WARIANT CHOROBY CREUTZFELDTA-JAKOBA I NOWY PODZIA SPORADYCZNEJ POSTACI CHOROBY CREUTZFELDTA-JAKOBA

PRACA POGL DOWA 2003, VOL 33, NO 1, 9-20 WARIANT CHOROBY CREUTZFELDTA-JAKOBA I NOWY PODZIA SPORADYCZNEJ POSTACI CHOROBY CREUTZFELDTA-JAKOBA VARIANT CREUTZFELDT-JAKOB DISEASE AND NEW CLASSIFICATION OF SPORADIC CREUTZFELDT-JAKOB DISEASE Pawe³ P. Liberski 1, Beata Sikorska 1, Rafa³ Grams 2, Jolanta Bratosiewicz 3 1 Zak³ad Patologii Molekularnej i Neuropatologii Katedry Onkologii UM w odzi, 2 Katedra Psychiatrii UM w odzi 3 Zak³ad Diagnostyki Wirusologicznej Katedry Biologii Molekularnej, Biochemii i Biofarmacji Œl¹skiej AM Streszczenie: Przedstawiamy wspó³czesne kryteria diagnostyczne wariantu choroby Creutzfeldta-Jakoba (vcjd) bêd¹cego wynikiem pasa u encefalopatii g¹bczastej byd³a (BSE) na cz³owieka. VCJD wystêpuje u ludzi m³odych (œrednia wieku 29 lat) i przebiega d³ugo (kilkanaœcie miesiêcy). Pocz¹tkowo manifestuje siê objawami psychotycznymi (lêk, agresja, zaburzenia zachowania, halucynacje), a nastêpnie objawami neurologicznymi (bolesne dysestezje koñczyn, ruchy mimowolne, objawy piramidowo-pozapiramidowe). Otêpienie do³¹cza siê w póÿniejszej fazie choroby. Charakterystyczny jest hiperintensywny sygna³ w poduszce wzgórza w projekcji T2-MRI. S³owa kluczowe: choroba Creutzfeldta-Jakoba, wariant choroby Creutzfeldta-Jakoba, enecefalopatia g¹bczasta byd³a, BSE Abstract: We report here modern diagnostic criteria for variant Creutzfeldt-Jakob disease (vcjd) which resulted from bovine spongiform encephalopathy (BSE) transmitted from cattle to humans. VCJD affects young people (mean age 29 years) and is of a long duration. First signs and symptoms are mostly psychiatric (aggression, behavioral disturbances, withdrawal) followed by neurological signs (involuntary movements, painful dysesthesias). Dementia appear at the terminal stage of disease. The hyperintensive signal in pulvinar nuclei observed in T2 MRI projection is highly characteristic. Key words: Creutzfeldt-Jakob disease, variant Creutzfeldt-Jakob disease, bovine spongiform encephalopathy, prion diseases W grudniu 2002 roku do mediów przedosta³a siê wiadomoœæ, e czêœæ przypadków sporadycznej postaci choroby Creutzfeldta-Jakoba (ang. Creutzfeldt-Jakob disease, CJD) jest wynikiem zaka enia prionem encefalopatii g¹bczastej byd³a (ang. Bovine spongiform encephalopathy, BSE) lub choroby szalonych krów (ang. Mad cow disease) (1). Ten niepokoj¹cy fakt t³umaczy obserwowany w ostatnim czasie wzrost zachorowañ na CJD w niektórych krajach, np. Szwajcarii, a jednoczeœnie sugeruje, e liczba ofiar BSE wœród ludzi bêdzie jeszcze wiêksza. W marcu 1996 roku, podczas III Sympozjum Chorób Wywo³anych Przez Priony (IIIrd International Symposium Transmissible Subacute Spongiform Encephalopathies; Prion Diseases, 18-20 March 1996, Val de Grace, Paris, France) w Pary u, uczestników kongresu zbulwersowa³a wiadomoœæ, i na zwo³anej konferencji prasowej Brytyjczycy og³osili istnienie nowego wariantu CJD (ang. new variant Creutzfeldt- Jakob disease, nvcjd; obecnie jedynie vcjd) (2, 3, 4, 5). Dwa przypadki u ludzi by³y opisane ju wczeœniej (zg³oszone do National CJD Surveillance Unit, NCJDSU pomiêdzy majem a paÿdziernikiem 1995 roku), ale poniewa dotyczy³y 16- i 18-latka, traktowano je jako CJD u ludzi m³odych (6, 7). Istotnie, sporadyczna postaæ CJD (scjd) zdarza siê w m³odym wieku, ale niezwykle rzadko (8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15). W Polsce 2 przypadki scjd u ludzi m³odych odkryto podczas badañ nad SSPE (ang. subacute sclerosing PRZEGL D PEDIATRYCZNY 2003, VOL 33, NO 1 9

panencephalitis) (12). W grudniu 1995 roku, NCJDSU zosta³ poinformowany o 10 takich chorych < 50 roku ycia; aczkolwiek u czêœci z nich stwierdzono rodzinn¹ postaæ CJD i jatrogenn¹ postaæ CJD, u kolejnych dwóch stwierdzono charakterystyczny obraz neuropatologiczny. W lutym 1996 roku pojawi³ siê kolejny chory, a 4 marca wykluczono obecnoœæ mutacji genu PRNP, co jednoczeœnie wykluczy³o mo - liwoœæ, e przypadki CJD u ludzi m³odych s¹ przypadkami fcjd (16). 20 marca przysz³a odpowiedÿ z innych krajów Unii Europejskiej, fenotyp CJD u m³odych ludzi z Wielkiej Brytanii by³ unikalny jest to vcjd. Pojawienie siê w Wielkiej Brytanii vcjd o charakterystycznym i odmiennym od scjd obrazie klinicznym i zmianach neuropatologicznych w oœrodkowym uk³adzie nerwowym (oun) sugerowa³o zwi¹zek tej jednostki chorobowej z epidemi¹ BSE, której szczyt przypad³ na 1992 rok, kiedy to odnotowano oko³o 36 000 przypadków (³¹cznie w latach 1987-2001 zachorowa³o 187 870 krów; w tym w roku 2000 1443 krowy, w roku 2001 1137 krów (1068 w Wielkiej Brytanii i 69 w Irlandii Pó³nocnej), a w roku 2002, odpowiednio, 394 i 44 krowy). W chwili obecnej istniej¹ niepodwa alne dowody, i szczep czynnika infekcyjnego (prionu), który wywo³a³ BSE i vcjd jest identyczny: obraz neuropatologiczny BSE po pasa u na naczelne jest identyczny, ³¹cznie z obecnoœci¹ tzw. blaszek kwitn¹cych (ang. florid plaques) (17), wzorzec glikozylacji z przewag¹ form dwuglikozylowanych (tzw. czwarty typ glikozylacji) PrP w BSE i vcjd jest identyczny (18, 19), profil uszkodzenia (ang. lesion profile) BSE i vcjd przepasa owanych na myszy jest identyczny (20), okres inkubacji i obraz neuropatologiczny BSE i vcjd po pasa u na myszy transgeniczne jest identyczny (21). W chwili obecnej, istnieje konsensus ekspertów, e BSE jest czynnikiem sprawczym vcjd (22, 23). Obraz kliniczny vcjd ró ni siê w znacz¹cy sposób od obrazu scjd (24). Will i wsp. opracowali kryteria rozpoznawcze vcjd (tab. 1) (24). Analiza Willa i wsp. objê³a jedynie 35 chorych z vcjd (24). Œredni wiek zachorowania wynosi³ 29 lat (18 53 lat); obecnie najm³odszy przypadek mia³ lat 13, a najstarszy 74 (25); œredni czas trwania choroby wynosi³ 14 miesiêcy (8 38 miesiêcy). Wszyscy chorzy, poza jednym, wykazywali wczesne i nasilone (ang. frank) objawy psychotyczne (depresjê, lêk i wycofanie) (26). W pojedynczym przypadku bez objawów psychotycznych obserwowano labilnoœæ emocjonaln¹ poprzedzaj¹ca wyst¹pienie objawów neurologicznych. U wiêkszoœci chorych rozpoznano czyst¹ psychozê (ang. pure psychiatric disorder); u 6 - odnotowano zaburzenia kognitywne. Objawy neurologiczne pojawi³y siê œrednio po 6 miesi¹cach trwania choroby; u 13 chorych roztargnienie (ang. forgetfullness) i przetrwa³e objawy czuciowe obserwowano od pocz¹tku choroby; najbardziej charakterystyczne objawy to przetrwa³e dysestezje lub parastezje; u czterech chorych wystêpowa³y bóle koñczyn dolnych. Inne wymienione objawy neurologiczne to zaburzenia smaku (dysgeusia) i zaburzenia wzroku (zmiany w polu widzenia i diplopia u 2 chorych). Ataksjê, prowadz¹c¹ do upadków, i ruchy mimowolne obserwowano u wszystkich chorych; zaburzenia równowagi pojawia³y siê w czasie psychiatrycznej fazy choroby. W fazie terminalnej obraz vcjd nie odbiega ju od obrazu scjd; œmieræ nastêpuje œrednio po 14 miesi¹cach. vcjd nie przenosi siê z matki na p³ód, aczkolwiek w prasie pojawi³y siê i takie doniesienia, poniewa jedna z chorych na vcjd urodzi³a dziecko z objawami neurologicznymi, które by³y nie postêpuj¹ce lecz stacjonarne (27). Objawy kliniczne vcjd przedstawia tabela 2 i 3. Tabela 1. Kryteria rozpoznawcze vcjd zmodyfikowane I II III A. postêpuj¹ca choroba neuropsychiatryczna B. przebieg choroby > 6 miesiêcy C. badania rutynowe nie sugeruj¹ innego rozpoznania D. brak wywiadu sugeruj¹cego potencjalne Ÿród³o nara enia jatrogennego A. wczesne objawy psychiatryczne (depresja, lêk, apatia, wycofanie, halucynacje) B. przetrwa³e objawy bólowe (silny ból i nieprzyjemne dysestezje) C. ataksja D. mioklonie lub pl¹sawica lub dystonia E. otêpienie A. EEG - nie wykazuje typowego wzorca dla scjd B. MRI - obustronny wzmo ony sygna³ w poduszce wzgórza Rozpoznanie: A. definitywne: IA (postêpuj¹ca choroba neuropsychiatryczna) i neuropatologiczne potwierdzenie vcjd (zmiany g¹bczaste i nasilona akumulacja PrP z obecnoœci¹ blaszek kwitn¹cych w mózgu i w mó d ku) B. prawdopodobne: I i 4/5 z II i IIIA i IIIB C. mo liwe: I i 4/5 z II i IIIA Zaburzenia psychiatryczne w vcjd Analiza 14 przypadków vcjd, w tym 8 kobiet, wykaza³a obecnoœæ zaburzeñ psychicznych obecnych w pocz¹tkowym stadium choroby (26). Obserwowane nieprawid³owoœci obejmowa³y depresjê, zaburzenia urojeniowe, stany lêkowe i apatyczno-abuliczne. 9 chorych wykazywa³o umiarkowane zaburzenia snu, ustêpuj¹ce w przebiegu choroby. Przymglenie œwiadomoœci obserwowano u wiêkszoœci pacjentów przed rozpoczêciem leczenia psychiatrycznego. Jad³owstrêt z utrat¹ masy cia³a wystêpowa³ w ka dym przypadku. Zaburzenia depresyjne i organiczne zaburzenia depresyjne rozpoznano w wiêkszoœci przypadków (tab. 4). Objawy zaburzeñ depresyjnych bez zaburzeñ poznawczych obserwowano w 7 przypadkach. Organiczne zaburzenia depresyjne, w formie ³agodnych zaburzeñ pamiêci i dezorientacji z depresj¹, wyst¹pi- ³y w 7 przypadkach w ci¹gu 6 miesiêcy trwania choroby (26). Objawy urojeniowe wystêpowa³y u 12 pacjentów i mia- ³y charakter paranoidalny. Omamy wzrokowe s¹ czêstsze od s³uchowych i obserwowano tendencjê do wspó³wystêpowania urojeñ i omamów (26). Obraz neuropatologiczny Obraz neuropatologiczny vcjd jest niezwykle charakterystyczny (3, 5, 28, 29, 30, 31). Elementem patognomicz- Tabela 2. Objawy vcjd wg (24), zmodyfikowane objawy liczba przypadków z objawami liczba przypadków z objawami od pocz¹tku choroby objawy psychotyczne 34 22 objawy czuciowe 24 7 bóle koñczyn 13/24* 4/7 ataksja 35 3 roztargnienie 29 6 ruchy mimowolne 33 2 dystonia 12 2 pl¹sawica 20 0 mioklonie 25 0 zaburzenia patrzenia ku górze 14 0 otêpienie 35 0 mutyzm akinetyczny 20 0 * mianownik odpowiada liczbie chorych z objawami czuciowymi 10 PRZEGL D PEDIATRYCZNY 2003, VOL 33, NO 1

Tabela 3. Dystrybucja objawów psychopatologicznych w 14 przypadkach vcjd wg (26), zmodyfikowane Chwiejnoœæ Apatia I obj. Schneidera Omamy Omamy emocjonalna Lêk /Abulia Aresja Bezsennoœæ Depresja Urojenia schizofrenii s³uchowe wzrokowe - + + + + + + + - + + + + - + - + - - - + + + + + - + - - - + + + + - + + - + - + + + + - - + - + + - + + + - + + - + + + + + - + + - - - - - + + + + + + - + + + + + + - - + - - + + + + - + + + - - + - - + + + + + - - - - - + + + - + + + + + + - + - + + - - + + + + + + + - - - - nym jest obecnoœæ blaszek amyloidowych otoczonych wianuszkiem wakuoli (ang. florid plaques) (ryc. 1). Blaszki takie s¹ rozsiane w korze mózgu i mó d ku, j¹drach kresomózgowia, wzgórzu i podwzgórzu. Badanie immunohistochemiczne z u yciem przeciwcia³ przeciwko PrP wykazuje w mózgach chorych z vcjd obecnoœæ bardzo licznych blaszek kuru i blaszek wielordzeniowych ró nej wielkoœci oraz PrP-dodatnich depozytów oko³okomórkowych i wokó³ wakuoli, a tak e linijnie u³o one z³ogi w istocie szarej. Badania laboratoryjne Wyniki badania EEG by³y ca³kowicie nieswoiste; w kilku przypadkach badanie nie wykazywa³o zmian, pomimo obecnoœci objawów neurologicznych w badaniu przedmiotowym, w 2 przypadkach badanie sugerowa³o CJD, ale w adnym nie zaobserwowano charakterystycznych dla scjd kompleksów iglica-fala wolna (5, 24). Badanie bia³ka 14-3-3 Rycina 1. Zmiany patologiczne w vcjd. (A), typowa blaszka kwitn¹ca, barwienie hematoksylin¹ i eozyn¹; (B D), ró ne formy akumulacji PrP w mózgu; (E), akumulacja PrP w migda³kach podniebiennych i (F), w zwojach przykrêgowych. (B F), Immunohistochemia z u yciem przeciwcia³ przeciw PrP. Dziêki uprzejmosci prof. Jamesa Ironside a, National CJD Surveillance Unit, Edynburg, Szkocja. w p³ynie mózgowo-rdzeniowym by³o pozytywne w 57%; w 10 przypadkach stwierdzano podwy szony ca³kowity poziom bia³ka w p³ynie mózgowo-rdzeniowym (œrednio 0,83 g/l; w jednym przypadku 2,9 g/l). Natomiast w scjd badanie bia³ka 14-3-3 posiada czu³oœæ rzêdu 94%, swoistoœæ rzêdu 90%, a pozytywn¹ wartoœæ predykcyjn¹ 92% (32). Badanie MRI wykaza³o hiperintensywny sygna³ (ryc. 2) w poduszce wzgórza w 26 przypadkach (77%) (33, 34, 35, 36, 37). Hiperintensywny sygna³ w j¹drach kresomózgowia mo e pojawiaæ siê tak e w scjd (38). Badanie to nie ma zatem 100% swoistoœci dla vcjd. Badanie SPECT (ang. single photon emission tomography) wykazuje hipoperfuzjê, najbardziej nasilon¹ w p³atach skroniowym i ciemieniowym (39). Badanie migda³ków podniebiennych wykaza³o immunoreaktywnoœæ PrP, natomiast próba u ycia tego markera poprzez poszukiwanie PrP w kohorcie 4166 migda³ków uzyskanych podczas tonsilektomii przynios³a jedynie wyniki negatywne (40, 41). PrP Sc w vcjd wykrywa siê równie w migda³ku robaczkowym (42). Badanie to przeprowadzono celem oceny czêstoœci zaka enia vcjd w generalnej populacji Wielkiej Brytanii. W kohortcie oko³o 7000 migda³ków