Kliniczna ocena wyników

Kliniczna ocena wyników Sytuacja kliniczna W poprzednim podrozdziale przeszliśmy przez kilka pocza tkowych etapów procesu decyzyjnego dotycza cego użycia interwencji terapeutycznej: formułowania pytania klinicznego, wyszukania potencjalnie przydatnych artykułów, ocenę wiarygodności publikacji medycznej opisuja cej wyniki badania klinicznego z randomizowana grupa kontrolna (RCT [randomized controlled trial]). Przypomnijmy, że pytanie kliniczne dotyczy leczenia farmakologicznego izolowanego nadciśnienia skurczowego u 72-letniej kobiety. Artykuł, który znalazłeś w bibliotece, wydaje się wiarygodny, teraz pora na bliższe zapoznanie się z wynikami badania, w którym wzięło udział ponad 4000 pacjentów po 60. roku życia, z ciśnieniem skurczowym pomiędzy 160 a 220 mm Hg i z ciśnieniem rozkurczowym poniżej 95 mm Hg. 1 Otrzymywali oni albo placebo, albo nitrendypinę, a jeśli była taka potrzeba, także hydrochlorotiazyd i enalapryl. Celem leczenia był spadek ciśnienia skurczowego poniżej 150 mm Hg i o co najmniej 20 mm Hg. interesuja ca, jednak dla celów praktycznych (także dlatego, by nie rozwlekać tego rozdziału) proponujemy się skoncentrować na proporcji pacjentów, którzy zmarli lub u których wysta pił udar mózgu, zawał serca lub niewydolność serca. W tabeli 4. omawianego artykułu (poniżej drukujemy jej fragment) można znaleźć interesuja ce nas wyniki: wymienione powikłania wysta piły u 186 spośród 2297 pacjentów z grupy placebo (8,1%) i u 137 spośród 2398 leczonych aktywnymi lekami (5,7%). Ponieważ różny był czas obserwacji poszczególnych pacjentów (1 97 miesięcy), proporcje te przedstawiono jako ryzyko wysta pienia określonego powikłania na rok: 33,9 na 1000 pacjentów, czyli około 3,4% w grupie placebo i około 2,3% w grupie tych, którzy otrzymywali leki. Porównania proporcji Porównanie skutków dwóch (lub więcej) interwencji klinicznych sprowadza się często do monitorowania częstości występowania w badanych grupach pacjentów interesuja cych nas stanów klinicznych, nazywanych niekiedy punktami końcowymi (endpoints) badania. Przykładami takich dychotomicznych sytuacji, gdy dany stan albo występuje, albo nie, sa : zgon, zawał serca, przyjęcie do szpitala, potrzeba operacji, potrzeba przetoczenia krwi itp. Wyniki badania przedstawia się jako proporcje (odsetki) pacjentów, u których dane stany wysta piły, dla każdej z grup osobno. Powróćmy do artykułu o nadciśnieniu. W pierwszej kolejności trzeba zdecydować, które stany (powikłania) będa przedmiotem szczególnej uwagi. Często będa nas interesować wszystkie, czasem jednak autorzy badań podaja informacje, których nie każdy czytelnik potrzebuje (a przynajmniej nie w każdej chwili). Proporcje podane w artykule, którym się zajmujemy, to między innymi: proporcja pacjentów, u których osia gnięto założone obniżenie ciśnienia tętniczego, proporcja pacjentów leczonych tylko nitrendypina, proporcja pacjentów, u których wysta pił wzrost ciśnienia powyżej 220 mm Hg itd. Każda z tych proporcji może być Pewne dodatkowe informacje (i lepsza możliwość oceny statystycznej) możemy uzyskać, porównuja c proporcje pacjentów, u których wysta piły poszczególne powikłania w różnych przedziałach czasowych. W tym przypadku porównań dokonuje się nie w jednym określonym punkcie czasowym (zwykle jest to średnia lub mediana okresów obserwacji poszczególnych pacjentów), lecz kilkakrotnie, na przykład co 3, 6 lub 12 miesięcy, lub nawet w sposób cia gły. Dzięki temu można stworzyć tabele trwania życia lub wykreślić krzywe przeżycia lub śmiertelności (survival lub life lub mortality tabels i figures). Takie tabele i krzywe moga opisywać występowanie każdego dychotomicznego powikłania (punktu końcowego badania), a nie tylko przeżycia lub śmierci. Przykładem z interesuja ce- 18 WYDANIE SPECJALNE 1/1999

