Nowe doustne antykoagulanty

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej Studium Szkolenia Podyplomowego mgr farm. Karolina Krzysztofik Nowe doustne antykoagulanty Praca poglądowa w ramach specjalizacji z farmacji aptecznej Kierownik specjalizacji: mgr farm. Małgorzata Sadurek Wrocław 2019

Spis treści 1. Wstęp... 3 2. Doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K... 4 2.1 Doustne antykoagulanty hamujące czynnik IIa... 4 2.1.1 Dabigatran... 4 2.2 Doustne antykoagulanty hamujące czynnik Xa... 6 2.2.1 Rywaroksaban... 6 2.2.2 Apiksaban... 9 3. Podsumowanie... 10 4. Piśmiennictwo... 11 2

1. Wstęp Antykoagulaty zwane również lekami przeciwzakrzepowymi pełnią bardzo ważną rolę zarówno w leczeniu chorób zakrzepowo-zatorowych, jak i w zapobieganiu występowania niedokrwiennych udarów mózgu. Dzięki hemostazie, polegającej na istnieniu równowagi pomiędzy układem krzepnięcia i fibrynolizy, krew krąży w naczyniach tętniczych i żylnych w stanie płynnym. Krzepniecie krwi jest fizjologicznym mechanizmem, uruchamianym w momencie uszkodzenia lub urazu i pozwala na zahamowanie krwawienia z naczyń poprzez powstanie skrzepu w danym miejscu, nie dopuszczając jednocześnie by czop powstał w świetle naczynia, zamykając całkowicie przepływ krwi. W procesie krzepnięcia aktywnie biorą udział trombocyty oraz zespół białek tzw. czynników krzepnięcia. Zlepianie się ze sobą płytek krwi wytwarza czop. Jednak nie jest on trwały i do stabilizacji potrzebuje białka - fibryny, która jest aktywowana ze swojej nieaktywnej formy - fibrynogenu w procesie kaskady krzepnięcia krwi. Zahamowanie tego procesu na pewnych etapach nie dopuści do powstania aktywnej formy białka, tym samym mechanizm krzepnięcia zostanie zatrzymany. Powszechnie w leczeniu przeciwzakrzepowym stosuje się antagonistów witaminy K (VKA), alternatywą dla nich stały się nowe doustne antykoagulanty (NOAC). Leki przeciwzakrzepowe niebędące antagonistami witaminy K dzielimy na inhibitory czynnika Xa (w kaskadzie krzepnięcia krwi)- rywaroksaban, apiksaban, epiksaban i inhibitor czynnika IIa - dabigatran. NOAC w porównaniu do VKA (warfaryny, acenokumarolu) mają szybszy początek i koniec działania oraz w krótszym czasie osiągają maksymalne stężenie w osoczu, dzięki czemu szybciej uzyskuje się efekt terapeutyczny. Okres półtrwania NOAC jest krótszy, więc eliminacja z organizmu zachodzi szybciej niż przy VKA. Efekt terapeutyczny NOAC jest też bardziej stabilny, dlatego nie jest wymagane rutynowe monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi. Pacjent nie jest zmuszony do częstych wizyt w przychodni w celu monitorowania INR, a tym samym ogranicza się wizyty u lekarza w celu modyfikacji dawkowania leków przeciwzakrzepowych. Na korzyść terapii NOAC przemawia również mniejszy potencjał interakcji pomiędzy lekami w porównaniu do VKA, a interakcje z pożywieniem nie występują. NOAC znalazły swoje zastosowanie w praktyce klinicznej zarówno w prewencji jak i leczeniu. 3

2. Doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K. 2.1 Doustne antykoagulanty hamujące czynnik IIa 2.1.1 Dabigatran Właściwości farmakologiczne Eteksylan dabigatranu jest prolekiem, dlatego dopiero po przekształceniu w procesie sprzęgania jego metabolity nabierają właściwości farmakologicznych. Eteksylan dabigatranu wchłania się w jelitach, a następnie w enterocytach i wątrobie ulega przekształceniu w dabigatran. Przemiana proleku w czynny metabolit dabigatran odbywa się bez udziału cytochromu P450, dzięki czemu ryzyko wystąpienia interakcji z innymi lekami jest zmniejszone. Mechanizm działania dabigatranu polega na silnym, bezpośrednim i odwracalnym zahamowaniu działania trombiny, która jest odpowiedzialna za konwersję fibrynogenu w fibrynę. Inhibicja trombiny skutkuje zahamowaniem szlaku kaskady krzepnięcia krwi, a tym samym zatrzymaniem tworzenia się zakrzepu. Wskazania do stosowania Dabigatran jest pierwszym doustnym bezpośrednim inhibitorem trombiny zatwierdzonym w zapobieganiu niedokrwiennych udarów mózgu w niezastawkowym migotaniu przedsionków u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka takimi jak: przebyty udar, przemijający napad niedokrwienny (TIA), zatorowość systemowa; niewydolność serca w klasie NYHA II; frakcja wyrzutowa lewej komory serca < 40%; wiek powyżej 65 lat wraz z towarzysząca mu jedną z chorób: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, choroba wieńcowa; wiek powyżej 75 lat. 4

Dabigatran jest również stosowany w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz w pierwotnej prewencji powikłań żylnych zakrzepowo-zatorowych u pacjentów po planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Przeciwwskazania do stosowania: ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny [Ckreat] <30 ml/min); ciężka niewydolność wątroby, (dabigatran jest w 20% wydalany drogą wątrobowo-żółciową); stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych (zwiększone ryzyko krwawień); leczenie skojarzone z inhibitorami glikoproteiny P takimi jak: ketokonazol, itrakonazol, cyklosporyna, dronedaron; jednostki chorobowe, którym może towarzyszyć zwiększone ryzyko krwawień; pacjenci po wszczepieniu mechanicznej zastawki serca. Przedawkowanie dabigatranu u pacjentów jest niebezpieczne (podobnie jak wszystkich leków z grupy VKA i NOAC), ponieważ może skutkować poważnymi powikłaniami krwotocznymi. Głównym problemem związanym ze stosowaniem większości NOAC jest brak konkretnego środka odwracającego działanie leku w przypadku poważnego i zagrażającego życiu krwawienia. Dabigatran jest wyjątkiem w tej grupie leków i ma swojego antagonistę. Niekorzystne działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu można zneutralizować dożylnym podaniem idarucyzumabu, który stosuje się w przypadku, gdy pacjent wymaga natychmiastowego zahamowania krwawienia, w chirurgii ratunkowej i w przypadkach zagrażających życiu. Idarucizumab jest humanizowanym fragmentem przeciwciała monoklonalnego, który z dużym powinowactwem (ok. 300 razy silniejszym niż dabigatran z trombiną) wiąże się z dabigatranem, skutecznie neutralizując jego działanie przeciwzakrzepowe z pominięciem bezpośredniej ingerencji w proces przeciwzakrzepowy. 5