znaleziono jeden immunododatni dla PrP Sc, co przek³ada siê na czêstoœæ zaka enia 120 na milion mieszkañców (120 razy czêœciej ni scjd, wystêpuj¹ca z czêstoœci¹ 1/milion) (43). Obecnie w laboratorium Johna Collinge a w St. Marry w Londynie trwa ca³kowicie anonimowe badanie wielu tysiêcy migda³ków; wyniki nie s¹ jednak znane. Badania molekularne Wszystkie przypadki vcjd s¹ homozygotami w kodonie 129 Met Met w genie bia³ka prionu (PRNP), co sugeruje, e osoby bêd¹ce homozygotami 129 Met Met wykazuj¹ albo zwiêkszon¹ wra liwoœæ albo krótszy okres inkubacji vcjd (5). Bia³ko PrP posiada dwa miejsca glikozylacji i w badaniu typu Western blot pojawia siê jako trzy pr¹ ki o ró nej ruchliwoœci elektroforetycznej; di-, mono- i deglikozylowane (18, 19). W vcjd wystêpuje tak zwany IV typ glikozylacji z przewag¹ najciê szych diglikozylowanych (z dwoma resztami cukrowymi) form PrP (19). Analiza regionu promotorowego PRNP nie wykaza³a sprzê enia fenotypu vcjd ze znalezionymi w tym rejonie polimorfizmami (44, 45, 46). Epidemiologia Tabela 5 pokazuje dynamikê epidemii vcjd (www.cjd. ed.ac.uk/figures.htm). Do chwili obecnej odnotowano 129 przypadków w Wielkiej Brytanii, 6 we Francji, 1 w Irlandii, 1 w Hong-Kongu oraz 1 na Florydzie, USA i w Kanadzie (47, 48, 12 PRZEGL D PEDIATRYCZNY 2003, VOL 33, NO 1

Tabela 4. Psychiatryczne zaburzenia w vcjd rozpoznanie i leczenie, wg (26), zmodyfikowane Pocz¹tkowe objawy psychiatryczne Objawy inne Pocz¹tkowa diagnoza psychiatryczna Badanie psychiatryczne Leczenie psychiatryczne Wycofanie - Du e zaburzenie depresyjne 5.5 Sertraline, chlorpromazine, dothiepin, sulpiride, zuclopethixol Przekonanie, e w nocy Dysestezje Brak - Brak ktoœ j¹ dotyka³ Zaburzenia koncentracji Bóle stóp Organiczne zaburzenia * 6.5 Brak uwagi, lêk i pobudzenie Depresja, lêk, pobudzenie - Schizofrenia paranoidalna 1 Trifluoperazine, diazepam i urojenia paranoidalne Chwiejnoœæ emocjonalna Niepamiêæ Lêkowe zaburzenia amnestyczne 1.5 Chlorpromazine, diazepam, (dysocjacyjne)* risperidone, haloperidol, moclobemide Agresja i apatia - Depresja agitowana 8 Amitriptyline, thioridazine, chlorpromazine, diazepam Wycofanie i przejœciowe Parestezje Choroba neurodegeneracyjna* 13 Amitriptyline obni enie nastroju Depresja Dysestezje Du e zaburzenie depresyjne 11.5 Fluvoxamine, fluoxetine, lofepramine z obj. lêkowymi* agodna agresja i impulsywnoœæ - Psychoza organiczna i czynnoœciowa* 4 Diazepam Depresja i wycofanie - Du e zaburzenie depresyjne 4.5 Lofepramine, clomipramine, fluoxetine Wycofanie - Brak 25 Brak Wycofanie - Psychoza schizofrenopodobna* 14 Sulpiride, haloperidol, lorazepam, chlorpromazine Chwiejnoœæ emocjonalna - Lêk, hiperwentylacja - prawdopodobnie 9 Dothiepin, diazepam, paroxetine, zaburzenia depresyjne trifluoperazine Pobudzenie, bezsennoœæ - Ciê ka depresja 0.5 Paroxetine, thioridazine, lorazepam i zaburzenia koncentracji uwagi bez obj. psychotycznych. Agitacja * Mo liwa przyczyna organiczna. Miesi¹ce od pocz¹tku wyst¹pienie objawów choroby. 49, 50, 51). 2 ostatnie (kanadyjski i amerykañski) byli to chorzy, który d³ugo przebywali w Wielkiej Brytanii i przypadki te nale- y traktowaæ jako przypadki brytyjskie, a nie amerykañskie. Zród³o ó zaka enia vcjd nie jest znane, ale analiza klastru z Queniborough (populacja oko³o 2500), Leicesteshire, w którym to miejscu w ci¹gu 12 tygodni 1998 roku zdiagnozowano 3 przypadki vcjd, a nastêpnie dodatkowe 2 przypadki u 19- i 24 let- Rycina 2. Hiperintensywny sygna³ w poduszce wzgórza w przypadkach vcjd. Dziêki uprzejmoœci dra M. Zeidlera, National CJD Surveillance Unit, Edinburgh, Scotland. nich m³odych ludzi sugeruje takie Ÿród³o (52). Na uwagê zas³uguje m³ody wiek zachorowania i eo ipso jeszcze m³odszy wiek zaka enia, ale badanie kohorty 885 dzieci z PIND (ang. progressive intelectual and neurological deterioration) wykaza³o jedynie 2 definitywne przypadki vcjd i 1 prawdopodobny (53). Badanie jest prospektywne. Odmiany CJD Wariant choroby Creutzfeldta-Jakoba... Choroby wywo³ane przez priony zestawiono w tabeli 6. Kryteria rozpoznawania CJD przedstawia tabela 7. Poszukiwania vcjd wymagaj¹ wiedzy o heterogennoœci manifestacji klinicznych scjd; st¹d koniecznoœæ subkategoryzacji tej jednostki chorobowej. Wielkoœæ PrP na elu po glikozylacji wynosi 21 kda (PrP typu 1) lub 19 kda (PrP typu 2) (56). Poniewa kodon 129 genu PrP (PRNP) jest polimorficzny w kodonie 129 (walina lub metionina), istnieje 6 kombinacji wielkoœci pr¹ ka na elu (typ 1 lub 2 PrP) i stanu kodonu 129: MM1 (typ 1 PrP sprzêgniêty z homozygotycznoœci¹ kodonu 129 Met Met ), MV1 (typ 1 PrP sprzêgniêty z heterotycznoœci¹ kodonu 129 Met val ), VV1 (typ 1 PrP sprzêgniêty z homozygotycznoœci¹ kodonu 129 Val Val ), MM2 (typ 2 PrP sprzêgniêty z homozygotycznoœci¹ kodonu 129 Met Met ), MV2 (typ 2 PrP sprzêgniêty z heterotycznoœci¹ kodonu 129 Met val ), VV2 (typ 2 PrP sprzêgniêty z homozygotycznoœci¹ kodonu 129 Val Val ) (55). Kombinacje te koreluj¹ z obrazem klinicznym scjd, umo liwiaj¹c now¹ klasyfikacjê choroby (57, 58) (tab. 8). Z powy szych danych mo na wyprowadziæ kilka uogólnieñ. Chorzy VV2 i MV2 choruj¹ wczeœniej ni MM1, natomiast czas trwania choroby MM1 jest znacz¹co krótszy ni w pozosta³ych typach. Zaburzenia funkcji poznawczych od pocz¹tku choroby dominuj¹ w VV1 i MM2-C, natomiast nie obserwuje siê ich w VV2. Ataksja jest bardzo czêsta w VV2 i MV2, lecz nie wystêpuje w VV1 i MM2-C. Objawy wzrokowe, mioklonie i pozosta- ³e dyskinezy wystêpuj¹ wy³¹cznie w MM1 i MV1. Otêpienie pojawia siê praktycznie zawsze przebiegu choroby, za wyj¹tkiem niewielkiego odsetka chorych MM1 i MV1, którzy zapadaj¹ w œpi¹czkê jednoczasowo z pojawieniem siê objawów neurologicznych bez cech otêpienia na pocz¹tku choroby. PRZEGL D PEDIATRYCZNY 2003, VOL 33, NO 1 13

