Pooperacyjna (uzupe³niaj¹ca, ratuj¹ca) radioterapia po radykalnej prostatektomii

Wspó³czesna Onkologia (2003) vol. 7; 10 (759 766) Radykalna prostatektomia (RP) nale y do podstawowych metod leczenia raka gruczo³u krokowego. Pomimo postêpu w technice operacyjnej oraz zastosowania nowych metod diagnostycznych, nadal u czêœci chorych nie udaje siê uzyskaæ w ocenie mikroskopowej radykalnoœci zabiegu operacyjnego, co zwiastuje wyst¹pienie objawów klinicznych nawrotu choroby i/lub przerzutów odleg³ych. Kolejnym problemem terapeutycznym u chorych po RP jest wznowa biochemiczna bez objawów przerzutów odleg³ych. Z tego te wzglêdu zastosowanie radioterapii po RP nabiera coraz wiêkszego znaczenia klinicznego. Ze wzglêdu na brak wyników klinicznych badañ randomizowanych (w trakcie) oceniaj¹cych przydatnoœæ radioterapii (RT), obecne zalecenia musz¹ byæ oparte na wynikach badañ retrospektywnych. Leczenie napromienianiem po zabiegu operacyjnym mo e przyj¹æ charakter klasycznej uzupe³niaj¹cej RT, stosowanej bezpoœrednio po zabiegu u chorych ze stwierdzonymi niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi (pt3, dodatni margines pooperacyjny, stopieñ z³oœliwoœci histologicznej okreœlanej wg Gleasona >7, przedoperacyjny poziom PSA >25 ng/ml), ale bez stwierdzenia obecnoœci nawrotu biochemicznego. Wyniki retrospektywnych analiz wskazuj¹ na to, e uzupe³niaj¹ca RT odznacza siê wysok¹ efektywnoœci¹ miejscow¹. Niestety, wp³yw efektu miejscowego w lo y pooperacyjnej na wyd³u enie prze yæ chorych pozostaje nadal niejasny. Odmienn¹ strategi¹ postêpowania jest zastosowanie RT ratuj¹cej dopiero wówczas, gdy pojawiaj¹ siê kliniczne objawy nawrotu, takie jak np. niepowodzenie biochemiczne i/lub naciek nowotworowy w lo y pooperacyjnej. RT ratuj¹ca odznacza siê jednak mniejsz¹ efektywnoœci¹ ani- eli uzupe³niaj¹ca. Nadal pozostaj¹ kontrowersyjne takie zagadnienia, jak optymalny czas rozpoczê- Pooperacyjna (uzupe³niaj¹ca, ratuj¹ca) radioterapia po radykalnej prostatektomii Postoperative radiotherapy (adjuvant, salvage) after radical prostatectomy Piotr Milecki 1, Zbigniew Kwias 2 1Wielkopolskie Centrum Onkologii w Poznaniu; 2 Katedra Urologii Akademii Medycznej w Poznaniu WSTÊP Radykalna prostatektomia (RP) stanowi podstawow¹ metodê radykalnego leczenia raka gruczo³u krokowego [1 5]. Celem zabiegu operacyjnego jest usuniêcie ca³ego stercza wraz z guzem nowotworowym, niestety, u czêœci chorych w trakcie pooperacyjnej obserwacji dochodzi do nawrotu miejscowego. Powszechnie uwa a siê, e za taki stan rzeczy odpowiedzialne s¹ komórki rakowe pozosta³e w lo y po usuniêtym gruczole krokowym. Z tego te wzglêdu problemem jest optymalna kwalifikacja chorego do zabiegu w kontekœcie ryzyka wyst¹pienia nawrotu. Pomimo wprowadzenia do praktyki klinicznej przezodbytniczego badania ultrasonograficznego (TRUS), tomografii komputerowej czy rezonansu magnetycznego oraz oznaczania poziomu PSA, stopnia z³oœliwoœci komórkowej wg Gleasona, nadal u 30 do 60 proc. chorych stwierdza siê mikroskopowo przejœcie nacieku nowotworowego poza stercz i/lub nieradykalnoœæ w ocenie mikroskopowej [6, 7]. Stwierdzenie zaawansowania pt3 jest zwi¹zane z 75-proc. ryzykiem wyst¹pienia niepowodzenia biochemicznego, w okresie 10-letniej obserwacji od RP. U 50 proc. chorych dochodzi do ujawnienia siê klinicznych objawów nawrotu miejscowego, a u ok. 30 proc. pacjentów do przerzutów odleg³ych [8 10]. Z kolei obecnoœæ dodatniego marginesu pooperacyjnego zwiêksza o ok. 20 proc. aktualizowane 5-letnie kliniczne niepowodzenie miejscowe [11]. Z tego te wzglêdu pojawia siê pytanie o celowoœæ pooperacyjnej RT u chorych po RP w przypadku zaistnienia wspomnianych niekorzystnych czynników klinicznych (pt3, + margines) oraz w przypadku nawrotu biochemicznego po RP. Pooperacyjna RT jest powszechnie uznan¹ metod¹, stosowan¹ m.in. w raku g³owy i szyi, raku gruczo³u piersiowego, przyczyniaj¹c siê do poprawy wyników leczenia. Jednak w ka dym przypadku istniej¹ œciœle okreœlone wskazania do tego typu leczenia, uwzglêdniaj¹ce przede wszystkim raport patologiczny. Podejmuj¹c decyzjê o wdro eniu pooperacyjnego napromieniania, nale y uwzglêdniæ m.in. specyficzn¹ biologiê raka gruczo³u krokowego, zdominowan¹ przez wieloletni przebieg nowotworu oraz profil kliniczny chorego. Na ten ostatni sk³adaj¹ siê m.in. podesz³y wiek chorego, wiek biologiczny oraz czynniki prognostyczne zawarte w raporcie patologicznym (stopieñ z³oœliwoœci okreœlonej wg klasyfikacji Gleasona, na-

Wspó³czesna Onkologia (2003) vol. 7; 10 (759 766) cia RT (natychmiast po zabiegu vs odroczona), wysokoœæ dawki ca³kowitej, zasiêg napromienianego obszaru (lo a vs lo a + wêz³y ch³onne), znaczenie leczenia hormonalnego (RT vs RT + hormonoterapia). To ostatnie zagadnienie jest równie przedmiotem klinicznego badania randomizowanego, a wstêpne wyniki wskazuj¹ na mo liwoœæ uzyskania zysku w wyniku zastosowania leczenia skojarzonego. Podsumowuj¹c, radioterapia po RP wydaje siê byæ opcj¹ leczenia, która winna byæ uwzglêdniona u chorych, u których wystêpuje du e ryzyko nawrotu po leczeniu operacyjnym, lub u których dosz³o do jego wyst¹pienia w lo y pooperacyjnej. S³owa kluczowe: radykalna prostatektomia, uzupe³niaj¹ca radioterapia, ratuj¹ca radioterapia. ciekanie pozatorebkowe, naciekanie pêcherzyków nasiennych, przerzuty w uk³adzie ch³onnym), poziom PSA przed zabiegiem operacyjnym i przed uzupe³niaj¹c¹ RT. W procesie decyzyjnym nale y ponadto uwzglêdniæ wolê chorego odnoœnie zaproponowanej RT, z uwzglêdnieniem wszystkich aspektów przemawiaj¹cych za i przeciw wdro eniu leczenia. Niestety, nadal brak wyników badañ klinicznych III fazy, które pozwoli³yby oceniæ wp³yw uzupe³niaj¹cej radioterapii na prze ycie ogólne chorych i prze ycia bez nawrotu procesu chorobowego. Pomimo tego, e badania kliniczne podejmuj¹ (SWOG 8794, EORTC 22911, ARO 9602, RTOG 9601) to zagadnienie, ich ostateczne podsumowanie bêdzie mo liwe dopiero za kilka lat [12, 13]. Z tego te powodu, jedynymi wyznacznikami w odniesieniu do sposobu postêpowania w przypadku nieradykalnoœci mikroskopowej po RP lub obecnoœci czynników znacznego ryzyka wyst¹pienia nawrotu miejscowego s¹ wyniki analiz retrospektywnych w odniesieniu do pooperacyjnej RT. LOKALIZACJA MIEJSCA NIEPOWODZENIA PO RP Wzrost poziomu PSA w surowicy po ok. 4 tyg. od RP zwykle jest interpretowany jako nieradykalnoœæ zabiegu operacyjnego, przerzut odleg³y lub wspó³istnienie obu jednoczeœnie. Tylko wyj¹tkowo utrzymuj¹cy siê PSA po zabiegu mo e mieæ charakter nienowotworowy. Jednak jak dotychczas nie ma zgody odnoœnie przyjêcia poziomu odciêcia dla bezwzglêdnego okreœlenia niepowodzenia po RP, aczkolwiek najczêœciej referowanym poziomem, powy ej którego stwierdza siê je praktycznie u ka dego pacjenta jest 0,2 ng/ml. W ka dym przypadku przed rozpoczêciem radioterapii nale y d¹ yæ do zdefiniowania Ÿród³a przyczyny wzrostu poziomu PSA (przerzut lub nawrót miejscowy), co niestety, w pocz¹tkowym okresie po operacji i przy niskim poziomie PSA jest niemo liwe. Niekiedy pomocna w okreœleniu przyczyny wzrostu pooperacyjnego poziomu PSA mo e byæ dynamika podwojenia poziomu PSA (PSADT) oraz okres wyst¹pienia wzrostu PSA od RP. Wed³ug Cher i wsp. [14], po zabiegu