go nas artykułu jest krzywa przedstawiaja ca występowanie udaru mózgu (górna część ryciny 4. z omawianego artykułu p. niżej), wykreślona w sposób cia gły, czyli odzwierciedlaja ca wysta pienie każdego udaru. Jednym z interesuja cych nas pytań klinicznych jest to, w jakim stopniu (proporcji) możemy zmniejszyć ryzyko zwia zane z danym stanem klinicznym (w naszym przypadku jest to nadciśnienie tętnicze), podejmuja c dana interwencję (w naszym przypadku leczenie farmakologiczne). Dziela c ryzyko wysta pienia powikłań obserwowane u pacjentów leczonych aktywnymi lekami (2,3% na rok) przez ryzyko wysta pienia powikłań u przyjmuja cych placebo (3,4% na rok), uzyskujemy część ryzyka, która pozostała po interwencji; 2,3% podzielone przez 3,4% wynosi 0,68 oznacza to, że u pacjentów leczonych aktywnymi lekami ła czne ryzyko zgonu, udaru mózgu, zawału serca i niewydolności serca stanowiło 68% takiego ryzyka u przyjmuja cych placebo. Znaja c tę wartość, oznaczaja ca część ryzyka pozostaja ca po leczeniu (68%), łatwo określić część ryzyka, która została usunięta stanowi ona dopełnienie do 100%, czyli 32%. Część ryzyka pozostała po leczeniu nazywamy ryzykiem względnym (relative risk RR), a część usunięta dzięki interwencji względnym zmniejszeniem ryzyka (relative risk reduction RRR). RR = Ra/Rc RRR = 1 RR Ra ryzyko w grupie leczonej aktywnie Rc ryzyko w grupie kontrolnej Jak widać na przykładzie udaru mózgu, ryzyko wysta pienia jakiegokolwiek powikłania można przedstawić w postaci: krzywej przeżycia, ryzyka wysta pienia danego powikłania na rok (13,7 na 1000 pacjentów, czyli 1,37% w grupie placebo i 0,79% w grupie leczonej aktywnymi lekami), surowych obserwacji (77 pacjentów w grupie placebo [3,35%] i 47 w grupie eksperymentalnej [1,96%] doznało udaru mózgu w cia gu trwania badania. Powyższe dane to właściwie całość oryginalnych obserwacji dokonanych w trakcie eksperymentu klinicznego. Reszta sprowadza się do ich oceny, porównywania, a także do pewnego przetwarzania, i tym się teraz zajmiemy. Ryzyko względne Ryzyko bezwzględne Inne pytanie, które możemy sobie zadać, oceniaja c wyniki, to: nie w jakiej proporcji, lecz o ile się zmniejszyło ryzyko wysta pienia danego powikłania. Odpowiedzia będzie bezwzględna różnica pomiędzy ryzykiem w grupie placebo a ryzykiem w grupie eksperymentalnej, czyli tzw. różnica ryzyka (risk difference RD) lub bezwzględna różnica ryzyka (absolute risk difference ARD), lub bezwzględne zmniejszenie ryzyka (absolute risk reduction ARR). W naszym przykładzie różnica ta wynosi 3,4 2,3%, czyli 1,1% (przypominamy na rok). Oznacza to, że stosuja c placebo (czyli nie lecza c aktywnie) u 1000 pacjentów, spodziewamy się 34 przypadków zgonu, zawału serca, udaru mózgu lub rozwoju niewydolności serca; stosuja c aktywne leczenie hipotensyjne spodziewamy się 23 takich przypadków. Ida c dalej tym tokiem myślenia: stosuja c leki u 1000 osób, unikniemy 11 (34 23) przypadków powikłań. Sta d już tylko jeden krok do obliczenia, ilu pacjentów trzeba poddać leczeniu (przez rok), by zapobiec jednemu powikłaniu: 1000/11 = (w zaokra gleniu) 91. Ta liczba, będa ca jednocześ- ARR = Rc Ra NNT = 1/ARR Ra ryzyko w grupie leczonej aktywnie Rc ryzyko w grupie kontrolnej II Ocena artykułów o leczeniu lub zapobieganiu 19