Tabela 5. Dynamika epidemii vcjd. Wg National CJD Surveillance Unit. www.cjd.ed.ac.uk, zmodyfikowane. Rok scjd jcjd fcjd GSS vcjd Ogó³em 1990 28 5 0 0-33 1991 32 1 3 0-36 1992 44 2 5 1-52 1993 37 4 3 2-46 1994 51 1 4 3-59 1995 35 4 2 3 3 47 1996 40 4 2 4 10 60 1997 59 6 4 1 10 80 1998 63 3 4 1 18 89 1999 61 6 2 0 15 84 2000 48 1 2 1 28 80 2001 50 3 2 2 20 77 2002 * 6 0 1 0 7 14 ogó³em 554 40 34 18 111 757 *- dane z maja 2002 roku; liczba yj¹cych chorych o rozpoznaniu prawdopodobny vcjd - 10; ca³kowita liczba definitywnych i prawdopodobnych przypadków vcjd - 121 Objawy neuropatologiczne w poszczególnych typach s¹ zró nicowane (16). W MM1, PrP Sc wystêpuj¹ g³ównie pod postaci¹ z³ogów synaptycznych oraz periwakuolarnych w strukturach korowych (z wy³¹czeniem formacji hipokampa) i mó d ku, natomiast zmiany patologiczne s¹ s³abo nasilone w strukturach pnia mózgu. W typie VV2, zmiany neuropatologiczne pod postaci¹ laminarnie u³o onych zmian g¹bczastych, którym towarzysz¹ synaptyczne z³ogi PrP Sc oraz z³ogi przypominaj¹ce blaszki, wystêpuj¹ g³ównie w g³êbokich warstwach kory. Typ MV2 przypomina typ VV2, przy czym struktury korowe s¹ zajête w wiêkszym stopniu oraz obserwuje siê blaszki typu kuru oraz depozyty PrP Sc przypominaj¹ce blaszki; tutaj autorzy s¹ rygorystyczni blaszka musi byæ widoczna w barwieniu hematoksylin¹ i eozyn¹, w przeciwnym razie jest to przypominaj¹cy blaszkê (ang. plaque-like) depozyt PrP Sc. W typie MM2-C, dystrybucja zmian jest taka jak w typie MM1, przy czym wystêpuj¹ du e zlewaj¹ce siê depozyty PrP Sc oraz z³ogi periwakuolarne, a odczyn synaptyczny jest praktycznie nieobecny. W typie MM2-T, wystêpuje zajêcie wzgórza i oliwy dolnej, przy zaoszczêdzeniu pr¹ kowia i kory nowej. Zmiany neuropatologiczne ograniczaj¹ siê do zaniku neuronów i astroglejozy; zmiany g¹bczaste i odk³adanie siê PrP Sc, tak jak w FFI, mog¹ byæ bardzo s³abo nasilone. Wreszcie, w typie VV1, dystrybucja zmian przypomina typ MM1, wystêpuje laminarny Tabela 6. Podzia³ chorób wywo³anych przez priony 1) Kuru 2) CJD, która wystêpuje w czterech postaciach: I. sporadyczna CJD (scjd) II. rodzinna CJD (fcjd od ang. familial) III. jatrogenna CJD (jcjd) IV. wariant CJD (vcjd) 3) Choroba Gerstmanna-Sträusslera-Scheinkera (GSS) 4) Œmiertelna rodzinna bezsennoœæ (FFI od ang. fatal familial insomnia) oraz jej sporadyczna odmiana (FSI od ang. fatal sporadic insomnia) U zwierz¹t wystêpuje kilka chorób nie bêd¹cych przedmiotem niniejszego opracowania: 1. scrapie u owiec, kóz i muflonów 2. pasa owalna encefalopatia norek (ang. transmissible mink encephalopathy, TME) 3. przewlek³a choroba wyniszczaj¹ca (ang. chronic wasting disease, CWD) u jeleni 4. pasa owalna encefalopatia byd³a (BSE od ang. bovine spongiform encephalopathy lub choroba szalonych krów od ang. mad cow disease) 5. BSE przepasa owana na: koty domowe, lwa, tygrysa, geparda, ocelota i pumê egzotyczne gatunki antylop (m.in. kudu, oryks), bizona przewlek³¹ chorobê wyniszczaj¹c¹ (CWD od ang. chronic wasting disease) u ma³ych jeleni i jelenia Wapitii w USA rozk³ad zmian g¹bczastych oraz pojawiaj¹ siê balonowate neurony. Podsumowuj¹c, powy sza analiza umo liwi³a Parchi i wsp. kategoryzacjê scjd na 7 podtypów (58) (tab. 9). Z powy szego wynika, e scjd jest chorob¹ o, wbrew standardowej wiedzy medycznej, heterogennym obrazie klinicznym i rzadkie postacie scjd mog¹ byæ trudne do rozpoznania na gruncie czysto klinicznym. Ponadto warto podkreœliæ, e w niektórych przypadkach w ró nych strukturach neuroanatomicznych oun obserwuje siê PrP typu 1 i 2, co w przysz³oœci mo e dodatkowo utrudniaæ subkategoryzacjê scjd. Uogólnienia p³yn¹ce z przytoczonej analizy zosta³y potwierdzone i rozszerzone o badania bia³ka 14-3-3 i γ-enolazy w p³ynie mózgowo-rdzeniowym oraz o badanie MRI w badaniach kohorty 354 chorych z scjd (59). Najwa niejsze dane przedstawia tabela 10. W cytowanych badaniach potwierdzono istnienie g³ównych typów scjd (tab. 9). Jednoczeœnie stwierdzono przewagê oceny bia³ka 14-3-3 i, ewentualnie, γ-enolazy w p³ynie mózgowo-rdzeniowym oraz badañ MRI nad badaniem EEG w diagnostyce scjd. Nale y podkreœliæ jednak, e poziom 14-3-3 w p³ynie jest bardziej czu³ym wskaÿnikiem dla przypadków scjd z obecnoœci¹ PrP typu 1 ni dla tych, w których wykrywa siê PrP typu 2. Wœród chorych MM1 (typ klasycz- Tabela 7. Kryteria rozpoznawania chorób wywo³anych przez priony u cz³owieka 1. Samoistna CJD 1.1. Prawdopodobna CJD - postêpuj¹ce otêpienie i typowy EEG z co najmniej dwoma z nastêpuj¹cych objawów: a) mioklonie, b) zaburzenia widzenia lub zaburzenia mó d kowe, c) zaburzenia piramidowe/pozapiramidowe, d) mutyzm akinetyczny 1.2. Mo liwa CJD (jak 1.1, ale bez typowego EEG lub z nietypowym EEG i czasem trwania choroby poni ej dwóch lat) 1.3. Definitywna CJD typowy obraz neuropatologiczny lub/i stwierdzenie z³ogów PrP (immunohistochemicznie) lub/ i PrP opornego na proteinazê (Western blotting) lub/i w³ókienek zwi¹zanych ze scrapie (SAF; ultrastrukturalnie) 2. Przepasa owana (jatrogenna) CJD postêpuj¹cy zespó³ mó d kowy u leczonych preparatami przysadki mózgowej, samoistny CJD z rozpoznanym czynnikiem ryzyka (np. przeszczep oponowy) 3. Rodzinna CJD a) definitywna CJD z definitywn¹ lub prawdopodobn¹ CJD w pierwszym stopniu pokrewieñstwa, b) schorzenie neuropsychiatryczne z udokumentowan¹ mutacj¹ genu koduj¹cego PrP 14 PRZEGL D PEDIATRYCZNY 2003, VOL 33, NO 1

Wariant choroby Creutzfeldta-Jakoba... Tabela 8. Cechy kliniczne chorych z scjd wg (58) (zmodyfikowane) MM1 MV1 VV1 MM2-C MM2-T MV2 VV2 pocz¹tek (lata) 65.5 62.1 39.3 64.3 52.3 59.4 61.3 czas trwania (mies.) 3.9 4.9 15.3 15.7 15.6 17.1 6.5 objawy na pocz¹tku: otêpienie (%) 70 50 100 100 100 100 100 afazja 23 25 33 33 0 11 0 wzrokowe 26 12 0 0 0 0 0 okulomotoryczne 6 12 0 0 17 19 32 ataksja 33 75 0 0 67 81 100 dyzartria 5 12 0 0 33 11 13 mioklonie 18 12 0 0 0 0 0 inne dyskinezy 4 0 0 0 0 0 0 piramidowe 6 0 0 0 0 0 0 czuciowe 7 25 0 0 0 7 15 psychiczne 28 12 0 0 50 34 19 bezsennoœæ 8 0 0 0 17 15 9 jednostronne 25 25 0 0 0 7 4 objawy podczas przebiegu choroby: otêpienie (%) 94 75 100 100 100 100 100 afazja 36 25 100 83 0 37 0 apraksja 10 0 67 33 0 26 wzrokowe 42 12 0 0 0 0 0 okulomotoryczne 8 12 33 0 33 19 32 ataksja 52 87 33 17 100 100 100 dyzartria 7 37 0 0 67 26 48 mioklonie 97 100 67 67 50 77 66 inne dyskinezy 18 12 0 17 17 22 22 drgawki 19 12 0 33 0 11 2 parkinsonizm7 0 33 33 17 22 6 piramidowe 60 62 67 83 50 81 50 czuciowe 7 25 0 0 0 7 15 psychiczne 34 12 0 0 67 44 21 bezsennoœæ 8 0 0 0 67 15 15 typowe EEG 80 71.4 0 0 0 7.7 7.1 napadowe 9.7 14.3 0 16.6 0 19.2 2.4 tylko spowolnienie 10.3 14.3 100 83.4 100 73.1 90.5 ny scjd) bia³ka 14-3-3 nie wykryto jedynie w trzech przypadkach; dla odmiany, bia³ko to wykryto jedynie u 3 chorych (oko³o 30%) przypadków MV2; chorzy ci, w stosunku do chorych MV2, u których nie wyst¹pi³o bia³ko 14-3-3 w p³ynie, ró