2.2 Doustne antykoagulanty hamujące czynnik Xa 2.2.1 Rywaroksaban Mechanizm działania Mechanizm działania rywaroksabanu polega na bezpośrednim (bez udziału antytrombiny) i wybiórczym hamowaniu czynnika krzepnięcia Xa, która skutkuje przerwaniem wewnątrzpochodnej i zewnątrzpochodnej kaskady krzepnięcia krwi. Efektem końcowym zatrzymania tej kaskady jest zahamowanie wytwarzania trombiny i zakrzepu. Zastosowanie standardowych dawek rywaroksabanu Rywaroksaban w dawkach dotychczas stosowanych: 10, 15 i 20 mg wykorzystuje się w leczeniu przeciwzakrzepowym. Dawka 10 mg znajduje zastosowanie u pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. W wyższych dawkach lek stosuje się w prewencji udaru niedokrwiennego mózgu i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków, które nie jest spowodowane wadą zastawkową (tj. ciężkim zwężeniem zastawki dwudzielnej), a którzy mają dodatkowe czynniki ryzyka tj. wiek 75 r.ż., zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, napad niedokrwienny lub udar mózgu w wywiadzie. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i obniżonym klirensem kreatyniny (egfr 15 49 ml/min/1,73 m 2 ) należy stosować dawkę zredukowaną 15 mg 1x dziennie, natomiast ciężka niewydolność nerek (egfr< 15 ml/min/1,73 m 2 ) jest przeciwskazaniem do stosowania rywaroksabanu. Rywaroksaban w dawkach 10, 15 i 20 mg wskazany jest także w leczeniu i prewencji wtórnej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej- dokładny czas trwania leczenia i dawkowanie jest ustalane indywidualnie dla każdego pacjenta. 6

Rywaroksaban w nowej dawce 2,5 mg Dawka 2,5 mg rywaroksabanu nie jest uznana za wystarczająco silnie przeciwzakrzepową by stosować ją w takiej terapii, znalazła jednak swoje zastosowanie w ochronnym wpływie na układ sercowo-naczyniowy. Rywaroksaban został zatwierdzony do leczenia skojarzonego z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wieńcową lub chorobą tętnic obwodowych. Aktualnie rywaroksaban w dawce 2,5 mg to jedyny NOAC stosowany doustnie, który posiada takie wskazanie. Badanie kliniczne COMPASS Badanie kliniczne COMPASS miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym w stosunku do terapii samym kwasem acetylosalicylowym. W badaniu klinicznym Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies (COMPASS) testowano związek pomiędzy zastosowaniem terapii skojarzonej rywaroksabanu z ASA a wtórną prewencją sercowo-naczyniową. W badaniu COMPASS stosowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg (2 x na dobę) w połączeniu z ASA w dawce 100 mg (1 x na dobę) oraz samego rywaroksabanu w dawce 5 mg (2x na dobę) porównano ze stosowaniem dotychczas zalecanej terapii ASA 100 mg (1 x na dobę) u chorych na chorobę niedokrwienną serca i/lub chorobę tętnic obwodowych. Randomizowane badanie COMPASS zostało przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby. W każdej grupie dodatkowo podawano pantoprazol lub placebo (randomizacja dotyczyła zarówno pacjentów, którzy przewlekle stosowali inhibitor pompy protonowej, jak i tych bez dotychczasowych wskazań do stosowania inhibitora pompy protonowej). W badaniu wzięło udział 27 395 pacjentów (78% mężczyzn, 22% kobiet). Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca stanowili 91% badanej populacji, a 27% chorych miało miażdżycę tętnic obwodowych (w tym 4% przebyło udar mózgu). Na złożony punkt końcowy badania składało się wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru mózgu i zawału mięśnia sercowego. W badaniu COMPASS pacjentów objęto obserwacją przez okres średnio 23 miesięcy, maksymalnie przez 47 miesięcy. Ze względu na istotne klinicznie korzyści wynikające ze stosowania terapii skojarzonej 7