nie odwrotnościa ARR (1/ARR = 1/0,011) określana jest jako NNT (number needed to treat). Co jest bardziej miarodajne względne czy bezwzględne zmniejszenie ryzyka? Zanim spróbujemy odpowiedzieć na to pytanie, rozważmy wyniki eksperymentu przeprowadzonego w 1994 roku w Wielkiej Brytanii. 2 Celem eksperymentu było ustalenie, w jakim stopniu sposób przedstawiania wyników badań medycznych wpływa na decyzje podejmowane na podstawie tych wyników. Badanie przeprowadzono w grupie 182 lekarzy i przedstawicieli zawodów pozamedycznych, będa cych członkami rejonowego komitetu do spraw służby zdrowia, organu administracyjnego decyduja cego o finansowaniu programów zdrowotnych. Każdego z uczestników badania zapytano, w jakim stopniu jest skłonny finansować program przesiewowy maja cy na celu wczesne wykrywanie raka sutka za pomoca mammografii. Odpowiedzi mogły się wahać od 0/100 (nie popieram finansowania) do 100/100 (gora co popieram finansowanie). Zapraszamy Czytelników, aby za pomoca takiej skali (od 0/100 do 100/100) sami wyrazili swoja opinię na temat chęci finansowania jednego z trzech następuja cych programów: programu A, który eliminuje 33% ryzyka śmierci z powodu raka sutka (RRR); programu B, który zapobiega śmierci z powodu raka sutka jednej na 1600 kobiet poddanych rocznie mammografi przez 7 lat (NNT); programu C, który zwiększa szansę, że kobieta nie umrze w cia gu następnych 7 lat z powodu raka sutka, z 99,82% do 99,88% (ARR). W brytyjskim eksperymencie dysponenci środkami finansowymi odpowiedzieli następuja co: 79/100 (jeśli opierali się na RRR), 51/100 (jeśli opierali się na NNT) i 38/100 (jeśli opierali się na ARR). Tylko niektórzy z nich zauważyli, że programy A, B, i C w rzeczywistości reprezentuja wyniki tego samego badania, w którym: ryzyko wysta pienia raka sutka zmalało z 0,18% do 0,12% (bezwzględna różnica ryzyka [ARR] = 0,06%), szansa, że kobieta nie umrze w cia gu następnych 7 lat z powodu raka sutka, wzrosła z 99,82% do 99,88%, wyeliminowano 33% ryzyka śmierci z powodu raka sutka (0,06%/0,18% = 33% względne zmniejszenie ryzyka [RRR]), coroczne badanie około 1600 kobiet przez 7 lat zapobiegło jednemu zgonowi z tego powodu (NNT = 1600 przez około 7 lat, czyli wykonanie ponad 11 000 mammografii zapobiegło 1 zgonowi). Co ciekawsze wśród osób, które zauważyły identyczność powyższych wyników, nie było lekarzy! Nic dziwnego, skoro w 1998 roku tylko około 1 3 lekarzy brytyjskich w miarę swobodnie używa pojęć: RR, ARR, RRR czy NNT a przecież w taki właśnie sposób sa im przedstawiane wyniki eksperymentów klinicznych. 3 Jeszcze jeden przykład. Kilkuset lekarzy szwajcarskich zapytano, czy rozpoczęliby leczenie hipolipemizuja ce u 55-letniego mężczyzny ze stężeniem cholesterolu całkowitego w osoczu 7,5 mmol/l, zakładaja c że: A lek zmniejszy ryzyko wysta pienia zawału serca o 34%; B by zapobiec jednemu zawałowi serca, trzeba leczyć 71 osób przez 5 lat (NNT). 4 Rozwijaja c wersję B, można zauważyć, że 71 pacjentów zażyje przez 5 lat (zakładaja c tylko jedna dawkę dziennie) około 130 000 dawek leku (71 x 5 x 365) znaja c cenę leku można przeprowadzić prosta analizę ekonomiczna. Ciekawi jesteśmy reakcji Państwa na te dane, pochodza ce znowu z tego samego badania, w którym leki hipolipemizuja ce zmniejszyły ryzyko wysta pienia zawału serca w cia gu 5 lat z 4,1% do 2,7%. 