Powikłania zakrzepowe a współczesne leki stosowane w leczeniu szpiczaka plazmocytowego

Transkrypt

1 372 J. Rupa-Matysek, L. Gil, M. Komarnicki Powikłania zakrzepowe a współczesne leki stosowane w leczeniu szpiczaka plazmocytowego JOANNA RUPA-MATYSEK, LIDA GIL, MIECZYSŁAW KOMARNICKI Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego, kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. M. Komarnicki Powikłania zakrzepowe a współczesne leki stosowane w leczeniu szpiczaka plazmocytowego Rupa-Matysek J., Gil L., Komarnicki M. Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego Chorzy na szpiczaka plazmocytowego (MM) charakteryzują się zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowych żylnych i tętniczych. U pacjentów tych czynniki ryzyka i mechanizmy powikłań zakrzepowych można podzielić na wynikające z choroby podstawowej oraz zależne od stosowanego leczenia. Wprowadzenie nowych leków do terapii szpiczaka plazmocytowego, które wpłynęły na poprawę wyników leczenia u pacjentów z nowo rozpoznanym lub uprzednio leczonym szpiczakiem plazmocytowym, wpływa także na procesy prozakrzepowe oraz antykoagulacyjne. Ryzyko rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) u pacjentów otrzymujących terapię lekami immunomodulującymi (talidomid lub lenalidomid), szczególnie w skojarzeniu z wysokimi dawkami deksametazonu i/lub schematami z antracyklinami, jest wysokie. Do mechanizmów stanu prozakrzepowego należą zmiany czynnika von Willebranda, czynnika VIII, ekspresji PAR-1 i COX-2 oraz nieprawidłowości niektórych czynników transkrypcyjnych i czynników genetycznych. Ponadto, upośledzenie procesów antykoagulacyjnych i zaburzenie fibrynolizy mogą prowadzić do stanu nadkrzepliwości. W schematach leczenia z bortezomibem częstość VTE jest bardzo mała. Może to wynikać z hamującego wpływu bortezomibu na agregację płytek krwi i NF-. W pracy przedstawiono poglądy na patogenezę powikłań zakrzepowych u chorych na szpiczaka plazmocytowego poddanych leczeniu współczesnymi lekami. Słowa kluczowe: szpiczak plazmocytowy, powikłania zakrzepowe, talidomid, lenalidomid, bortezomib Pol. Merk. Lek., 2011, XXXI, 186, 372 Thrombotic complications following the treatment of multiple myeloma with new agents Rupa-Matysek J., Gil L., Komarnicki M. Poznan University of Medical Sciences, Poland, Department of Hematology Patients with multiple myeloma (MM) are at an increased risk of venous and arterial thrombosis. The risk factors and pathomechanisms for thrombotic complications in multiple myeloma patients can be divided into the disease-related and treatment-specific risk factors. With the introduction of novel therapies, including talidomide, lenalidomide and bortezomib, the outcomes of the patients with newly diagnosed or previously treated multiple myeloma have improved, however the treatment affected the prothrombotic and anticoagulant processes. The risk of venous thromboembolism (VTE) in patients receiving immunomodulatory agent-based regimens (thalidomide or lenalidomide), especially when used in combination with high-dose deamethasone- and/or anthracycline-based chemiotherapy is high. The proposed mechanisms for prothrombotic state include changes in von Willebrand factor, factor VIII, thrombomodulin, PAR-1 and COX-2 epression, and some abnormalities in transcription factors and genetic risk factors. Moreover, dysregulation of anticoagulation and impairment of fibrinolysis may also contribute to hypercoagulability state. The incidence of VTE in bortezomib-containing regimens is very low. It may be due to inhibitory effect of bortezomib on platelet aggregation and NF-. This article presents the latest outlook upon the pathogenesis of thrombotic complications in multiple myeloma patients undergoing the therapy with new agents. Key words: multiple myeloma, thrombotic complications, thalidomide, lenalidomide, bortezomib Pol. Merk. Lek., 2011, XXXI, 186, 372 Zaburzenia krzepnięcia krwi, a przede wszystkim powikłania zakrzepowe, są często stwierdzane w przebiegu chorób nowotworowych. Ich patomechanizm u chorych onkologicznych jest złożony i obejmuje