Profilaktyka i leczenie zaburzeń hemostazy w szpiczaku mnogim

PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 2, str. 369 375 JANUSZ KŁOCZKO Profilaktyka i leczenie zaburzeń hemostazy w szpiczaku mnogim Profilaxis and treatment of haemostasis disturbances in multiple myeloma Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku Kierownik: Prof. dr hab. med. J. Kłoczko STRZESZCZENIE Chorzy na szpiczaka mnogiego (MM) wykazują wysokie ryzyko wystąpienia Ŝylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (śczz). Patogeneza występujących zaburzeń jest złoŝona i wynika z róŝnych mechanizmów aktywacji składowych hemostazy, takich jak: układy krzepnięcia i fibrynolizy, śródbłonek naczyniowy, monocyty i płytki krwi. Do czynników odpowiedzialnych za występowanie śczz zalicza się specyficzne właściwości komórek nowotworowych, zaawansowany wiek chorych, długotrwałe unieruchomienie, infekcje, choroby towarzyszące oraz chemioterapię i stosowanie inhibitorów angiogenezy. Najczęściej występującym powikłaniem jest zakrzepica Ŝył głębokich kończyn dolnych, rzadziej występuje zakrzepica związana z obecnością cewników centralnych, zatorowość płucna i zakrzepica Ŝył głębokich kończyn górnych. Znaczenie rzadziej obserwuje się równieŝ zakrzepicę tętniczą, w tym zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie jelit czy udar niedokrwienny mózgu. SŁOWA KLUCZOWE: Szpiczak mnogi Zakrzepica Profilaktyka przeciwzakrzepowa SUMMARY Patients with multiple myeloma are at high risk of developing thrombotic events, usually deep vein thrombosis. The risk increasis significantly during induction therapy when thalidomide or lenalidomide are used in combination with glucocorticoids and cytotoxic chemotherapy. Thromboprophylaxis based on warfarin, low molecular weight heparins or aspirin reduce the risk of thromboembolic complications. KEY WORDS: Multiple myeloma Thrombosis Thromboprophylaxis Zaburzenia hemostazy w szpiczaku mnogim W SM występują róŝnorodne zaburzenia hemostazy skutkujące zarówno występowaniem skazy krwotocznej, jak i powikłań zakrzepowych. Patogeneza tych zaburzeń jest złoŝona i nie do końca jasna. Powikłania krwotoczne występują częściej u chorych z paraproteinemią IgM i IgA niŝ IgM [1]. Związane są one głównie z progresją choroby, niewydolnością nerek, infekcjami, stosowanymi procedurami inwazyjnymi i toksycznością terapii. Do bezpo-

370 J. KŁOCZKO średnich przyczyn krwawień naleŝą małopłytkowość, nabyty zespół von Willebranda i niedobór cz. X [2, 3, 4]. U chorych na SM juŝ w momencie postawienia diagnozy, stwierdza się stan nadkrzepliwości predysponujący do wystąpienia powikłań zakrzepowych. Czynnikami prokoagulacyjnymi w SM są: zwiększona lepkość krwi spowodowana wysokim stęŝeniem paraproteiny, obecność autoprzeciwciał skierowanych przeciw naturalnym antykoagulantom krwi, wysokie stęŝenia cz. von Willebranda, cz. VIII i fibrynogenu oraz nadreaktywność płytek krwi [5, 6]. Istotną rolę w stymulowaniu procesu krzepnięcia przypisuje się wysokim stęŝenim cytokin występującym w SM, w tym głównie interleukinie 6 (IL-6) i naczyniowośródbłonkowemu czynnikowi wzrostu (VEGT). IL-6 wzmaga proces krzepnięcia poprzez stymulację transkrypcji genu cz. VIII, indukuje powstawanie nadaktywnych multimerów cz. von Willebranda oraz hamuje ich degradację [7, 8]. Jak wykazano na zwierzęcym modelu eksperymentalnym IL-6 zmniejsza takŝe stęŝenia białka S w osoczu [9]. VEGF, najsilniejszy czynnik proangiogenny, indukuje uwalnianie vwf, zwiększa przepuszczlność oraz ekspresję czynnika tkankowego (TF) na komórkach śródbłonka, co prowadzi do wzmoŝonej adhezji i aktywacji płytek krwi i uruchomienia kaskady krzepnięcia [10, 11]. Czynnikiem zwiększającym stan nadkrzepliwości w MM jest równieŝ nabyta oporność na aktywne białko C [12, 13] i upośledzona fibrynoliza [14, 15]. Liczne zaburzenia hemostazy obserwowane w chwili ustalenia diagnozy SP ulegają znacznemu nasileniu, głównie w czasie leczenia indukującego inhibitorami angiogenezy i/lub chemioterapią. Pacjenci leczeni schematami VAD, TAD i PAD wykazują dalszy wzrost stęŝeń vwf, cz. VIII i fibrynogenu [6]. Powikłania zakrzepowe w szpiczaku mnogim JuŜ w momencie diagnozy chorzy na SM wykazują względnie wysokie ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych, w tym głównie śczz. Ryzyko to znacznie wzrasta w pierwszych miesiącach terapii zawierającej thalidomid lub jego pochodną lenalidomid w połączeniu z glikokortykoidami i/lub cytotoksyczną chemioterapią. Doustna terapia melfalanem i prednizonem (MP) związana jest z względnie niską (0 2%) częstością występowania incydentów zakrzepowych [16, 17]. Podobną częstość (2%) obserwowano w monoterapiii thalidomidem [18]. Stosowanie thalidomidu w skojarzeniu z deksametatazonem zwiększało ilość incydentów zakrzepowych do 7 26% [19, 20, 21]. Dołączenie thalidomidu do schematu MP (MPT) u osób starszych powodowało występienie zakrzepicy u 12 16% chorych [16, 22]. Połączenie thalidomidu z chemioterapią opartą na bazie antracyklin skutkowało wystąpieniem incydentów zakrzepowych u 10 35% chorych obserwowanych w róŝnych badaniach klinicznych [5, 23, 24, 25, 26].

Profilaktyka i leczenie zaburzeń hemostazy w MM 371 Przy monoterapii lanalidomidem, nowym lekiem immunomodulującym, chorych z nawrotowym i opornym na leczenie SM ilość incydentów zakrzepowych wynosiła 4,5% i wzrastała do 8,5% gdy stosowano go w połączeniu z deksametazonem [27]. Leczenie Bortezomibem, inhibitorem proteasomów, związane jest z małą ilością powikłań zakrzepowych, nawet jeśli stosowany jest w połączeniu z deksametazonem [28, 29]. Profilaktyka przeciwzakrzepowa Zwiększona częstość występowania śczz w SP, w tym szczególnie u chorych poddanych polichemioterapii, stała się podstawą szerokiego stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej. Jak dotychczas, brak jest jednak wiarygodnych, opartych na duŝych grupach chorych na SP, badań klinicznych porównujących bezpośrednio skuteczność i bezpieczeństwo stosowania róŝnych leków antykoagulacyjnych. Tym niemniej, szereg badań, opartych z reguły na niezbyt licznych grupach chorych na SM, wskazuje na istotną redukcję incydentów zakrzepowych u pacjentów otrzymujących antykoagulant doustny (warfaryna), heparyny drobnocząstkowe, jak i kwas acetylosalicylowy. Warfaryna Obserwacje dotyczące profilaktycznego zastosowania warfaryny dotyczą zarówno stosowania stałych, małych dawek warfaryny (1 2 mg/dzień), jak i dawek pełnych (INR 2-3). Większość badaczy nie wykazała istotnej redukcji ilości incydentów zakrzepowych u chorych leczonych thalidomidem otrzymujących stałe, małe dawki warfaryny [26, 30]. Pojedyncze publikacje oparte na badaniach przeprowadzonych na małych grupach chorych leczonych schematami zawierającymi thalidomid wykazały korzyści wynikające z zastosowania małych dawek warfaryny. W jednym badaniu przeprowadzonym u chorych na nowo zdiagnozowanego SP otrzymujących TD, po wystąpieniu 5 incydentów zakrzepowych w grupie 19 leczonych pacjentów (26%), włączenie małych dawek warfaryny zmniejszyło ilość incydentów do 13% u kolejnych 56 [1, 31]. W innym, obserwowano tylko 1 incydent zakrzepowy w grupie 37 chorych otrzymujących małe dawki warfaryny i 2 incydenty w grupie 18 chorych otrzymujących pełne dawki [32]. W tej drugiej grupie wystąpiły cztery powikłania krwotoczne u chorych z wysokimi wartościami INR. W kolejnych badaniach, w których stosowano pełne dawki warfaryny zarówno u nowo zdiagnozowanych chorych otrzymujących thalidomid z deksametazonem, jak i pacjentów z opornym i nawrotowym SP leczonych bortezomibem, thalidomidem i deksametazonem nie stwierdzono powikłań zakrzepowych [30, 33].

