and Clinical Immunology on adverse reactions to food. Allergy 1995;12:357 78. 6 Ortolani C, Vighi G. Definition of adverse reactions to food. Allergy 1995; 50(20 Suppl):8 13. 7 Brostoff J, Challacombe SJ. Food allergy and intolerance. London. Saunders 2002 8 Alergia i nietolerancja pokarmowa. Stanowisko Polskiej Grupy Ekspertów. Kaczmarski M (red). Sympozjum 1. UNIMED 1997. 9 Guarderas JC. Is it food allergy? Differentiating the causes of adverse reactions to food. Postgrad Med 2001;109:125 7,131 134. 10 Ortolani C, Pastorello EA.. Food allergies and food intolerances. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006;20:467 483 11 Sampson HA. Update on food allergy. J Allergy Clin Immunol 2004;113: 805 819. 12 Sicherer SA..Food allergy. Lancet 2002;360:701 10. 13 Bischoff SC, Crowe SE. Gastrointestinal food allergy. New insights into pathophysiology and clinical perspectives. Gastroenterology 2005;128: 1089 1113 14 van Wijk F, Knippels L. Initiating mechanisms of food allergy. Oral tolerance versus allergic sensitization. Biomed Pharmacother 2007;61:8 20 15 Nowak Węgrzyn A, Sampson HA. Alergia na pokarmy postępy minionej dekady: styczeń 1998 styczeń 2008. Med Prakt Pediatria 2008;6:15 23. 16 Furukawa CT. Non immunologic food reactions that can be confused with allergy. Immunol Allergy Clin North Am 1991;11:815 829. 17 Burks W. Diagnosis of allergic reactions to food. Pediatr Ann 2000;29: 744 752 18 Osterballe M, Hansen TK, Mortz CG i wsp. The prevalence of food hypersensitivity in an unselected population of children and adults. Pediatr Allergy Immunol 2005;16:567 573. 19 Rona RJ, Kell T, Summers C i wsp. The prevalence of food allergy: A meta analysis. J Allergy Clin Immunol 2007;120:638 646. 20 Björksten B, Crevel R, Hischenhuber C i wsp. Criteria for identifying allergenic foods of public health importance. Regulat Toxicol Pharmacol 2008; 51:42 52. 21 Høst A. Cow s milk allergy. J R Soc Med 1997;90(suppl 130):34 39. 22 Høst A, Husby S, Osterballe O. A prospective study of cow s milk allergy in exclusively breast fed infants. Acta Pediatr Scand 1988;77:663 70 23 Eggesbo M. The prevalence of CMA/CMI in young children. Allergy 2001; 56:393 402. 24 Kaczmarski M, Cudowska B, Bandzul K i wsp. Częstość występowania nadwrażliwości pokarmowej u niemowląt w regionie północno wschodniej Polski. Nowa Pediatria 1999;4:26 28. 25 Kaczmarski M, Korotkiewicz Kaczmarska E, Bobrus Chociej A. Aspekty epidemiologiczne, kliniczne i społeczne alergii pokarmowej. Cz. I. Przegląd Pediatr 2008;38:215 217. 26 Sicherer SH, Munoz Furlong A, Sampson HA.. Prevalence of peanut and tree nut allergy in US determined by mean of random digit dial telephone survey: a 5 year follow-up study. J Allergy Clin Immunol 2003;112:1203 1207. 27 Wróblewska B. Wielka ósemka alergenów pokarmowych. Terapia 2002;4:15. za Za Report of the FAO Technical Consultation on Food Allergies, Rome: Food Agricultural Organization of the United Nations (1995). 28 Biała Księga Alergii. Brussels.UCB Institute 1997. 29 Ebisawa M, Ikenatsu K i wsp. Food allergy in Japan. Allergy Clin Immunol Int 2003;15:214 217. 30 Holt PG, Macaubas C, Sly PD. Strategic targets for primary prevention of allergic disease in childhood. Allergy 1998;53:72 76. 31 Szepfalusi Z, Pichler J, Elasser S i wsp. Transplacental timing of the human immune system with environmental allergens can occur early in gestation. J Allergy Clin Immunol 2000;106:441 3. 32 Gore C, Custovic A.. Can we prevent allergy? Allergy 2004;59:151 161. 33 Grimshaw KEC, Warner JO. Strategies for preventing allergic disease. Current Pediatr 2005;15:221 227. 34 Zuercher AW, Fritsche R, Corthesy B i wsp. Food products and allergy development, prevention and treatment. Curr Opin Biotechn 2006;17:198 203. 35 Untersmayr E, Jensen Jarolim E. Mechanisms of type I food allergy. Pharmacol Ther 2006;112:787 798. 36 Bręborowicz A. Alergizacja w życiu płodowym. Alergia Astma Immunologia 2002;7 (suppl 2):73 77. standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17 117