nieprawidłowości w obrębie układu krzepnięcia i fibrynolizy, zmiany śródbłonka naczyń i zaburzenia przepływu krwi. Wśród czynników ryzyka należy wymienić czynniki specyficzne zależne od pacjenta, czynniki specyficzne zależne od choroby oraz czynniki specyficzne zależne od leczenia (tab. 1) [28]. Na podstawie najsilniejszych czynników, Khorana i wsp. zaproponowali model prognostyczny ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowych u pacjentów poddawanych chemioterapii (tab. 2) [21]. W grupie chorych onkologicznych populacją szczególną są chorzy na szpiczaka plazmocytowego MM (ang. multiple myeloma), wśród których ryzyko powikłań zakrzepowych VTE (ang. venous thromboembolism) szacuje się na 3 10% [5]. W ostatnich latach do terapii MM wprowadzono nowe leki o unikalnych mechanizmach działania (leki immunomodulujące i inhibitory proteasomów), których zastosowanie wydłużyło życie chorych. Stosowanie tych leków i ich kombinacji w sposób znaczący wpływa na procesy prozakrzepowe i antykoagulacyjne. W pracy przedstawiono wpływ nowoczesnych leków: bortezomibu, talidomidu i lenalidomidu na układ krzepnięcia oraz na ryzyko powikłań zakrzepowych. MECHANIZMY POWIKŁAŃ ZAKRZEPOWYCH U CHORYCH NA SZPICZAKA PLAZMOCYTOWEGO U chorych na szpiczaka plazmocytowego, poza powszechnymi mechanizmami prowadzącymi do zakrzepicy, wyróżniono mechanizmy specyficzne: zwiększenie stężenia czynnika von Willebranda i czynnika VIII [53], nabytą oporność na aktywowane białko C [11] oraz wysokie stężenia cytokin zapalnych, takich jak interleukina 6 (IL-6), białko C-reaktywne, czynnik martwicy nowotworu (TNF) [10]. Do innych czynników, rzadziej stwierdzanych u chorych na MM w porównaniu z innymi chorymi onkologicznymi, należy nabyty niedobór białka C czy niedobór białka S [1, 8, 11]. Do zwiększonego ryzyka powikłań zakrzepowych zarówno żylnych, jak i tętniczych u chorujących na MM prowadzić mogą również zaburzenia aktywacji płytek krwi [23]. Ponadto występowanie biał-

2 Powikłania zakrzepowe a współczesne leki stosowane w leczeniu szpiczaka plazmocytowego 373 Tabela 1. Czynniki ryzyka powikłań zakrzepowych u pacjentów onkologicznych [według 28] Table 1. Risk factors for development of thrombotic complications in cancer patients [acc. 28] specyficzne dla pacjenta Zaawansowany wiek Czynniki etniczne Czynniki współistniejące z chorobą (neutropenia, infekcje, niedokrwistość, choroby płuc, choroby nerek) Unieruchomienie Otyłość Wrodzone mutacje (mutacja Leiden genu czynnika V, wariant 20210A genu protrombiny) Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie Czynniki ryzyka specyficzne dla choroby nowotworowej Lokalizacja nowotworu (trzustka, jajniki, nerki, płuca, żołądek, mózg) Nowotwory hematologiczne (szpiczak plazmocytowy, chłoniaki nieziarnicze, chłoniak Hodgkina) Podtyp histologiczny Zaawansowanie miejscowe guza/obecność odległych przerzutów Czas od rozpoznania (największe ryzyko w przeciągu 3 miesięcy od rozpoznania) specyficzne dla leczenia Przebyte duże operacje chirurgiczne Aktualna hospitalizacja Obecność cewników żylnych Chemioterapia, szczególnie skojarzona Leczenie hamujące angiogenezę (talidomid, lenalidomid, bevacizumab) Hormonoterapia (tamoksyfen) Czynniki wzrostu dla erytrocytów Transfuzje Tabela 2. Model prognostyczny oceny ryzyka powikłań zakrzepowych zależnych od chemioterapii [według 21] Table 2. The predictive model for chemotherapy-associated VTE [acc. 21] Charakterystyka pacjenta Punktacja Bardzo wysokie ryzyko powikłań zakrzepowych (nowotwory żołądka i trzustki) 2 Wysokie ryzyko powikłań zakrzepowych (nowotwory płuc, chłoniaki, nowotwory układu rozrodczego, pęcherza moczowego, jąder) 1 Liczba płytek krwi przed leczeniem powyżej /mm 3 1 Leukocytoza przed włączeniem chemioterapii 11G/l lub powyżej 1 Stężenie hemoglobiny poniżej 10 g/dl lub podanie czynnika wzrostu dla erytrocytów 1 Wskaźnik masy ciała (BMI) 35 kg/m 2 lub powyżej 1 Suma 3 punkty ryzyko powikłań zakrzepowych wysokie ka monoklonalnego w klasie immunoglobulin G i A (IgG, IgA) wiąże się z wyższym ryzykiem powikłań zakrzepowych w stosunku do IgM [23]. Pojedyncze doniesienia wskazują