372 J. KŁOCZKO Heparyny drobnocząsteczkowe W grupie chorych z nowozdiagnozowanym SM leczonych melfalanem, prednisonem i thalidomidem włączenie profilaktyki enoksyparyną w dawce 40 mg/dz. zredukowało znamiennie ilość incydentów zakrzepowych z 20% w grupie bez profilaktyki do 3% w grupie otrzymującej enoksyparynę [22]. Równie skuteczna była profilaktyka nodraparyną (2850 5700 jedn. anty-xa) prowadzona u 211 chorych leczonych wg schematu TAD (Thalidomid, adriamycyny, deksametazon) 9% powikłań zakrzepowych [34]. DuŜą skuteczność heparyn drobnocząsteczkowych potwierdzają takŝe inne badania [26]. Kwas acetylosalicylowy Jest faktem ogólnie przyjętym, iŝ stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) w profilaktyce śczz nie przynosi wymiernych korzyści, w związku z czym nie jest on ujęty w powszechnie obowiązyhących standardach. Podstawą do zastosowania ASA w SP były obserwacje wykazujące obecność zaburzeń hemostazy płytkowej i wysokich stęŝeń vwf u chorych z śczz, która wystąpiła w trakcie leczenia thalidomidem [35]. Skuteczność ASA w profilaktyce śczz u chorych na SP znalazła potwierdzenie w szeregu badań klinicznych. I tak, wykazano niską liczbę incydentów zakrzepowych u chorych otrzymujących ASA, w dawkach 80 lub 325 mg na dobę (dobranych wg uznania lekarza), w trakcie leczenia lenalidomidem i deksametazonem [36]. W badaniu prowadzonym na grupach chorych otrzymujących doksorubicynę, winkrystynę, deksametazon i thalidomid z ASA w dawce dziennej 81 mg lub bez ASA, wykazano, iŝ u chorych otrzymujących ASA powikłania zakrzepowe występowały znacznie rzadziej (15 19%) niŝ u chorych bez profilaktyki (58%) [35]. Skuteczność profilaktyki przeciwzakrzepowej niskimi dawkami ASA potwierdza równieŝ szereg innych doniesień [36, 37]. PODSUMOWANIE U chorych na nowotwory, w tym takŝe SP, istnieje zwiększone ryzyko występowania śczz. Czynnikami ryzyka są zaawansowany wiek chorych, wcześniejsze incydenty zakrzepowe, długotrwałe unieruchomienie, towarzyszące choroby (infekcje, niewydolność krąŝenia, cukrzyca, niewydolność nerek) oraz specyficzne właściwości komórek nowotworowych i prozakrzepowe działanie stosowanej terapii. W SP szczególnie duŝe ryzyko śczz występuje u chorych leczonych thalidomidem i lenalidomidem, gdy są stosowane w połączeniu z deksametazonem i chemioterapią. Ilość incydentów zakrzepowych jest największa w pierwszych miesiącach terapii i zmniejsza się w czasie dalszego leczenia. Liczne publikacje, w większości oparte na badaniach prowadzonych na stosunkowo małych grupach chorych, wskazują na skuteczność profilaktyki przeciwzakrzepowej z zastosowaniem warfaryny, heparyn drobnocząsteczkowych i ASA. Podsumowa-

Profilaktyka i leczenie zaburzeń hemostazy w MM 373 niem tych badań jest opublikowany w 2008 r. raport panelu ekspertów Interanational Myeloma Working Group przedstawiający rekomendacje profilaktyki przeciwzakrzepowej w SP (38). Zgodnie z raportem profilaktyka ASA jest zalecana chorym bez czynników lub z jednym czynnikiem ryzyka śczz. U chorych z dwoma lub więcej, indywidualnymi i/lub związanymi z SP, czynnikami ryzyka zaleca się stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych w dawce dziennej równowaŝnej 40-tu mg enoksyparyny. Heparyny drobnocząsteczkowe zalecane są równieŝ wszystkim chorym otrzymującym duŝe dawki deksometazonu lub doksorubicynę. Alterantywą dla heapryn drobnocząsteczkowych moŝe być warfaryna stosowana w dawkach terapeutycznych (INR 2-3). PowyŜsze rekomendacje powinno się jednak stosować z pewną krytyczną ostroŝnością, przynajmniej do czasu opracowania standardów opartych na duŝych, randomizowanych próbach klinicznych porónujących bezpośrednio stosowane formy profilaktyki. W kaŝdym przypadku naleŝy rozwaŝyć starannie zarówno wskazanie, to jest stopień zagroŝenia zakrzepowego, jak i moŝliwość wystąpienia powikłań krwotocznych. NaleŜy równieŝ pamiętać o korzyściach płynących z łączenia niefarmakologicznych metod profilaktyki przeciwzakrzepowej (ruch i odpowiednie ćwiczenia, pończochy elastyczne, przerywany ucisk pneumatyczny) z profilaktyką farmakologiczną. PIŚMIENNICTWO 1. Lackner H. Hemostatic abnormalities associated with dysproteinemias. Semin Hematol. 