rywaroksabanu (2 x 2,5 mg/dobę) w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (1 x 100 mg/dobę) badanie zostało zakończone przed zaplanowanym terminem przez komisję nadzorującą badanie. W grupie, w której pacjentom podawano rywaroksaban (w dawce 2,5 mg) z kwasem acetylosalicylowym, zaobserwowano znacząco mniejszy odsetek wystąpienia głównego punktu końcowego, który wystąpił o 24% rzadziej (379 przypadków - 4,1%) niż u grupie pacjentów stosujących monoterapię ASA (496 przypadków - 5,4%). Jednym z wyników badania COMPASS, o istotnym znaczeniu klinicznym, było obniżenie ryzyka wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu u pacjentów stosujących terapię skojarzoną rywaroksabanu z ASA aż o 42%. U pacjentów stosujących monoterapię rywaroksabanu w dawce 5 mg 2x dziennie główny punkt końcowy wystąpił u 448 pacjentów (4,9%), a więc z porównywalną częstością jak w grupie leczonej monoterapią ASA, jednak stosowanie rywaroksabanu w większej dawce wiązało się z częstszymi działaniami niepożądanymi. Należy także podkreślić, że w cytowanym badaniu wykazano istotnie statystycznie obniżenie ryzyka śmiertelności całkowitej w grupie przyjmującej rywaroksaban z ASA w porównaniu do leczonej samym ASA (3,4% vs. 4,1%, HR = 0,82; 95% CI 0,71 0,96; p= 0,01), a ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych zostało obniżone aż o 24%. Zastosowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg Rywaroksaban w dawce 2,5 mg jest wskazany w prewencji zdarzeń zakrzepowych o etiologii miażdżycowej u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym, u których wartości biomarkerów sercowych są podwyższone. Zastosowaniem rywaroksabanu w dawce 2,5 mg jest także profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z przewlekłą chorobą wieńcową (CAD) lub z objawową chorobą tętnic (PAD), którzy są obciążeni dużym ryzykiem wystąpienia zdarzeń niedokrwiennych. Leczenie prowadzi się w skojarzeniu z ASA, lek może być też podawany w połączeniu z ASA w dawce 75-100 mg i klopidogrelem w dawce 75 mg lub tyklopidyną, w zależności od sytuacji klinicznej pacjenta i wskazań lekarza prowadzącego leczenie chorego. Zalecane dawkowanie rywaroksabanu to 2,5 mg dwa razy na dobę. 8

2.2.2 Apiksaban Mechanizm działania Apiksaban pośrednio wpływa na agregację płytek krwi. Zahamowana zostaje kaskada krzepnięcia krwi, nie dochodzi więc do wytworzenia trombiny i zakrzepu. Apiksaban jest selektywnym, silnym, odwracalnym i bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, który wiąże się zarówno z wolnym czynnikiem Xa, jak i z tym już związanym z zakrzepem. Wskazania do stosowania Apiksaban w dawce 2,5 mg jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w celu zapobiegania chorobie zakrzepowo-zatorowej po planowej operacji proteoplastyki stawu kolanowego lub biodrowego. Apiksaban w dawce 5 mg stosuje się prewencji udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, u których występuje dodatkowo co najmniej jeden z poniżej wymienionych czynników ryzyka: przebyty udar mózgu; przemijający napad niedokrwienny; wiek 75 lat lub powyżej; nadciśnienie tętnicze; objawowa niewydolność serca (NYHA II); cukrzyca. Apiksaban jest stosowany także w leczeniu i prewencji wtórnej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Przeciwwskazania do stosowania istotne klinicznie, czynne krwawienie; ciężkie zaburzenia czynności wątroby z towarzyszącymi powikłaniami krwotocznymi; stan chorobowy, który może skutkować krwawieniem; stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych. Stosowanie apiksabanu, tak jak i pozostałych leków z tej grupy, niesie ze sobą ryzyko krwawień. Działania niepożądane z tym związane obejmują m.in.: większą skłonność stłuczeń, wylewów podskórnych i krwiaków, krwawienie z przewodu pokarmowego i krwiomocz. 9