na zwiększone wytwarzanie przeciwciał prozakrzepowych, w tym antykoagulanta toczniowego w tej grupie chorych [57]. Endogenny potencjał trombiny ETP (ang. endogenous trombin potential) na podstawie testu globalnej generacji trombiny jest wyższy u chorujących na MM, zwiększając ryzyko powikłań zakrzepowych [38]. Dotychczas nieznana jest rola czynnika tkankowego TF (ang. tissue factor) u chorych na szpiczaka plazmocytowego. Czynnik tkankowy inicjuje w kooperacji z czynnikami osocza proces wytwarzania trombiny in vivo. Odgrywa on znaczącą rolę w licznych procesach u chorych z rozrostem nowotworowym, m.in. w inicjacji procesów zakrzepowych, w tworzeniu przerzutów, w angiogenezie i w rozroście nowotworu. Auwerda i wsp. wykazali, że aktywność czynnika tkankowego związanego z mikrocząsteczkami błon komórkowych MP-TF (ang. microparticle-associated tissue factor activity) jest wyższa u nieleczonych chorujących na MM w porównaniu z grupą kontrolną, jednak związek aktywności MP-TF z powikłaniami zakrzepowymi wymaga dalszych badań [1]. W innej analizie nie udało się wykazać związku pomiędzy ekspresją TF a stanem nadkrzepliwości u chorych z chorobami rozrostowymi układu krwiotwórczego, w tym ze szpiczakiem plazmocytowym, choć w badaniu tym oznaczano antygen czynnika tkankowego, a nie jego aktywność [32]. Wiele cytokin i czynników transkrypcyjnych, m.in. IL-6, TNF-, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego VEGF (ang. vascular endothelial growth factor), NF- może regulować ekspresję czynnika tkankowego na monocytach i komórkach śródbłonka, co prawdopodobnie odgrywa rolę w patogenezie powikłań zakrzepowych [52]. U chorujących na szpiczaka plazmocytowego obserwuje się również nieprawidłowości fibrynolizy. Białko monoklonalne może wpływać na przekształcenia fibrynogenu w fibrynę, doprowadzając do wytwarzania nieprawidłowych włókien fibrynowych i opóźniać fibrynolizę [4]. Zaburzenia fibrynolizy mogą być również spowodowane zwiększoną aktywnością inhibitora plazminogenu 1 PAI-1 (ang. plasminogen activator inhibitor-1) [56]. TALIDOMID A RYZYKO WYSTĄPIENIA ZAKRZEPICY Talidomid, lek immunomodulujący o nie do końca poznanym mechanizmie działania, jest powszechnie stosowany w terapii szpiczaka plazmocytowego. Badania randomizowane wykazały, że terapia oparta na zastosowaniu talidomidu u chorych kwalifikowanych do autotransplantacji [43] oraz u chorych powyżej 65. roku życia leczonych zachowawczo, zwiększa odsetek remisji oraz znamiennie wydłuża przeżycie [36]. Ponadto talidomid jest powszechnie stosowany w przypadkach postaci opornych i w nawrotach szpiczaka plazmocytowego, ze skutecznością 60 75%. Częstość żylnej choroby zakrzepowozatorowej u chorujących na szpiczaka plazmocytowego poddanych terapii talidomidem przedstawia tabela 3. Zastosowanie talidomidu w monoterapii nieznacznie zwiększa ryzyko powikłań zakrzepowych, zarówno u chorych z niedawno zdiagnozowanym szpiczakiem plazmocytowym, jak i u chorych ze wznową lub progresją choroby. Ryzyko to oceniono w różnych badaniach na 3% [15, 41]. Zastosowanie leczenia skojarzonego talidomidu i deksametazonu bez profilaktyki przeciwzakrzepowej, powoduje zwiększenie częstości epizodów zakrzepicy do 11,5 26% u pacjentów z chorobą de novo, a zaledwie do 2 8% u chorych ze wznową lub progresją szpiczaka plazmocytowego [52]. Przy połączeniu talidomidu z melfalanem i prednizonem u chorujących na szpiczaka plazmocytowego, u których nie włączono profilaktyki przeciwzakrzepowej, ryzyko jest podobne jak u leczonych wyłącznie talidomidem i deksametazonem (6 12%) [18, 35]. Jednak największe ryzyko powikłań zakrzepowych stwierdzono w przypadku leczenia skojarzonego z lekami cytostatycznymi, a przede wszystkim antracyklinami: 10 34% u chorych podczas leczenia indukującego, aż do 58% u chorych ze wznową lub progresją choroby [3, 59]. Carrier i wsp. w metaanalizie ocenili ryzyko wystąpienia VTE u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym leczonym talidomidem z deksametazonem na 4,1/100 pacjento-cykli (95% CI, 2,8 5,9), a zaledwie 0,8/100 pacjento-miesięcy (95% CI, 0,1-2,1) u chorych uprzednio leczonych [5].