1973; 10: 125-133. 2. Dmoszyńska-Giannopoulou A, Kowalewski J, Sokołowska B. Zaburzenia hemostazy płytkowej u chorych na szpiczaka plazmocytowego przed leczeniem i w okresie remisji choroby. Pol Arch Med Wewn. 1990; 84: 1301. 3. Shinagawa A, Kojami H, Berndt MC. Characterization of myeloma patient with a life-threating hemorrhagic diathesis: presens of lambda dimer protein inhibiting shear-induced platelet aggregation by binding to the A I domain of von Willebrand factor. Thromb Haemost. 2005; 93: 8890. 4. Lonial S, Waller E.K, Richardson E.G. i wsp. Risk factors and kinetics of thrombocytopenia associated with bortezomib for relapsed, refractory multiple myeloma. Blood. 2005; 106: 3777. 5. Minnema MC, Fijnheer R, Dr Groot P.G. i wsp. Extremely high levels of von Willebrand factor antigen and of procoagulant factor VIII found in multiple myeloma patients are associated with activity sttus but not with thalidomide treatment. J Thromb Haemost 2003; 1(3): 445-449. 6. Auwerda JJ, Sonneveld P, de Maat M.P. i wsp. Prothrombotic coagulation abnormalities in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Haematologica 2007; 92(2): 279-280. 7. Batille R, Jourdan M, Zhang XG. i wsp. Serum levels of interleukin 6, a potents myeloma cell growth factor, as a reflect of disease severity in plasma cell dyscrasias. J Clin Invest 1989; 84 (6): 2008-2011. 8. Bernardo A, Ball C, Nolasco L. i wsp. Effects of inflammatory cytokines on the release and cleavage of the endothelial cell-derived ultralarge von Willebrand factor multimers under flow. Blood 2004; 104 (1): 100-106. 9. Burstein SA, Peng J, Friese P. i wsp. Cytokine-induced alteration of platelet and hemostatic function. Stem Cells 1996; 14 Suppl 1: 154-162. 10. Brock TA, Dvorak HF, Senger D.R. Tumor secreted vascular permeability factor increases cytosolic Ca2+ and von Willebrand factor release in human endothelial cells. Am J Pathol 1991; 138: 213-221.

374 J. KŁOCZKO 11. Verheul HM, Jorna AS, Hoekman K. i wsp. Vascular endothelial growth factor-stimulated endothelial cells promote adhesion and activation of platelets. Blood 2000; 96: 4216-4221. 12. Zangari M, Barlogie B, Thertulien R. i wsp. Thalidomide and deep vein thrombosis in multiple myeloma: risk factors and effect on survival. Clin Lymphoma 2003; 4 (1): 32-35. 13. Elice F, Fink L, Tricot G. i wsp. Acquired resistance to activated protein C (aapcr) in multiple myeloma is a transitory abnormality associated with an increased risk of venous thromboembolism. Br J Haematol 2006; 134(4): 399-405. 14. Yagci M, Sucak G.T. Haznedar R. Fibrinolytic activity in multiple myeloma. Am J Hematol 2003; 74 (4): 231-237. 15. Van Marion A.M, Auwerda JJ, Minnema MC. i wsp. Hypofibrinolysis during induction treatment of multiple myeloma may increase the risk of venous thrombosis. Thromb. Haemost 2005; 94 (6): 1341-1343. 16. Rus C, Bazzan M, Palumbo A. i wsp. Thalidomide in front line treatment in multiple myeloma: serious risk of venous thromboembolism and evidence for thromboprophylaxis. J Thromb Haemost 2004; 2(11): 1141-1142. 17. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster M.W. i wsp. Bortezomib or high-dose edxametasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2005; 352(24): 2487-2498. 18. Barlogie B, Desikan R, Eddlemon P. i wsp. Extended survival in advanced and refractory multiple myeloma after single-agent thalidomide: identification of prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients. Blood 2001; 98(2): 492-494. 19. Dimopulos M.A, Zervas K, Kouvatseas G. i wsp. Thalidomide and dexamethasone combination for refractory multiple myeloma. Ann Oncol 2001; 12(7): 997-995. 