nili siê ni szym wiekiem zachorowania i d³u szym przebiegiem choroby. Rozpoznanie scjd u chorych z podtypem MV2 jest trudne, poniewa choroba ma d³ugi przebieg i mo e naœladowaæ chorobê Alzheimera. Odrêbnym zagadnieniem jest ró nicowanie m³odych chorych ze scjd od chorych z vcjd (10, 11, 12, 60, 61). Jedynie 12 przypadków CJD poni ej 30 roku ycia zosta³o zg³oszonych CDC (ang. Centres for Disease Control and Prevention), Atlanta, USA w latach 1979 1996, z czego 8 by³y to przypadki jcjd, a od 1996 roku pojawi³y siê trzy dodatkowe przypadki scjd (60). Przypadek pierwszy to 28- letnia kobieta wykazuj¹ca cechy zaburzeñ umys³owych Tabela 9. Kategorie scjd wg (58) zmodyfikowane. Odmiana scjd Synonim % trwania Czas Charakterystyka kliniczna MM1 i MV1 miokloniczna, klasyczna 70 3.9 szybko narastaj¹ce otêpienie, wczesne Heidenhaina mioklonie, typowe EEG, objawy wzrokowe i objawy jednostronne w 40% przypadków VV2 postaæ ataktyczna 16 6.5 ataksja jako objaw pocz¹tkowy, póÿne otêpienie, brak typowego zapisu EEG MV2 postaæ z blaszkami kuru 9 17.1 ataksja i postêpuj¹ce otêpienie, brak typowego EEG d³ugi przebieg (> 2 lat w niektórych przypadkach) MM2-T odmiana wzgórzowa, FFi i FSI 2 15.6 bezsennoœæ, ataksja i otêpienie, brak typowego zapisu EEG MM2-C - 2 15.7 postêpuj¹ce otêpienie, brak typowego zapisu zapisu EEG VV1-1 15.3 postêpuj¹ce otêpienie, brak typowego zapisu zapisu EEG PRZEGL D PEDIATRYCZNY 2003, VOL 33, NO 1 15

Tabela 10. Poziomy bia³ka 14-3-3, g-enolazy i obecnoœæ hiperintensywnego sygna³u w MRI w przypadkach scjd wg (59), zmodyfikowane MM1 MV1 VV1 MM2-C MV2 VV2 PSWC (%) 80 75 0 33 0 0 14-3-3 96 100 100 100 30 100 g-enolaza (> 25 n/ml) 93 100 100 67 50 93 MRI hiperintensywny sygna³ w j¹drach kresomózgowia 68 100 0 0 89 70 Tabela 11. Dystrybucja infekcyjnoœci w tkankach (62) Kategoria infekcyjnoœci Tkanki, wydzieliny i wydaliny wysoka infekcyjnoœæ mózg * rdzeñ krêgowy * oko * niska infekcyjnoœæ CSF * nerki w¹troba p³uca wêz³y ch³onne/œledziona * ³o ysko nie wykrywalna infekcyjnoœæ tkanka t³uszczowa ka³ nadnercza mleko tkanki dzi¹se³ œluzówki nosa miêsieñ sercowy œlina jelito sperma nerwy obwodowe wydzieliny surowicze prostata pot miêœnie obwodowe ³zy j¹dra mocz tarczyca krew 1 Tabela 12. Inaktywacja infekcyjnoœci wysok¹ temperatur¹ (62) Szczep czynnika Temperatura Wynik 263K scrapie 360 o C przez 1 godz. przetrwa³a infekcyjnoœæ ME7 scrapie (7 mg) 200 o C przez 20 min. przetrwa³a infekcyjnoœæ 263K scrapie 600 o C przetrwa³a infekcyjnoœæ 301V BSE 200 o C przez 1godz. przetrwa³a infekcyjnoœæ 263K scrapie 600 0 C przetrwa³a infekcyjnoœæ 1 w warunkach eksperymentalnych wielokrotnie wykrywano infekcyjnoœæ we krwi, aczkolwiek jej miano we krwi jest niskie i nie jest znany przypadek zainfekowania przez krew * Infekcyjnoœæ w vcjd skowych. Chora ta by³a homozygot¹ 129 Met Met. Przypadek drugi to 30-letni mê czyzna z postêpuj¹cym otêpieniem, dyzmetri¹, dr eniem i miokloniami. Badanie MRI by³o prawid³owe; nie wykazano obecnoœci bia³ka 14-3-3 w p³ynie mózgowo-rdzeniowym. Badanie molekularne wykaza³o typ VV1. Trzeci przypadek to 27-letnia kobieta z zaburzeniami (bli ej niescharakteryzowanych), ataksjê, dyskinezjê i dyzartriê, wzrost napiêcia miêœni oraz napady drgawek ognizachowania, miokloniami i zaburzeniami snu. MRI wykaza³ hiperintensywny rozlany sygna³ w korze mózgu; bia³ko 14-3-3 by³o obecne w p³ynie, a molekularnie chory nale a³ do typu MV1. Przypadek holenderski to 42- letnia kobieta z postêpuj¹cym otêpieniem, ataksj¹ mó d kow¹ i dyskinezjami; molekularnie wykazano homozygotycznoœæ 129 Val Val, natomiast badanie typu PrP przynios³o wyniki sprzeczne (61). Badanie biopsji wykaza³o typ 1, a badanie materia³u uzyskanego podczas autopsji typ 2 PrP (innymi s³owy, chora mo e byæ zakwalifikowana jako VV1 lub VV2!). Przypadek opisany przez Kozubskiego i wsp. to 21-letnia kobieta z szybko narastaj¹cymi objawami piramidowymi, pozapiramidowymi i mó d kowymi oraz zaburzeniami wzroku (odmiana Heidenhaina) (10, 11). Pojawianie siê przypadków w m³odym wieku, zwykle bêd¹cych nosicielami przynajmniej jednej waliny w kodonie 129 genu PRNP, powinno budziæ czujnoœæ klinicystów, co do istnienia takiej mo liwoœci. Dekontaminacja Infekcyjnoœæ w vcjd wykrywa siê w wiêkszej liczbie narz¹dów i tkanek ni w scjd (62, 63, 64). Promieniowanie jonizuj¹ce Priony s¹ niewra liwe lub bardzo ma³o wra liwe na promieniowanie jonizuj¹ce; dekontaminacja z u yciem promieniowania nie jest stosowana. Wysoka temperatura (ang. dry heat) Wiele eksperymentów wskazuje na niezwykle wysok¹ opornoœæ prionów na wysokie temperatury (tab. 12). Wysoka temperatura (< 1000 o C) bez wysokiego ciœnienia nie jest praktycznym czynnikiem dekontaminuj¹cym i nie powinna byæ u ywana w próbach sterylizacji. Autoklawowanie Istniej¹ dwa rodzaje autoklawów: GD (ang. gravity displacement), w których powietrze jest wypchniête z komory autoklawu poprzez stopniowo wype³niaj¹c¹ komorê autoklawu gor¹c¹ parê, oraz PL (ang. porous loaded), w których powietrze jest usuwane poprzez pompê pró niow¹. Powsta³a pró nia jest gwa³townie wype³niana par¹ wodn¹. Autoklaw ma podstawowe znaczenie w dekontaminacji TSEs (tab. 13). Nale y zwróciæ uwagê na kilka faktów. Po pierwsze, ró - ne szczepy czynnika s¹ ró nie wra liwe na inaktywacje z pomoc¹ autoklawu. Po drugie, wy sze temperatury s¹ mniej efektywne ni ni sze (tzw. paradoksalny efekt), co wi¹ e siê z tworzeniem utrwalonej warstwy na powierzch- Tabela 13. Inaktywacja infekcyjnoœci z pomoc¹ autoklawu (62) Szczep czynnika Autoklaw Wynik 263K scrapie GD 121 o C przez 90 min zredukowanie miana o 6 log (pozosta³o 3.4 logs) 263K scrapie GD 121 o C przez 90 min zredukowanie miana o 5.7 log (pozosta³o 3.7 logs) 263K scrapie GD 134 o C przez 30 min zredukowanie miana o 5.3 log (pozosta³o 3.5 logs) 263K scrapie GD 132 o C przez 60 min inaktywacja 263K scrapie GD 132 o C przez 90 min inaktywacja 139A scrapie GD 126 o C przez 120 min inaktywacja 22A lub 139A scrapie PL 136 o C przez 4 min inaktywacja BSE, 263K, ME7 (340 mg) PL 134-138 o C przez 60 min niekompletna inaktywacja (pozosta³o oko³o 2 log) 301V BSE PL 138 o C przez 60 min niekompletna inaktywacja 22A scrapie (50 mg) PL 134-136 o C przez 60 min inaktywacja 16 PRZEGL D PEDIATRYCZNY 2003, VOL 33, NO 1