3 374 J. Rupa-Matysek, L. Gil, M. Komarnicki Tabela 3. Częstość żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorujących na szpiczaka plazmocytowego poddanych terapii talidomidem, lenalidomidem i bortezomibem Table 3. The incidence of VTE in patients with multiple myeloma, treated with thalidomide or lenalidomide or bortezomib based regimens Leczenie Częstość VTE n Piśmiennictwo Leczenie Częstość VTE n Piśmiennictwo u pacjentów u pacjentów w I fazie leczenia [%] z nawrotem lub oporną chorobą [%] Talidomid Talidomid 3 31 [41] Talidomid [15] Thal/Dex [40] Thal/Dex 7 44 [9] Thal/Dex [43] Thal/Dex [35] Thal/Mel/Pred [36] Thal/Mel [33] Thal/Mel/Pred [18] Thal/Mel/Pred 1 24 [36] Thal/Mel/Pred 6 31 [48] Thal/Dex/Doxo/Vincristin [3] T-VAD doxil [59] CTD [55] ThalCyDex 7 71 [14] HyperCTD 8 60 [24] Lenalidomid Lenalidomid 0 27 [44] Len/Dex wysokie dawki [42] Len/Dex wysokie dawki [54] Len/Dex niskie dawki [42] Len/Dex/Adriamycyna 3 69 [22] RCD [31] Bortezomib Bort/Dex/Len 6 66 [45] Bort/Dex/Thal 0 85 [39] Bort/Dex/Thal 1 20 [60] Bort/Mel/Dex/Thal 0 63 [51] VTE żylna choroba zakrzepowo-zatorowa; Cy cyklofosfamid, Bort bortezomib; Dex deksametazon; Doxo doksorubicyna; Mel melfalan; Pred prednizon; Thal talidomid; Vincristin winkrystyna; CTD cyklofosfamid, talidomid, deksametazon; T-VAD doxil talidomid, winkrystyna, doksorubicyna liposomalna, deksametazon Dzisiaj wiemy, że talidomid wywiera wiele efektów biologicznych, hamuje angiogenezę, ma wpływ immunomodulujący i prowadzi do zmian adhezji oraz ekspresji licznych cytokin. Mechanizm prowadzący do powikłań zakrzepowych nie został jednak nadal wyjaśniony, prawdopodobnie u chorujących na szpiczaka plazmocytowego współistnieje wiele czynników biorących udział w patogenezie zakrzepicy. Dotychczas przeprowadzone analizy sugerują, że talidomid indukuje zwiększenie aktywność czynnika von Willebranda oraz czynnika VIII [30], choć wymaga to potwierdzenia w większej grupie chorych [1, 53]. Badania wykazały zmiany ekspresji trombomoduliny, obniżenie jej aktywności w surowicy w pierwszych miesiącach leczenia talidomidem, a następnie znów jej zwiększenie [7], jednak nadal nie można stwierdzić czy zmiany te korelują z ekspresją trombomoduliny na komórkach śródbłonka. Ponadto, talidomid reguluje ekspresję jednego z czynników prozakrzepowych, cyklooksygenazy 2 (COX-2) poprzez zahamowanie jej syntezy [12]. Niektórzy badacze stwierdzili zwiększoną częstość występowania nabytej oporności na aktywowane białko C (APCR, do 23%) przy braku mutacji Leiden genu czynnika V, która normalizowała się w trakcie leczenia [11]. Choć w jednym z badań został wykazany związek tego zjawiska ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej [11], to jednak inni badacze nie potwierdzili wyników tej analizy [7]. Kolejna grupa badaczy udowodniła, że talidomid zwiększa ekspresję receptora aktywowanego przez proteazę 1 (PAR-1) po podaniu doksorubicyny, co zaburza funkcje śródbłonka i ma prawdopodobnie działanie prozakrzepowe [20]. Zarówno talidomid, jak i jego analog lenalidomid wpływają na obniżenie ekspresji czynnika transkrypcyjnego PU.1, który jest istotny dla rozwoju granulocytów. Utrata PU.1 prowadzi do przejściowego zahamowania dojrzewania granulocytów i nagromadzenia niedojrzałych prekursorów w szpiku, czego efektem jest zwiększenie ilości induktora agregacji płytek krwi, katepsyny G, która gromadzi się w ziarnistościach azurofilnych promielocytów. Wysokie stężenie katepsyny G koreluje ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej [34]. Analiza polimorfizmów pojedynczych nukleotydów SNPs, (ang. single-nucleotide polymorphism) wskazuje, że wybrane SNPs mogą być związane z wystąpieniem zakrzepicy żylnej powiązanej ze stosowaniem talidomidu. Dotyczy to głównie zaburzeń w obrębie genów i szlaków transportu i metabolizmu talidomidu, naprawy DNA (np. XRRC5) oraz wytwarzania cytokin: CHEK1, XRRC5, LIG1, ERCC6, NFKB1, THFRSF17 i CASP3 [50]. LENALIDOMID Współcześnie w wielu schematach leczenia szpiczaka plazmocytowego stosuje się lenalidomid, charakteryzujący się wyższą skutecznością w porównaniu z talidomidem i innym profilem toksyczności. Działanie prozakrzepowe analogów talidomidu, tj. lenalidomidu i pomalidomidu nie zostało poznane, jednak liczne obserwacje wykazują, że leki te mogą zwiększać ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych. Wydaje się też, że lenalidomid w monoterapii nie prowadzi do zwiększenia liczby epizodów zakrzepicy, co potwierdzają pojedyncze doniesienia [44]. Natomiast zastosowanie lenalidomidu w połączeniu z deksametazonem w różnych dawkach zwiększa ryzyko zakrzepicy do 3,7 6% w przypadku niskich dawek leku (40 mg przez 4 dni w miesiącu) do 12 18% przy wysokich dawkach deksametazonu (40 mg przez 12 dni w miesiącu) [29]. Najwyższe ryzyko VTE sięgające 14% obserwowano u chorych leczonych lenalidomidem z innymi cytostatykami [31]. Częstość żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorujących na szpiczaka plazmocytowego poddanych schematom leczenia z lenalidomidem przedstawia tabela 3. Ryzyko wystąpienia VTE u otrzymujących leczenie skojarzone lenalidomidu z deksametazonem oszacowano na 0,8/100 pacjen-