5 Lekarze szwajcarscy byli znacznie bardziej skłonni do leczenia pacjentów na podstawie RRR niż NNT. Więcej na temat manipulacji wynikami napiszemy w następnym podrozdziale. Zatem który sposób przedstawiania wyników jest bardziej miarodajny: wartości względne czy bezwzględne? Naszym zdaniem odpowiedź jest prosta: oba sposoby sa prawidłowe, gdyż żaden z osobna nie wyraża w pełni posiadanej informacji. Wartości względne (RR i RRR) przedstawiaja, jak skuteczna jest dana interwencja, czyli jaka część wyjściowego ryzyka eliminuje. W obu przytoczonych przykładach (mammografia i leczenie hipolipemizuja ce) interwencje eliminowały około 33% ryzyka wysta pienia stanu klinicznego, któremu miały zapobiegać (tj. raka sutka i zawału serca). Natomiast wartości bezwzględne (ARR i NNT) przedstawiaja kliniczne konsekwencje danej interwencji, a tym samym wysiłek i koszty zwia zane z jej zastosowaniem. Powtórzmy jeszcze raz: proporcje pacjentów w każdej grupie, u których występuje interesuja cy nas stan kliniczny, to właściwie całość oryginalnych obserwacji dokonanych w trakcie eksperymentu klinicznego. Reszta danych to do pewnego stopnia matematyczne mani- 20 WYDANIE SPECJALNE 1/1999

Zależności pomiędzy niektórymi metodami przedstawiania wyników badań klinicznych* Sytuacja kliniczna Interwencja Punkt końcowy (powikłanie) Długość obserwacji Rc Ra RR RRR ARR NNT Źródło niewydolność krążenia, rytm zatokowy digoksyna vs placebo hospitalizacja z powodu niewydolności krążenia śr. 37 miesięcy 35 27 77 23 8 13 N. Engl. J. Med., 1997; 336: 525 rzucawka magnez vs diazepam drgawki godziny 28 13 46 54 15 7 Lancet, 1995; 345: 1455 zawał serca + cukrzyca ścisła kontrola glikemii zgon 12 miesięcy 26 19 73 27 7 14 J. Am. Coll. Cardiol., 1995; 26: 57 udar niedokrwienny mózgu heparyna drobnocząsteczkowa, dawka pełna vs mała zgon lub kalectwo 6 miesięcy 53 45 85 15 8 13 N. Engl. J. Med., 1995; 333: 1588 udar niedokrwienny mózgu aspiryna vs placebo zgon lub kalectwo 6 miesięcy 63,5 62,2 98 2 1,3 77 Lancet, 1997; 349: 1569 cukrzyca + białkomocz kaptopryl zgon, dializoterapia lub przeszczep nerki mediana 3 lata 21 11 52 48 10 10 N. Engl. J. Med., 1993; 329: 1456 marskość wątroby + wodobrzusze biseptol bakteryjne zapalenie otrzewnej mediana 90 dni 27 3 11 89 24 4 Ann. Intern. Med., 1995; 122: 595 nadciśnienie tętnicze + kreatyninemia 2 4 mg/dl enalapryl vs β-bloker niewydolność nerek 3 lata 35 19 54 46 16 6 BMJ, 1994; 309: 833 hipercholestrolemia bez zawału serca w wywiadach prawastatyna ostra niewydolność wieńcowa 5 lat 8 6 75 25 2 50 N. Engl. J. Med., 1995; 333: 1301 * wartości w zaokrągleniu Rc ryzyko danego powikłania w grupie kontrolnej Ra ryzyko danego powikłania w grupie eksperymentalnej RR ryzyko względne (Ra/Rc); RRR względne zmniejszenie ryzyka (1-RR) ARR bezwzględne zmniejszanie ryzyka (Rc-Ra) NNT liczba pacjentów, u których trzeba zastosować daną interwencję, by uniknąć jednego przypadku powikłania (1/ARR) II Ocena artykułów o leczeniu lub zapobieganiu 21