Wariant choroby Creutzfeldta-Jakoba... Tabela 14. Inaktywacja infekcyjnoœci z pomoc¹ kwasów i zasad (62) Szczep czynnika Autoklaw Wynik? ph 2-10 dekontaminacja nieskuteczna S.Co kwas solny ph 0.1 przez 1 godz. dekontaminacja nieskuteczna bloczki parafinowe kwas mrówkowy redukcja miana o 8 log (do oko³o 100 LD 50) S.Co i 263K 1N NaOH inaktywacja 263K 1N NaOH przez 24 godz. pozostaje rezydualna infekcyjnoœæ K.Fu (Fujisaki) CJD 1N lub 2M NaOH pozostaje rezydualna infekcyjnoœæ ni materia³u. Na przyk³ad dla szczepu 301V BSE o pocz¹tkowym mianie 10 8.6 LD 50, 60% zwierz¹t prze ywa temperaturê 134 o C, a > 70%, 138 o C; z danych tych wynika, e podwy szenie temperatury autoklawowania mo e byæ w praktyce nieefek- teczne, natomiast po³¹czenie obu metod, mo e byæ skuteczniejsze ni zastosowanie ka dej z nich z osobna. Na przyk³ad pos³uguj¹c siê szczepem 263K scrapie lub Kitaoto-1 CJD uzyskano inaktywacjê w wyniku zastosowania Tabela 15. Standary WHO inaktywacji infekcyjnoœci (62). Autoklaw/metody chemiczne dla narzêdzi wra liwych na temperaturê zanurzyæ w NaOH, a nastêpnie podgrzewaæ w GD autoklawie w temperaturze 121 o C przez 30 min.; oczyœciæ, zanurzyæ w wodzie i poddaæ rutynowej sterylizacji zanurzyæ w 1N NaOH lub podchlorynie sodowym na godzinê; przenieœæ instrumenty do wody, a nastêpnie podgrzewaæ w GD autoklawie w temperaturze 121 o C przez 60 min.; oczyœciæ, zanurzyæ w wodzie i poddaæ rutynowej sterylizacji zanurzyæ w 1N NaOH lub podchlorynie sodowym na godzinê; op³ukaæ instrumenty w wodzie, nastêpnie przenieœæ do otwartego naczynia (ang. pan), a potem podgrzewaæ w GD autoklawie w temperaturze 121 o C przez 60 min. lub w PL autoklawie w temperaturze 134 o C przez 60 min.; oczyœciæ, zanurzyæ w wodzie i poddaæ rutynowej sterylizacji zanurzyæ w 1N NaOH i poddaæ gotowaniu przez 10 min. pod ciœnieniem atmosferycznym; oczyœciæ, zanurzyæ w wodzie i poddaæ rutynowej sterylizacji zanurzyæ w podchlorynie sodowym (preferowane) lub w 1N NaOH (alternatywnie) w temperaturze otoczenia na 60 min.; oczyœciæ, zanurzyæ w wodzie i poddaæ rutynowej sterylizacji; nastêpnie sterylizacji w autoklawie w temperaturze 134 o C 18 min. poddaæ autoklawowaniu w temperaturze 134 o C 18 min. Metody chemiczne dla powierzchni i instrumentów wra liwych na temperaturê zanurzyæ w 2N NaOH lub w nierozcieñczonym podchlorynie sodowym na 1 godzinê, wytrzeæ i sp³ukaæ wod¹ dla powierzchni, które nie toleruj¹ NaOH lub podchlorynu sodowego, dok³adne oczyszczenie eliminuje infekcyjnoœæ poprzez jej rozcieñczenie, a dodatkowy stopieñ dezynfekcji mo na uzyskaæ u ywaj¹c œrodków jedynie czêœciowo efektywnych Autoklaw/metody chemiczne dla suchych materia³ów drobne suche przedmioty, które s¹ w stanie przetrzymaæ 1N NaOH lub podchloryn sodowy, powinny byæ zanurzone w jednym lub drugim roztworze, a nastêpnie poddane PL autoklawowaniu w temperaturze 121 o C przez godzinê du a iloœæ suchych materia³ów lub suche materia³y, które nie s¹ w stanie przetrzymaæ 1N NaOH lub podchloryn sodowy powinny byæ poddane PL autoklawowaniu w temperaturze 134 o C przez godzinê Formalina, glutaraldehyd, b-propionolakton i tlenek etytywne. Po trzecie, podobny efekt na dekontaminacjê ma utrwalenie w etanolu i formalinie to znaczy, utrwalenie w ww. substancjach zwiêksza termostabilnoœæ TSEs. Dekontaminacja chemiczna Z powy szych zestawieñ wynika, e samo autoklawowanie albo samo u ycie 1 2M NaOH mo e byæ niesku- Tabela 16. Podstawowe kategorie chorych i metody dekontaminacji procedury obejmuj¹cej 1N NaOH z nastêpowym GD 121 o C przez 30 60 min. Podobnie 301V BSE mo e byæ kompletnie zinaktywowany przez wrzenie (ang. boiling) w 1N NaH przez 1min. Zwi¹zki alkalizuj¹ce Kategoria chorego Kategoria tkanki Dekontaminacja potwierdzony/podejrzany wysoka infekcyjnoœæ swoiste dla TSE metody dekontaminacji przypadek TSE niska infekcyjnoœæ swoiste dla TSE metody dekontaminacji (nale y pamiêtaæ, e CSF i narz¹dy obwodowe s¹ traktowane jako mniej zakaÿne ni tkanki oun) chory, który by³ leczony hormonami przysadki, wysoka infekcyjnoœæ swoiste dla TSE metody dekontaminacji przeszczepem rogówki lub opony twardej niska infekcyjnoœæ zwyk³e metody sterylizacji cz³onkowie rodzin z wysoka infekcyjnoœæ nie ma konsensusu, wiêkszoœæ ekspertów dziedzicznymi postaciami TSE s¹dzi, e nale y stosowaæ swoiste dlatse metody dekontaminacyjne, ale czêœæ uwa a, e jest to nieuzasadnione niska infekcyjnoœæ zwyk³e metody sterylizacji wszystkie powy sze kategorie niewykrywalna infekcyjnoœæ zwyk³e metody sterylizacji potwierdzony lub podejrzany przypadek vcjd wszystkie kategorie tkanek swoiste dla TSE metody dekontaminacji PRZEGL D PEDIATRYCZNY 2003, VOL 33, NO 1 17

lenu s¹ nieskuteczne. Nale y podkreœliæ, e nieskuteczne s¹ rutynowe metody utrwalania stosowane w histologii. Detergenty SDS ma dzia³anie inaktywuj¹ce, ale pozostawia rezydualn¹ infekcyjnoœæ. 50 mg maceratu jest w stanie przetrwaæ wrzenie w 5% SDS (lub autoklawowanie w 121 o C) przez 15 min. Chlorowce (halogeny) Podchloryn sodowy zawieraj¹cy 25 000 ppm jonu chlorkowego inaktywuje 263K; rekomenduje siê 20 000 ppm jonu chlorkowego. Standardy WHO Na podstawie wielu badañ eksperymentalnych, czêœciowo cytowanych w tej pracy, WHO przyjê³a okreœlone standardy sterylizacji (http//www.who.int/emc-documents/tse) (tab. 15). Podstawowe kategorie chorych i metody dekontaminacji s¹ podane poni ej (tab. 16) (62). W podsumowaniu, wzrost liczby przypadków vcjd powinien sk³aniaæ do nadzoru epidemiologicznego nad t¹ chorob¹ i do poszukiwañ przypadków vcjd w krajach takich jak Polska, gdzie dotychczas vcjd nie obserwowano. Podstaw¹ do takich dzia³añ jest znajomoœæ niezwykle heterogennego obrazu kliniczno-neuropatologicznego choroby. PIŒMIENNICTWO: 1. Asante E. A., Linehan J. M., Desbruslais M., Joiner S., Gowland I., Wood A. L., Welch J., Hill A. F., Lloyd S. E., Wadsworth J. D., Collinge J. BSE prions propagate as either variant CJD-like or sporadic CJD-like prion strains in transgenic mice expressing human prion protein. EMBO J. 2002, 21, 6358-6366 2. Baron T. Identification of inter-species transmission of prion strains. J. Neuropatol. Exp. Neurol. 