4 Powikłania zakrzepowe a współczesne leki stosowane w leczeniu szpiczaka plazmocytowego 375 to-cykli (95% CI 0,07 2,0) u pacjentów dotychczas nieleczonych i na 0,7/100 pacjento-cykli (95% CI, 0,4 0,9) u chorych uprzednio leczonych [5]. Dotychczas zbadane mechanizmy prowadzące do powikłań zakrzepowych u chorych leczonych za pomocą lenalidomidu są podobne do stwierdzanych w czasie terapii talidomidem; m.in. obserwuje się zwiększenie aktywność czynnika von Willebranda i czynnika VIII, zmniejszenie ekspresji trombomoduliny, zwiększenie ekspresji PAR-1 oraz obniżenie ekspresji PU.1 [5, 34]. Powikłania zakrzepowe po leczeniu pomalidomidem są rzadkie. W badaniach I fazy nie odnotowano powikłań zakrzepowych niezależnie od stosowanej dawki [25]. INHIBITORY PROTEASOMÓW BORTEZOMIB Zastosowanie inhibitora proteasomów, bortezomibu, w szpiczaku plazmocytowym de novo w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami (np. deksametazonem czy doksorubicyną) prowadzi do wysokiego odsetka remisji. Lek ten może być skuteczny u pacjentów z niewydolnością nerek oraz u chorych wysokiego ryzyka ocenionego na podstawie badań cytogenetycznych. Badania randomizowane potwierdziły skuteczność tego leku u pacjentów z oporną lub nawrotową postacią szpiczaka plazmocytowego [39]. Dotychczasowe doniesienia wskazują, że w przeciwieństwie do inhibitorów angiogenezy, leczenie bortezomibem wydłuża przeżycie chorujących na szpiczaka plazmocytowego bez istotnego zwiększenia ryzyka powikłań zakrzepowych. Niezależnie od stanu pacjentów i stosowania leków zwiększających ryzyko powikłań zakrzepowych, podczas stosowania schematów leczenia opartych na bortezomibie częstość VTE jest mała. Retrospektywna analiza powikłań u pacjentów, u których zastosowano leczenie oparte na skojarzeniu bortezomibu, talidomidu i deksametazonu (VTD) wykazała, że częstość żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej sięgała 5% [19]. W badaniu prospektywnym APEX żylna choroba zakrzepowo-zatorowa i zatorowość płucna u pacjentów ze wznową szpiczaka plazmocytowego występowała rzadko ( 3,1%) [27]. W badaniach SUMMIT, CREST i APEX podanie bortezomibu powodowało wystąpienie przejściowe, cykliczne obniżenie liczby płytek krwi [27]. Częstość żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorujących na szpiczaka plazmocytowego poddanych schematom leczenia z bortezomibem przedstawia tabela 3. Mechanizmy wpływu bortezomibu na procesy krzepnięcia są złożone. Bortezomib, prawdopodobnie poprzez zahamowanie proteasomu 26S, hamuje aktywność transkrypcyjnych czynników jądrowych (NF- ) przez zapobieganie degradacji kinaz białkowych I-. NF- reguluje proces wytwarzania płytek krwi z megakariocytów [26]. Ponadto NF- może wpływać na regulację trombomoduliny uczestniczącej w hamowaniu procesu krzepnięcia [49] oraz ekspresję czynników prozakrzepowych, w tym czynnika tkankowego [37] i antygenu inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1, poprzez czynnik martwicy nowotworów (TNF- ) [16]. Hiroi i wsp. wykazali, że bortezomib zwiększa ekspresję trombomoduliny, co prowadzi do aktywacji białka C, a także zapobiega obniżeniu ekspresji trombomoduliny pod wpływem cytokin zapalnych. Inhibitory proteasomów prowadzą do zwiększenia ekspresji trombomoduliny prawdopodobnie niezależnie od NF- B, a raczej poprzez czynniki transkrypcyjne z motywem palca cynkowego KLF (ang. Krűppel-like transcription factors), głównie KLF2 i KLF4 [17]. Inne mechanizmy przeciwzakrzepowe bortezomibu nie są dobrze zdefiniowane. Badanie in vitro potwierdziło, że bortezomib zaburza agregację płytek krwi pod wpływem adenozynodifosforanu (ADP) (zahamowanie zależne od dawki leku i od czasu jego ekspozycji) [2]. Nie stwierdzono natomiast zaburzeń w zakresie indukowania agregacji płytek krwi pod wpływem kolagenu, epinefryny i trombiny. Zangari i wsp. wykazali u 10 chorujących na szpiczaka mnogiego zmniejszenie agregacji płytek krwi pod wpływem ADP w 1. i 4. dniu otrzymywania bortezomibu, zmniejszenie agregacji pod wpływem epinefryny po pierwszym podaniu tego leku i zmniejszenie agregacji pod wpływem rystocetyny w 4. dniu leczenia bortezomibem [58]. Również Shen i wsp. badali zaburzenia agregacji u chorujących na MM otrzymujących bortezomib z talidomidem i deksametazonem w pierwszej fazie leczenia (n = 32). Bortezomib prowadził do zaburzeń agregacji płytek krwi w osoczu bogatopłytkowym zarówno pod wpływem ADP (proporcjonalnie