37 Laan MP, Baert MR, Bijl AM i wsp. Markers for early sensitization and inflammation in relation to clinical manifestation of atopic disease up to 2 years of age in 133 high risk children. Clin Exp Allergy 2000;30:944 53. 38 Kowalski ML. Immunopatogeneza alergii atopowej. W: M. Kowalski (red). Immunologia Kliniczna. Łódź. MEDITON 2000;137 165. 39 Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W. Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN 2005. 40 Sybilski AJ. Rozwój chorób atopowych w okresie prenatalnym i we wczesnym dzieciństwie. Nowa Pediatria 2006;2:46 50. 41 Dymek J, Kurzawa R. Zarys diagnostyki chorób alergicznych wieku rozwojowego. Warszawa. Wydawnictwo BAMAR Marketing 1996. 42 Bock SA. Diagnostic evaluation. Pediatrics 2003;111:1638 44. 43 Kaczmarski M, Matuszewska E. Diagnostyka alergii i nietolerancji pokarmowej u dzieci. Alergia Astma Immunologia 2000;5:77 81. 44 Jarmołowska K, Kuna P. Diagnostyka alergii pokarmowej u dorosłych. Terapia 2007;4:54 59. 45 Ling EM, Smith T, Nguyen XD i wsp. Relation of CD4+CD25+ regulatory T cell suppression of allergen driven T cell activation to atopic status and expression of allergic disease. Lancet 2004;363:608-15. 46 Chandra RK, Gill B, Kumari S. Food allergy and atopic disease; pathogenesis, diagnosis, prediction of high risk and prevention. Ann Allergy 1993;71:495 502. 47 Roehr CC, Edenharter G, Reimann S i wsp. Food allergy and non allergic food hypersensitivity in children and adolescents. Clin Exp Allergy 2004:34; 1534 1541. 48 Dreborg S. Alergen levels causing sensitization, bronchial hypersensivity in asthma. Pediatr Allergy Immunol 1996;6 (Suppl.7):22 26. 49 Wąsowska-Królikowska K, Krogulska A. Alergia przewodu pokarmowego u dzieci, przebieg kliniczny, diagnostyka, leczenie. Przegl Pediatr 2006;36:125 133 50 Moneret Vautrin DA, Kanny G, Dutau G i wsp. Les table de frequence des allergens alimentaires dans la population pediatrique. Les donnes du CICBAA. Alim Inter. Le Journal d Allergie Alimentaire 1999;4:3 7 51 Host A, Halken S, Jacobsen H i wsp. Clinical course of cow s milk protein allergy /intolerance and atopic disease in children. Pediatr Allergy Immunol 2002;13 (suppl 15):23 28. 52 Vandenplas J, Brueton M, Dupont H i wsp. Guidelines for diagnosis and management of cow s milk protein allergy in infants. Arch Dis Child 2007;92: 902 908. 53 Clein N. Cow s milk allergy in infants and children. Int Arch Allergy Appl Immunol 1958;13:245 56. 54 Hosking CS, Heine RG, Hill DJ. The Melbourne milk allergy study two decades of clinical research. ACI International 2000;12:198 205 55 Kaczmarski M. Postaci kliniczne alergii na białka mleka krowiego. Pol Tyg Lek 1989;44:81 5. 56 Sicherer SH. Food allergy. Lancet 2002, 360;701 710 57 Uścinowicz M, Kaczmarski M, Szczepański M i wsp. Allergic factors as the probable causes of erythrocyturia in children. Rocz Akad Med Białystok 1995;40:561 567. 58 Zapolska B, Szczepański M, Rosłan K i wsp. Haematological reactions in children with food allergy. Rocz Akad Med Białystok 1995;40:557 60. 59 Bahna S. Unusual presentations of food allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;86:414 420. 60 Dreborg S, Foucard T. Allergy to apple, carrot and potato in children with birch pollen allergy. Allergy 1983;38:167 172. 61 Ortolani C, Ispano M, Pastorello E i wsp. The oral allergy syndrome. Ann Allergy 1988;61:47 52 62 Kaczmarski M. Alergie i nietolerancje pokarmowe. Mleko. Cukry. Soja. Warszawa. Sanmedia 1993. 63 Wasilewska J, Kaczmarski M. Trudności i pomyłki w rozpoznawaniu nadwrażliwości pokarmowej. Klinika Pediatryczna. Alergologia 2000;8:207 209 64 Eljasiewicz E, Kaczmarski M, Krasnow A i wsp. Objawy kliniczne nadwrażliwości pokarmowej u dzieci karmionych piersią. Nowa Pediatria 2000;4 (21):11 15. 