2002, 61, 377-383 3. Brown P., Will R. G., Bradley R., Ashre D. M., Detwiler L. Bovine spongiform encephalopaty and variant Creutzfeldt-Jakob disease: background, evolution, and current concerns. Emerg. Infect. Dis. 2001, 7, 6-11 4. Brown P. Bovine spongiform encephalopaty and variant Creutzfeldt-Jakob disease. BMJ 2001, 322, 841-844 5. Will R. G., Ironside J. W., Zeidler M., Cousens S. N., Estibeiro K., Alperovitch A., Poser S., Pocchiari M., Hofman A., Smith R. G. A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. Lancet 1996, 347, 921-925 6. Bateman D., Hilton D., Love S., Zeidler M., Beck J., Collinge J. Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in a 18-year old in the UK. Lancet 1996, 346, 1155-1156 7. Britton T. C., Al-Sarraj S., Shaw C., Campbell T., Collinge J. Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in a 16-year old in the UK. Lancet 1995, 346, 1155. 8. Brown P., Bradley R. 1755 and all that: a historical primer of transmissible spongiform encephalopathy. Br. Med. J. 1998, 317, 1688-1692 9. Howard R. S. Creutzfeldt-Jakob disease in a young woman. Lancet 1996, 347, 945-946 10. Kozubski W., Wender M., Szczech J., Lenart-Jankowska D., Liberski P. P. Atypical case of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) in a young adult. Folia Neuropathol. 1998, 36, 225-228 11. Kozubski W., Wender M., Szczech J., Lenart-Jankowska D., Liberski P. P. Atypical case of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in a young adult. Review Series. Dementia 2001, 1, 12-13 12. Kulczycki J., Jêdrzejowska H., Gajkowski K., Tarnowska-Dziduszko E., Lojkowska W. Creutzfeldt-Jakob disease in young people. Eur. J. Epidemiol. 1991, 7, 501-504 13. Monreal J., Collins G. H., Masters C. L., Fisher C. M., Kim R. C., Gibbs C. J., Jr., Gajdusek D. C. Creutzfeldt-Jakob disease in an adolescent. J. Neurol. Sci. 1981, 52, 241-350 14. Packer R. J., Cornblath D. R., Gonatas N. K., Bruno L. A., Asbury A. K. Creutzfeldt-Jakob disease in a 20-year-old woman. Neurology 1980, 30, 492-496 15. Sandbank U., Chemke J. A case of infantile Jakob-Creutzfeldt disease. Acta Neuropathol. (Berl.) 1965, 4, 331-335 16. Bratosiewicz J., Liberski P.P. Biologia molekularna chorób wywo³anych przez priony. Aktualnoœci Neurologiczne, 2001, 1, 31-39 17. Lasmezas C. I., Deslys J. P., Demaimay R., Adjou K. T., Lamoury F., Dormont D. BSE transmission to macaques. Nature 1996, 381, 743-744 18. Collinge J., Sidle K. C. L., Meads J., Ironside J., Hill A. F. Molecular analysis of prion strain variation and the etiology of new variant CJD. Nature 1996, 383, 685-670 19. Hill A. F., Desbruslais M., Joiner S., Sidle K. C. L., Gowland I., Collinge J., Doey L. J., Lantos P. The same prion strain causes vcjd and BSE. Nature 1997, 389, 448-450 20. Bruce M. E., McConnell I., Will R.G. Ironside J.W. Detection of variant Creutzfeldt-Jakob disease infectivity in extraneural tissues. Lancet 2001, 358, 208-209 21. Scott M. R., Will R., Ironside J., Nguyen H. O., Tremblay P., DeArmond S. J., Prusiner S. B. Compelling transgenetic evidence for transmission of bovine spongiform encephalopathy prions to humans. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 15137-15142 22. Collinge J. Prion diseases of humans and animals: their causes and molecular basis. Annu. Rev. Neurosci. 2001, 24, 519-550 23. Ironside J. W. Neuropathology of variant Creutzfeldt-Jakob disease. C.R. Acad. Sci. III. 2002, 325, 27-31 24. Will R. G., Zeidler M., Stewart G. E., Macleod M. A., Ironside J. W., Cousens S. N., Mackenzie J., Estiberio K., Green A. J. E., Knight R. S. G. Diagnosis of new variant Creutzfeldt-Jakob disease. Ann, Neurol, 2000, 47, 575-582 25. Lorains J. W., Henry C., Agbamu D. A., Rossi M., Bishop M., Will R. G., Ironside J.W. Variant Creutzfeldt-Jakob disease in an elderly patient. Lancet 2001, 357, 1339-1340 26. Zeidler M., Johnstone E. C., Bamber R. W. i wsp. New variant Creutzfeldt-Jakob disease: psychiatric features. Lancet 1997, 350, 908-910 18 PRZEGL D PEDIATRYCZNY 2003, VOL 33, NO 1

Wariant choroby Creutzfeldta-Jakoba... 27. Ashraf H. The first case of mother-to-child transmission of vcjd. Lancet 2000, 356, 1085 28. Hainfellner J. A., Liberski P. P., Guiroy D. C., Cervenakova L., Brown P., Gajdusek D. C., Budka H. Pathology and immunocytochemistry of a kuru brain. Brain Pathol. 1997, 7, 547-554 29. Ironside J. W., Bell J. B. Florid plaques and new variant Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet 1997, 350, 1475 30. Lantos P., Bhatia K., Doey L. J., Al-Sarraj S., Doshi R., Beck J., Collinge J. Is the neuropathology of new variant Creutzfeldt-Jakob disease and kuru similar. Lancet 1997, 350, 187-188 31. McLean C. A., Ironside J. W., Alpers M. P., Brown P. W., Cervenakova L., Anderson R. M. D., Masters C. L. Comparative neuropathology of kuru with the new variant of Creutzfeldt-Jakob disease: evidence for strain of agent predominating over genotype of host. Brain Pathol. 1998, 8, 428-437 32. Otto M., Wiltfang J., Cepek L., Neumann M., Mollenhauer B., Steinacker P., Ciesielczyk B., Schulz-Schaeffer W., Kretzschmar H. A., Poser S. Tau protein and 14-3-3 protein in the differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 2002, 58, 192-197 33. Collie D. A., Sellar R. J., Zeidler M., Colchester A. C., Knight R., Will R. G. MRI of Creutzfeldt-Jakob disease: imaging features and recommended MRI protocol. Clin. Radiol. 2001, 56, 726-739 34. Collie D. A. The role of MRI in the diagnosis of sporadic and variant Creutzfeldt-Jakob disease. JBR-BTR 2001, 84, 143-146 35. Coulthard A., Hall K., English P. T., Ince P. G., Burn D. J., Bates D. Quantitative analysis of MRI signal intensity in new variant Creutzfeldt- Jakob disease. Br. J. Radiol. 1999, 72, 742-748 36. Molloy S., O Laoide R., Brett F., Farrell M. The Pulvinar sign in variant Creutzfeldt-Jakob disease. AJR Am. J. Roentgenol. 