20. Cavo M, Zamagni E, Cellini C. i wsp. Deep-vein thrombosis in patients with multiple myeloma receiving first-line thalidomide-dexamethasone therapy. Blood 2002; 100(6): 2272-2273. 21. Rajkumar SV, Blood E, Vesole D. i wsp. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24(3): 431-436. 22. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T. i wsp. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet 2006; 367(9513): 825-831. 23. Zangari M., Anaissie E., Barlogie B. i wsp. Increased risk of deep-vein thromobosis in patients with multiple myeloma receiving thalidomide and chemotherapy. Blood 2001; 98(5): 1614-1615. 24. Zervas K, Dimopoulos MA, Hatzicharissi E. i wsp. Primary treatment of multiple myeloma with thalidomie, vincristine, liposomal doxorubicin and dexamethasone (T-VAD doxil): a phase II multicenter study. Ann Oncol 2004; 15(1): 134-138. 25. Zangari M, Siegel E, Barlogie B. i wsp. Thrombogenic activity of doxorubicin in myeloma patients receiving thalidomide: implications for therapy. Blood 2002; 100(4): 1168-1171. 26. Zangari M, Barlogie B, Anaissie E. i wsp. Deep vein thrombosis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide and chemotherapy: effects of prophylactic and therapeutic anticoagulaion. Br J Haematol 2004; 126(5): 715-721. 27. Dimopoulos MA, Spencer A, Attal M. i wsp. Study of lenalidomide plus dexamethasone versus dexamethasone alone in relapsed or refracotory multiple myeloma (MM). Blood 2005; 106: 6a-7a. 28. Jagannath S, Barlogie B, Berenson JR. i wsp. Bortezomib in recurrent and/or refractory multiple myeloma. Initial clinical experience in patients with impared renal function. Cancer 2005; 103(6): 1195-1200. 29. Harousseau JL, Attal M, Leleu X. i wsp. Bertezomib plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stern cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of an IFM phase II study. Haematologica 2006; 91(11): 1498-1505. 30. Weber D, Rankin K, Gavino M. i wsp. Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol 2003; 21(1): 16-19.

Profilaktyka i leczenie zaburzeń hemostazy w MM 375 31. Cavo M, Zamagni E, Tosi P. i wsp. First-line therapy with thalidomide and dexamethasone in preparation for autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. Haematologica 2004; 89(7): 826-831. 32. Ikhlaque N, Seshadri V, Kathula S. i wsp. Efficacy of prophylactic warfarin for prevention of thalidomide-related deep venous thrombosis. Am J Hematol. 2006; 81: 420-422. 33. Ciolli S, Leoni F, Gigli F. i wsp. Low doze Velcade thalidomide and dexamethasone (LD-VTD): an effective regimen for relapsed and refracotry multiple myeloma patients. Leuk Lymphoma. 2006; 47: 171-173. 34. Rajkumar V, Hayman S. Lacy M. i wsp. Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone (Rev/Dex) for newly diagnosted myeloma. Blood. 2005; 106: 4050-4053.0 35. Baz R, Li L, Kottke-Marchant K. i wsp. The role of aspirin in the prevention of thrombotic complications of thalidomide and anthracycline-based chemotherapy for multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2005; 80(12): 1568-1574. 36. Hassoun H, Reich L, Klimek VM. i wsp. Doxorubicin and dexaethasone followed by thalidomide and dexamethasone is an effecitve well tolerated initial therapy for multiple myeloma. Br J Haematol 2006; 132 (2): 155-161. 37. Minnema MC, Breitkreuts I, Auwerda JJ. i wsp. Prevention of venous thromoembolism with low molecular-weight heparin in patients with multiple myeloma treated with thalidomide and chemotherapy. Leukemia 2004; 18(12): 2044-2046. 38. Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA. i wsp. Prevention of thalidomide-and lenalidomideassociated thrombosis in myeloma. Leukemia 2008; 22: 414-423. Praca wpłynęła do Redakcji 20.04.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 30.04.2009 r. Adres do korespondencji: Prof. Janusz Kłoczko Klinika Hematologii ul. M. Skłodowskiej 24A 15-276 Białystok