pulacje, szczególnie jeśli tylko część wyników tych manipulacji zostaje przedstawiona czytelnikowi. W celu zilustrowania zależności pomiędzy różnymi formami przedstawiania wyników, proponujemy Państwu analizę tabeli; zawiera ona wyniki kilku publikacji dotycza cych różnych sytuacji terapeutycznych. Chcemy zaznaczyć, że naszym celem nie jest tu dyskusja nad zaleceniami klinicznymi w tych sytuacjach, ale tylko zasygnalizowanie sposobów przedstawiania wyników. Prosimy zwrócić uwagę na fakt, że przy podobnej w niektórych wypadkach skuteczności interwencji (tzn. podobne RR i RRR), konsekwencje jej zastosowania (mierzone jako ARR lub NNT) moga być różne w zależności od wielkości ryzyka podstawowego (baseline risk) w grupie pacjentów bez leczenia (zwykle otrzymuja oni placebo). Trzeba też pamiętać, że wysiłek włożony w dana interwencję zależy nie tylko od powyższych wartości, ale i od czasu jej stosowania (podobna wartość NNT, ale konieczność stosowania interwencji przez różny czas, np. tylko kilka godzin a kilkanaście lat). Do klinicznej interpretacji tego spostrzeżenia jeszcze powrócimy. Porównanie wartości przeciętnych Wyniki badań klinicznych nie zawsze sa przedstawione w postaci proporcji. Część, a czasem większość interesuja cych nas parametrów może być wyrażona wartościami bezwzględnymi, na przykład: pojemność życiowa płuc, masa ciała, wydolność wysiłkowa, stężenie glukozy czy cholesterolu we krwi, wynik kwestionariusza oceniaja cego jakość życia (quality of life) itd. Porównywanie przeciętnych (zwykle średnich lub median) wartości tych parametrów w badanych grupach jest na ogół prostsze, choć zasady porównania sa cia gle te same. Wyobraźmy sobie badanie leku zwiększaja cego pierwszosekundowa objętość wydechowa (FEV 1 ). Badanie jest prowadzone w dwóch grupach pacjentów: w pierwszej FEV 1 przed użyciem leku wynosi średnio 800 ml, w drugiej 1600 ml. W obu grupach FEV 1 wzrasta po użyciu leku o 10% wartości wyjściowej. W grupie pierwszej wyniki moga być przedstawione jako wzrost bezwględny o 80 ml, lub wzrost względny o 10%. W grupie drugiej przy takim samym wzroście względnym (10%) wzrost bezwzględny jest dwukrotnie większy (160 ml). Odpowiedź na pytanie, który ze sposobów przedstawiania wyników jest bardziej miarodajny, jest taka sama jak poprzednio: powinny być przedstawione zarówno wartości względne, jak i bezwzględne, gdyż korzystanie tylko z jednych może być myla ce. Na tym etapie, niezależnie od sposobu przedstawienia wyników, możemy się już zastanowić nad kliniczna interpretacja zaobserwowanych różnic lub zależności. Sprowadza się to do pytania, czy zakładaja c, że obserwacje sa prawdziwe bylibyśmy skłonni wykorzystać je w naszej praktyce klinicznej. Decyzja o tym, jakie różnice sa ważne z klinicznego punktu widzenia, zależy od wielu czynników, takich jak sam problem kliniczny, środki, jakimi dysponujemy, wartości uznawane w naszym społeczeństwie za nadrzędne itp. Te same liczby moga być różnie interpretowane w różnych krajach, ubezpieczalniach, przez różnych pacjentów czy lekarzy. Piśmiennictwo 1. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L., et al., for the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators: Randomized double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet, 1997; 350: 757 564 2. Fahey T., Griffiths S., Peters T.J.: Evidence based purchasing: understanding results of clinical trials and systematic reviews. BMJ, 1995; 311: 1056 1060 3. McColl A., Smith H., White P., Field J.: General practitioners perceptions of the route to evidence based medicine: a questionnaire survey, BMJ, 1988; 316: 361 365 4. Bucher H.C., Weinbacher M., Gyr K.: Influence of method of reporting study results on decision of physicians to prescribe drugs to lower cholesterol concentration. BMJ, 1994; 309: 761 764 5. Frick M.H., Elo O., Haapa H., et al.: Helsinki heart study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. N. Engl. J. Med., 1987; 317: 1237 1245 22 WYDANIE SPECJALNE 1/1999