2000, 175, 555-556 37. Oppenheim C., Brandel J. P., Hauw J. J., Deslys J. P., Fontaine B. MRI and the second French case of vcjd. Lancet 2000, 356, 253 38. Haik S., Brandel J. P., Oppenheim C., Sazdovitch V., Dormont D., Hauw J. J., Marsault C. Sporadic CJD clinically mimicking variant CJD with bilateral increased signal in the pulvinar. Neurology 2002, 58, 148-149 39. de Silva R., Patterson J., Hadley D., Russell A., Turner M., Zeidler M. Single photon emission computed tomography in the identification of new variant Creutzfeldt-Jakob disease: case reports. BMJ 1998, 16, 593-594 40. Hill A. F., Zeidler M., Ironside J., Collinge J. Diagnosis of new variant or Creutzfeldt-Jakob disease by tonsil biopsy. Lancet 1997, 349, 99-100 41. Ironside J. W., Hilton D. A., Ghani A., Johnson N. J., Conyers L., McCardle L. M., Best D. Retrospective study of prion-protein accumulation in tonsil and appendix tissues. Lancet 2000, 355, 1693-1694 42. Hilton D. A., Fathers E., Edwards P., Ironside J. W., Zajicek J. Prion immunoreactivity in appendix before clinical onset of variant Creutzfeld- Jakob disease. Lancet 1998, 352, 703-704 43. Hilton D. A., Ghani A. C., Conyers L., Edwards P., McCardle L., Penney M., Ritchie D., Ironside J. W. Accumulation of prion protein in tonsil and appendix: review of tissue samples. BMJ 2002, 325, 633-634 44. Bratosiewicz J., Jansen G. H., W¹sik T. J., Liberski P. P. Polimorfizm regionu promotorowego genu PRNP w chorobie Creutzfeldta-Jakoba, W: XII Konferencja Stowarzyszenia Neuropatologów Polskich poœwiêcona pamiêci Profesora Miros³awa Mossakowskiego. Streszczenia. Warszawa 20-22 maja 2002, 9-10 45. McCormack J. E., Baybutt H. N., Everington D., Will R. G., Ironside J. W., Manson J. C. PRNP contains both intronic and upstream regulatory regions that may influence susceptibility to Creutzfeldt-Jakob disease. Gene 2002, 288, 139-146 46. Mead S., Mahal S. P., Beck J., Cambell T., Farrall M., Fisher E., Collinge J. Sporadic-but not variant-creutzfeldt-jakob disease is associated with polymorphisms upstream of PRNP exon 1. Am. J. Hum. Genet. 2001, 69, 1225-1235 47. Alperovitch A., Will R. G. Predicting the size of the vcjd epidemic in France. C.R. Acad. Sci. III 2002, 325, 33-36 48. Deslys J. P., Lasmezas C. I., Streichenberger N., Hill A., Collinge J., Dormont D., Kopp N. New variant Creutzfeldt-Jakob disease in France. Lancet 1997, 349, 30 49. Streichenberger N., Jordan D., Verejan I., Souchier C., Philippeau F., Gros E., Mottolese C., Ostrowsky K., Perret-Liaudet A., Laplanche J. L., Hermier M., Deslys J. P., Chazot G., Kopp N. The first case of new variant Creutzfeldt-Jakob disease in France: clinical data and neuropathological findings. Acta Neuropathol. 2000, 99, 704-708 50. Birchard K. Variant Creutzfeldt-Jakob disease found in Ireland, Lancet 1999, 353, 2221 51. Kay R., Lau W. Y., NgH. K., Chan Y. L., Lyon D. J., van Hasselt C. A. Variant Creutzfeldt-Jakob disease in Hong Kong. Hong Kong Med. J. 2001, 7, 296-298 52. Allroggen H., Dennis G., Abbott R. J., Pye I. F. New variant Creutzfeldt-Jakob disease: three case reports from Leicestershire. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2000, 68, 375-378 53. Verity C. M., Nicoll A., Will R. G., Devereux G., Stellitano L. Variant Creutzfeldt-Jakob disease in UK children: a national surveillance study. Lancet 2000, 356, 1224-1227 54. Budka H., Aguzzi A., Brown P., Brucher J. M, Bugiani O., Gullotta F., Haltia M., Hauw J. J., Ironside J. W., Jellinger K., Kretzschmar H. A., Lantos P. L., Masullo C., Schlote W., Tateishi J., Weller R. O. Consensus report. Neuropathological diagnostic criteria for Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) and other human spongiform encephalopathies (prion diseases). Brain Pathol. 1995, 4, 459-466 55. Liberski P. P. Pasa owalne encefalopatie g¹bczaste. Centrum Upowszechniania Nauki PAN, Warszawa 1999 56. Monari L., Chen S. G., Brown P., Parchi P., Petersen R., Mikol J., Gray F., Cortelli P., Montagna P., Ghetti B., Goldfarb L. G., Gajdusek D. C., Lugaresi E., Gambetti P., Autilio-Gambetti L. Fatal familial insomnia and familial Creutzfeldt-Jakob disease: different prion proteins determined by a DNA polymorphism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 2839-2842 57. Parchi P., Castellani R., Capellari S., Ghetti B., Young K., Chen S. G., Farlow M., Dickson D. W., Sima A. A., Trojanowski J. Q., Petersen R. PRZEGL D PEDIATRYCZNY 2003, VOL 33, NO 1 19

B., Gambetti P. Molecular basis of phenotypic variability in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Ann. Neurol. 1996, 39, 767-778 58. Parchi P., Giese A., Capellari S., Brown P., Schulz-Schaeffer W., Windl O., Zerr I., Budka H., Kopp N., Piccardo P., Poser S., Rojiani A., Streichemberger N., Julien J., Vital C., Ghetti B., Gambetti P., Kretzschmar H. Classification of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease based on molecular and phenotypic analysis of 300 subjects. Ann. Neurol. 1999, 46, 224-233 59. Zerr I., Schulz-Schaeffer W. J., Giese A., Bodemer M., Schröter A., Henkel K., Tschampa H. J., Widl O., Pfahlberg A., Steinhoff B. J., Gefeller O., Kretzschmar H.A., Poser S. Current clinical diagnosis in Creutzfeldt-Jakob disease: identification of uncommon variants. Ann. Neurol. 2000, 48, 323-329 60. Belay E. D., Gambetti P., Schonberger L. B., Parchi P., Lyon D., Capellari S., McQuiston J. H., Bradley K., Dowdle G., Crutcher J. M., Nichols C. R. Creutzfeldt-Jakob disease in unusually young patients who consumed venison. Arch. Neurol. 2001, 58, 1673-1678 61. Head M. W., Tissingh G., Uitdehaag B. M. J., Barkhof F., Bunn T. J. R., Ironside J. W., Kamphorst W., Scheltens P. Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in a young dutch valine homozygote: atypical molecular phenotype. Ann. Neurol. 2001, 50, 258-261 62. Liberski P. P. Wariant choroby Creutzfeldta-Jakoba, analiza zagro eñ i metody dekontaminacji. W: VI Ogólnopolskie sympozjum kierowniczej kadry medycznej Profilaktyka i zwalczanie zaka eñ szpitalnych, Warszawa, 14 16 listopada 2001. Materia³y konferencyjne: 58-65 63. Bruce M. E., Will R. G., Ironside J. W., McConnell I., Drummond D., Suttie A., McCardle L., Chree A., Hope J., Birkett C., Cousens S., Fraser H., Bostock C. Transmission of mice indicate that new variant CJD is caused by the BSE agent. Nature 1997, 389, 498-501 64. Wadsworth J. D., Joiner S., Hill A. F., Campbell T. A., Desbruslais M., Luthert P. J., Collinge J. Tissue distribution of protease resistant prion protein in variant Creutzfeldt-Jakob disease using a highly sensitive immunoblotting assay. The Lancet 2001, 358, 171-180 Adres do korespondencji: Prof. dr hab. med. Pawe³ Liberski Uniwersytet Medyczny w odzi Katedra Onkologii Zak³ad Patologii Molekularnej i Neuropatologii ul. Czechos³owacka 8/10 92-216 ódÿ tel./fax (0-42) 679 14 77, tel. 675 76 27 e-mail: ppliber@csk.am.lodz.pl 20 PRZEGL D PEDIATRYCZNY 2003, VOL 33, NO 1