do stężenia i długości leczenia), jak i epinefryny. W badaniu tym nie wykazano wpływu bortezomibu na agregację płytek krwi pod wpływem kolagenu [47]. Nowym obiecującym lekiem z grupy inhibitorów proteasomu jest karflizomib, którego toksyczność pozwala na leczenie skojarzone z lenalidomidem. Innym lekiem indukującym apoptozę w przypadkach oporności na bortezomib jest NPI Wpływ tych leków na występowanie powikłań zakrzepowozatorowych u pacjentów z opornym MM lub wznową szpiczaka mnogiego nie został jak dotychczas jednoznacznie udowodniony. LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI Erytropoetyna (Epo) jest lekiem wspomagającym u chorych z niedokrwistością w przebiegu terapii szpiczaka plazmocytowego. Należy podkreślić, że leczenie wspomagające erytropoetyną może również istotnie wpływać na ryzyko powikłań zakrzepowych. Dwie przeprowadzone meta-analizy dowiodły, że erytroidalne czynniki wzrostu zwiększają ryzyko VTE oraz śmiertelność chorych onkologicznych. W przypadku pacjentów leczonych z powodu szpiczaka plazmocytowego dane są niejednoznaczne. W jednej z analiz wykazano, że zastosowanie Epo może wpływać na skrócenie całkowitego czasu przeżycia OS, (ang. overall survival) oraz przeżycia wolnego od choroby DFS (ang. disease-free survival) w tej grupie chorych, natomiast inni badacze nie stwierdzili zwiększonego ryzyka VTE u pacjentów otrzymujących ludzką rekombinowaną erytropoetynę i talidomid [13]. Amerykańskie Towarzystwo Hematologów (American Society of Hematology) i ASCO (American Society of Clinical Oncology) zaleca stosowanie preparatów epoetyn i darbopoetyny zgodnie ze wskazaniami oraz zachowanie szczególnej ostrożności w przypadkach leczenia skojarzonego z chemioterapeutykami zwiększającymi ryzyko zakrzepicy [46]. INNE CZYNNIKI RYZYKA Rozpoczynając profilaktykę żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów leczonych z powodu szpiczaka plazmocytowego należy uwzględnić indywidualne czynniki ryzyka powikłań zatorowo-zakrzepowych, w tym: otyłość (BMI > 30 kg/m 2 ), VTE w wywiadzie, wprowadzenie cewników centralnych czy stymulatorów, choroby współistniejące (szczególnie niewydolność krążenia, przewlekła niewydolność nerek, cukrzyca, ostre infekcje), unieruchomienie, stan po zabiegach operacyjnych, zastosowanie erytropoetyny i trombofilia. Wysokie ryzyko VTE u pacjentów z rozpoznaniem szpiczaka plazmocytowego, jest zdaniem ekspertów z wielu towarzystw naukowych, w tym z amerykańskich towarzystw NCCN (National Comprehensive Cancer Network) i ASCO oraz europejskiego towarzystwa ESMO (European Society of Medical Oncology) wskazaniem do zastosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorujących na szpiczaka plazmocytowego otrzymujących leczenie zawierające talidomid lub lenalidomid [6].

5 376 J. Rupa-Matysek, L. Gil, M. Komarnicki PODSUMOWANIE U chorujących na szpiczaka plazmocytowego mechanizmy prowadzące do powikłań zakrzepowych zarówno żylnych, jak i tętniczych są złożone. Pomimo poznania wielu z tych mechanizmów, nadal uzasadnione jest prowadzenie dalszych badań w celu lepszego ich poznania oraz modyfikacji dotychczasowego leczenia i profilaktyki przeciwzakrzepowej. PIŚMIENNICTWO 1. Auwerda J.J., Yuana Y., Osanto S. i wsp.: Microparticle-associated tissue factor activity and venous thrombosis in multiple myeloma. Thromb. Haemost., 2011, 105, Avcu F., Ural A.U., Cetin T. i wsp.: Effects of bortezomib on platelet aggregation and ATP release in human platelets, in vitro. Thromb. Res., 2008, 121, Baz R., Li L., Kottke-Marchant K. i wsp.: The role of aspirin in the prevention of thrombotic complications of thalidomide and anthracycline-based chemotherapy for multiple myeloma. Mayo Clin. Proc., 2005, 80, Carr M.E. Jr., Dent R.M., Carr S.L.: Abnormal fibrin structure and inhibition of fibrinolysis in patients with multiple myeloma. J. Lab. Clin. Med., 1996, 128, Carrier M., Le Gal G., Tay J. i wsp.: Rates of venous thromboembolism in multiple myeloma patients undergoing immunomodulatory therapy with thalidomide or lenalidomide: a systematic review and meta-analysis. J. Thromb. Haemost., 2011, 9, Connolly G. The impact of bortezomib on the risk of thrombosis in multiple myeloma. Leuk. Res., 2011, 35, Corso A., Lorenzi A., Terulla V. i wsp.: Modification of thrombomodulin plasma levels in refractory myeloma patients during treatment with thalidomide and dexamethasone. Ann. Hematol., 2004, 83, Deitcher S.R., Erban J.K., Limentani S.A.: Acquired free protein S deficiency associated with multiple myeloma: a case report. Am. J. Hematol., 1996, 51, Dimopoulos M., Zervas K., Kouvatseas G. i wsp.: Thalidomide and dexamethasone combination for refractory multiple myeloma. Ann. Oncol., 2001, 12, Eby C.: Pathogenesis and management of bleeding and thrombosis in plasma cell