65 Bock SA. Prospective appraisal of complaints of adverse reactions to foods in children during the first 3 years of life. Pediatrics 1987;79:683 8. 66 Marks MB. Cechy osoby alergicznej. Sandoz Review 1980;1/80:43 46. 67 Menardo S, Bousquet J, Rodiere M i wsp. Skin test reactivity in infancy. J Allergy Clin Immunol 1985;75:646 51. 68 Van Asperen P, Kemp A, Mellis C. Skin test reactivity and clinical allergen sensivity in infancy. J Allergy Clin Immunol 1984;73:381 386 69 Malinowska E, Kaczmarski M, Wasilewska J. Total IgE levels and skin test results in children under three years of age with foodhypersensitivity. Med Sci Mon 2002;8:280 287 70 Eigenmann PA, Sampson HA.. Interpretating skin prick tests in evaluation of food allergy in children. Pediatr Allergy Immunol 1998;9:186 91. 71 Sporik R, Hill DJ, Hosking CS. Specificity of allergen skin testing in predicting positive open food challenges to milk, egg, and peanut in children. Clin Exp Allergy 2000;30:1541 46. 72 Rance F, Juchot A, Bremont F i wsp. Correlation between skin prick tests using commercial extracts and fresh foods, specific IgE, and food challenges. Allergy 1997;52:1031 1035. 73 Ortolani C, Ispano M, Pastorello E i wsp. Comparison of results of skin tests (with fresh food and commercial food extracts) and RAST in 100 patients with oral allergy syndrome. J Allergy Clin Immunol 1989;83:683 690. 74 Sampson HA. Utility of food specific IgE concentration in predicting symptomatic food allergy. J Allergy Clin Immunol 2001;107:891 6. 75 Sampson HA, Ho DG. Relationship between food specific IgE concentration and the risk of positive food challenges in children and adolescence. J Allergy Clin Immunol 1997;100:444 451. 76 Sampson HA, Albergo A. Comparison of results of skin tests, RAST, and double blind, placebo controlled food challenges in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1984;74:26 33. 77 Majamaa H, Moisio P, Holm K i wsp. Cow s milk allergy: diagnostics accuracy of skin prick and patch tests and specific IgE. Allergy 1999;54:346 351. 78 Majamaa H, Moisio P, Holm K i wsp. Wheat allergy: diagnostics accuracy of skin prick and patch tests and specific IgE. Allergy 1999;54:851 856. 79 Niggemann B. Evolving role of atopy patch tests in the diagnosis of food allergy. Curr Opinion Allergy Clin Immunol 2002;2:253 6 80 Rance F, Dutau G. Labial food challenge in children with food allergy. Pediatr Allergy Immunol 1997;8:41 44. 81 Korol D, Kaczmarski M. Natural history of children hypersensitivity towards cow milk proteins. Med Sci Mon 1998;4:1012 1018 82 Wasilewska J, Cudowska B, Kaczmarski M. Rola testów prowokacji w rozpoznawaniu nadwrażliwości na pokarmy. Alergia Astma Immunologia 2002;7:58 61. 83 Vanto T, Helppilä S, Juntunen Backman K i wsp. Prediction of the development of tolerance to milk in children with cow s milk hypersensitivity. J Pediatr 2004;144 (2):218 222. 84 Eigenmann PA, Beyer K, Wesley Burks A i wsp. New vision for food allergy: an ipac summary and future trends. Pediatr Allergy Immunol 2008;19 (Suppl.19):26 39 85 Fogg MI, Spergel JM. Management of food allergies. Expert Opin Pharmacother 2003;4:1025 1037. 86 Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: A Novel approach in the management of food allergy. J Allergy Clin Immunol 1997;99:179 186. 87 Zeiger RS. Food allergen avoidance in the prevention of food allergy in infants. Pediatrics 2003;111:1662 1671. 88 Arshad SA.. Primary prevention of asthma and allergy. J Allergy Clin Immunol. 2005;116:3 14. 89 Sicherer SH, Burks W. Maternal and infant diets for prevention of allergic diseases: Understanding menu changes in 2008. J Allergy Clin Immunol 2008;122:29 33. 90 Complementary Feeding: A Commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. Medical Position Paper. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;46:99 110. 118 standardy medyczne/pediatria 2009 T. 6 10 17