3. Podsumowanie Doustne antykoagulanty o działaniu bezpośrednim wykazują szereg zalet w porównaniu do antagonistów witaminy K. NOAC stosowane są już powszechnie w leczeniu przeciwzakrzepowym. Jednak stosowanie antykoagulantów niesie ze sobą także poważne ryzyko powikłań krwotocznych, szczególnie niebezpiecznych w przypadku intensywnego krwawienia czy konieczności przeprowadzenia nagłego zabiegu medycznego. Dlatego ówczesna farmakologia dąży do poprawy bezpieczeństwa stosowania leków przeciwkrzepliwych, zarówno przez stałe udoskonalanie profilu bezpieczeństwa antykoagulantów, jak również poprzez intensywnie prowadzone badania nad specyficznymi odtrutkami dla tej grupy leków, tak by korzyści kliniczne wynikające ze stosowania preparatów przeciwkrzepliwych zdecydowanie przewyższały ich potencjalne ryzyko powikłań. Jedyną odtrutką zatwierdzoną obecnie do stosowania jest idarucyzumab, podawany dożylnie w przypadku pilnej potrzeby odwrócenia działania dabigatranu, dlatego obecnie prowadzone są badania na specyficznych antagonistach dla pozostałych doustnych antykoagulantów (tj. ciraprantag, andeksanet alfa). Istotne wyniki otrzymano w randomizowanym badaniu COMPASS, w którym wykazano, że dodanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg 2x dziennie do podstawowej terapii kwasem acetylosalicylowym (75 mg) znacząco zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowonaczyniowych u chorych z chorobą niedokrwienną serca oraz miażdżycą obwodową. Dlatego rywaroksaban (w małej dawce) zyskał nowe zastosowanie w prewencji zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym. 10

4. Piśmiennictwo 1. A review of reversal of oral anticoagulants, old and new, in major bleeding and the need for urgent surgery. Milling TJ Jr, Ziebell CM. Trends Cardiovasc Med. 2019 Mar 26. pii: S1050-1738(19)30041-6. doi: 10.1016/j.tcm.2019.03.004. [Epub ahead of print]. 2. How can the results of the COMPASS trial benefit patients with coronary or peripheral artery disease in Poland. Kruger PC, Guzik TJ, Eikelboom JW. Kardiol Pol. 2019 May 30. doi: 10.33963/KP.14855. [Epub ahead of print]. 3. Idarucizumab: What Should We Know? Cortese F, Calculli G, Gesualdo M et al. Curr Drug Targets. 2018;19(1):81-88. doi: 10.2174/1389450118666170925155943. 4. Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. Pollack CV Jr, Reilly PA, van Ryn J et al. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):431-441. doi: 10.1056/NEJMoa1707278. Epub 2017 Jul 11. 5. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW et al. Lancet. 2018 Jan 20;391(10117):205-218. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32458-3. Epub 2017 Nov 10. 6. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J et al. N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1319-1330. doi: 10.1056/NEJMoa1709118. Epub 2017 Aug 27. 7. Rywaroksaban w prewencji wtórnej chorób sercowo naczyniowych badanie COMPASS. (Omówienie artykułu: Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease J.W. Eikelboom i wsp., NEJM 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1709118). Oprac. Bagińska A., Leśniak W. Konsultował: prof. dr hab. n. med. Tomasz Guzik. Medycyna Praktyczna 11/2017. 8. strona internetowa https://www.leki-informacje.pl/content/pradaxa-150-mg - dostęp w dniu 25.07.2019 r. 9. strona internetowa https://www.leki-informacje.pl/content/pradaxa-110-mg - dostęp w dniu 25.07.2019 r. 11

10. strona internetowa https://www.leki-informacje.pl/content/xarelto-15-mg-20-mg?qtindeks_lekow_quicktab=1#qt-indeks_lekow_quicktab- dostęp w dniu 25.07.2019 r. 11. strona internetowa https://www.leki-informacje.pl/content/xarelto-25-mg?qt-indeks_ lekow_ quicktab=1#qt-indeks_lekow_quicktab- dostęp w dniu 25.07.2019 r. 12. strona internetowa https://www.leki-informacje.pl/content/eliquis?qt-indeks_lekow_ quicktab=1#qt-indeks_lekow_quicktab- dostęp w dniu 25.07.2019 r. 13. strona internetowa https://www.leki-informacje.pl/content/praxbind- dostęp w dniu 01.08.2019 r. 12