dyscrasias. Br. J. Haematol., 2009, 145, Elice F., Fink L., Tricot G. i wsp.: Acquired resistance to activated protein C (aapcr) in multiple myeloma is a transitory abnormality associated with an increased risk of venous thromboembolism. Br. J. Haematol., 2006, 134, Fujita J., Mestre J.R., Zeldis J.B. i wsp.: Thalidomide and its analogues inhibit lipopolysaccharide-mediated Iinduction of cyclooxygenase-2. Clin. Cancer Res., 2001, 7, Galli M., Elice F., Crippa C. i wsp.: Recombinant human erythropoietin and the risk of thrombosis in patients receiving thalidomide for multiple myeloma. Haematologica., 2004, 89, García-Sanz R., González-Porras J.R., Hernández J.M. i wsp.: The oral combination of thalidomide, cyclophosphamide and dexamethasone (Tha- CyDex) is effective in relapsed/refractory multiple myeloma. Leukemia., 2004, 18, Glasmacher A., Hahn C., Hoffmann F. i wsp.: A systematic review of phase-ii trials of thalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br. J. Haematol., 2006, 132, Hamaguchi E., Takamura T., Shimizu A. i wsp.: Tumor necrosis factoralpha and troglitazone regulate plasminogen activator inhibitor type 1 production through extracellular signal-regulated kinase- and nuclear factor-kappab-dependent pathways in cultured human umbilical vein endothelial cells. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 307, Hiroi T., Deming C.B., Zhao H. i wsp.: Proteasome inhibitors enhance endothelial thrombomodulin expression via induction of Krüppel-like transcription factors. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2009, 29, Hulin C., Facon T., Rodon P. i wsp.: Efficacy of melphalan and prednisone plus thalidomide in patients older than 75 years with newly diagnosed multiple myeloma: IFM 01/01 trial. J. Clin. Oncol., 2009, 27, Kaufman J.L., Nooka A., Vrana M. i wsp.: Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone as induction therapy for patients with symptomatic multiple myeloma: a retrospective study. Cancer., 2010, 116, Kaushal V., Kaushal G.P., Melkaveri S.N. i wsp.: Thalidomide protects endothelial cells from doxorubicin-induced apoptosis but alters cell morphology. J. Thromb. Haemost., 2004, 2, Khorana A.A., Kuderer N.M., Culakova E. i wsp.: Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood, 2008, 111, Knop S., Gerecke C., Liebisch P. i wsp.: Lenalidomide, adriamycin, and dexamethasone (RAD) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma: a report from the German Myeloma Study Group DSMM (Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom). Blood., 2009, 113, Kristinsson S.Y., Pfeiffer R.M., Björkholm M. i wsp.: Arterial and venous thrombosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma: a population-based study. Blood., 2010, 115, Kropff M.H., Lang N., Bisping G. i wsp.: Hyperfractionated cyclophosphamide in combination with pulsed dexamethasone and thalidomide (HyperCDT) in primary refractory or relapsed multiple myeloma. Br. J. Haematol., 2003, 122, Lacy M.Q., Hayman S.R., Gertz M.A. i wsp.: Pomalidomide (CC4047) plus low-dose dexamethasone as therapy for relapsed multiple myeloma. J. Clin. Oncol., 2009, 27, Liu F., Morris S., Epps J., Carroll R.: Demonstration of an activation regulated NF-kappaB/I-kappaBalpha complex in human platelets. Thromb. Res., 2002, 106, Lonial S., Richardson P.G., San Miguel J. i wsp.: Characterisation of haematological profiles and low risk of thromboembolic events with bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma. Br. J. Haematol., 2008, 143, Menapace L.A., Khorana A.A.: The role of thromboprophylaxis in cancer patients: emerging data. Curr. Opin. Hematol., 2010, 17, Menon S.P., Rajkumar S.V., Lacy M. i wsp.: Thromboembolic events with lenalidomide-based therapy for multiple myeloma. Cancer., 2008, 112, Minnema M.C., Fijnheer R., De Groot P.G. i wsp.: Extremely high levels of von Willebrand factor antigen and of procoagulant factor VIII found in multiple myeloma patients are associated with activity status but not with thalidomide treatment. J. Thromb. Haemost., 2003, 1, Morgan G.J., Schey S.A., Wu P. i wsp.: Lenalidomide (Revlimid), in combination with cyclophosphamide and dexamethasone (RCD), is an effective and tolerated regimen for myeloma patients. Br. J. Haematol., 2007, 137, Negaard H.F., Iversen P.O., Ostenstad B. i wsp.: Hypercoagulability in patients with haematological neoplasia: no apparent initiation by tissue factor. Thromb. Haemost., 2008, 99, Offidani M., Corvatta L., Marconi M. i wsp.: Thalidomide plus oral melphalan compared with thalidomide alone for advanced multiple myeloma. Hematol. J., 2004, 5, Pal R., Monaghan S.A., Hassett A.C. i wsp.: Immunomodulatory derivatives induce PU.1 down-regulation, myeloid maturation arrest, and neutropenia. Blood., 2010, 115, Palumbo A., Bertola A., Falco P. i wsp.: Efficacy of low-dose thalidomide and dexamethasone as first salvage regimen in multiple myeloma. Hematol. J., 2004, 5, Palumbo A., Bringhen S., Caravita T. i wsp.: Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet., 2006, 367, Parry G.C., Mackman N.: Transcriptional regulation of tissue factor expression in human endothelial cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1995, 15, Petropoulou A.D., Gerotziafas G.T., Samama M.M. i wsp.: In vitro study of the hypercoagulable state in multiple myeloma patients treated or not with thalidomide. Thromb. Res., 2008, 121, Pineda-Roman M., Zangari M., van Rhee F. i wsp.: VTD combination therapy with bortezomib-thalidomide-dexamethasone is highly effective in advanced and refractory multiple myeloma. Leukemia., 2008, 22, Rajkumar S.V., Blood E., Vesole D. i wsp.: Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J. Clin. Oncol., 2006, 24, Rajkumar S.V., Gertz M.A., Lacy M.Q. i wsp.: Thalidomide as initial therapy for early-stage myeloma. Leukemia., 2003, 17, Rajkumar S.V., Jacobus S., Callander N.S. i wsp.: Lenalidomide plus highdose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an openlabel randomised controlled trial. Lancet Oncol., 2010, 11, Rajkumar S.V., Rosinol L., Hussein M. i wsp.: Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma. J. Clin. Oncol., 2008, 26, Richardson P.G., Schlossman R.L., Weller E. i wsp.: Immunomodulatory drug CC-5013 overcomes drug resistance and is well tolerated in patients with relapsed multiple myeloma. Blood., 2002, 100, Richardson P.G., Weller E., Lonial S. i wsp.: Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood., 2010, 116, Rizzo J.D., Brouwers M., Hurley P. i wsp.: American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. Blood., 2010, 116, Shen Y., Zhou X., Wang Z. i wsp.: Coagulation profiles and thromboembolic events of bortezomib plus thalidomide and dexamethasone therapy in newly diagnosed multiple myeloma. Leuk. Res., 2011, 35, Schütt P., Ebeling P., Buttkereit U. i wsp.: Thalidomide in combination with vincristine, epirubicin and dexamethasone (VED) for previously untreated patients with multiple myeloma. Eur. J. Haematol., 2005, 74, Sohn R.H., Deming C.B., Johns D.C. i wsp.: Regulation of endothelial thrombomodulin expression by inflammatory cytokines is mediated by activation of nuclear factor-kappa B. Blood., 2005, 105, Tewari P., Kenny E., Staines A. i wsp.: Genetic variants in XRRC5 may predict development of venous thrombotic events in myeloma patients on thalidomide. Blood., 2009, 113,

6 Powikłania zakrzepowe a współczesne leki stosowane w leczeniu szpiczaka plazmocytowego Terpos E., Kastritis E., Roussou M. i wsp.: The combination of bortezomib, melphalan, dexamethasone and intermittent thalidomide is an effective regimen for relapsed/refractory myeloma and is associated with improvement of abnormal bone metabolism and angiogenesis. Leukemia., 2008, 22, Uaprasert N., Voorhees P.M., Mackman N. i wsp.: Venous thromboembolism in multiple myeloma: current perspectives in pathogenesis. Eur. J. Cancer., 2010, 46, van Marion A.M., Auwerda J.J., Lisman T. i wsp.: Prospective evaluation of coagulopathy in multiple myeloma patients before, during and after various chemotherapeutic regimens. Leuk. Res., 2008, 32, Weber D., Chen C., Niesvizky R. i wsp.: Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N. Engl. J. Med., 2007, 357, Wu P., Davies F.E., Horton C. i wsp.: The combination of cyclophosphomide, thalidomide and dexamethasone is an effective alternative to cyclophosphamide vincristine doxorubicin methylprednisolone as induction chemotherapy prior to autologous transplantation for multiple myeloma: a case-matched analysis. Leuk. Lymphoma., 2006, 47, Yagci M., Sucak G.T., Haznedar R.: Fibrinolytic activity in multiple myeloma. Am. J. Hematol., 2003, 74, Yasin Z., Quick D., Thiagarajan P. i wsp.: Light-chain paraproteins with lupus anticoagulant activity. Am. J. Hematol., 1999, 62, Zangari M., Guerrero J., Cavallo F. i wsp.: Hemostatic effects of bortezomib treatment in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Haematologica., 2008, 93, Zervas K., Dimopoulos M.A., Hatzicharissi E. i wsp.: Primary treatment of multiple myeloma with thalidomide, vincristine, liposomal doxorubicin and dexamethasone (T-VAD doxil): a phase II multicenter study. Ann. Oncol., 2004, 15, Zheng W., Wei G., Ye X. i wsp.: Bortezomib in combination with dexamethasone and subsequent thalidomide for newly-diagnosed multiple myeloma: a Chinese experience. Leuk. Res., 2009, 33, Adres do korespondencji: dr med. Joanna Rupa-Matysek, Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Poznań, ul. Szamarzewskiego 84, tel.: (61) , fax: (61) , joanna.rupa@best.net.pl