operacyjnym poziom PSA nieprzekraczaj¹cy 1 ng/ml jest zwi¹zany z niewielkim ryzykiem wyst¹pienia przerzutów w uk³adzie kostnym, które nie przekracza 1 proc. Jednak wg Partina [6] poziom PSA powy ej 1 ng/ml po RP zwiêksza ryzyko wyst¹pienia przerzutu odleg³ego a do 25 proc. Z drugiej jednak strony, brak stwierdzenia PSA w surowicy krwi w rutynowych testach diagnostycznych, po zabiegu operacyjnym w przypadku obecnoœci czynników ryzyka wyst¹pienia wznowy nie mo- e zast¹piæ oceny mikroskopowej materia³u pooperacyjnego i nie stanowi dowodu na radykalnoœæ operacyjn¹. Jedno z najczêœciej wykonywanych badañ w diagnostyce raka stercza, czyli badanie per rectum (DRE) ma bardzo ograniczone znaczenie w ustaleniu miejsca niepowodzenia. Równie niewielkie znaczenie ma biopsja zespolenia pêcherzowo-cewkowego. Niewiele wnosz¹ te takie metody diagnostyczne, jak tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, a nawet PET z wykorzystaniem FDG. CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE I KRYTERIA KWALIFIKACJI DO POOPERACYJNEJ RADIOTERAPII Wdro enie uzupe³niaj¹cej lub ratuj¹cej radioterapii winno byæ uzale nione od stwierdzenia, e Ÿród³em niepowodzenia biochemicznego po RP jest wznowa w lo y pooperacyjnej (tumour bed) i równoczeœnie przyjêcie za³o enia, e nie ma przerzutów odleg³ych. Taka strategia wynika z faktu, e obecnoœæ mikroprzerzutów przes¹dza o losach chorego, a efektywnoœæ miejscowego leczenia praktycznie nie wp³ywa na przebieg choroby. Spoœród metod diagnostycznych, mog¹cych byæ pomoc-

Wspó³czesna Onkologia (2003) vol. 7; 10 (759 766) Currently radical prostatectomy (RP) remains the standard mode of treatment for patients with locally and localized stage of prostate cancer. On the other hand, after radical prostatectomy approximately 50% of patients have postoperative positive margin. Therefore, the implementation of the effective mode of adjuvant treatment after RP is warranted for selected patients with adverse prognostic factors. Currently available data, which evaluated the effectiveness of radiotherapy after RP are based on retrospective studies. These studies indicated that postoperative radiotherapy reduced the local recurrence rate but the influence on the patient s survival is unknown. Generally, the following factors are considered as prognostic for failure: the presence of pathologic stage T3 (pt3), positive surgical margin, preoperative PSA>25 ng/ml, metastases to lymph nodes, Gleason>7. Radiotherapy is performed as typical adjuvant radiotherapy in the case of pt3 or positive margin without biochemical failure. This mode of treatment is efficient and gives excellent local control rate but without marked influence on the overall survival of patients. Another strategy, which is considered after RP, is salvage radiotherapy. This mode of treatment is introduced when the rising level of PSA and/or the pathological recurrence mass in the tumor bed occurs. The efficacy of the salvage radiotherapy is lower than the classical adjuvant radiotherapy. The questions about the following issues still need to be answered: timing of radiotherapy, optimal dose, treatment technique, involved target for radiotherapy, and the role of the adjuvant hormonal therapy. The last issue is now being evaluated in the randomized clinical trial. In summary, currently until outcomes from well conducted randomized trials are available patients after radical prostatectomy with adverse significant factors for local recurrence or/and increased level of PSA should be considered for postoperative radiotherapy. Key words: radical prostatectomy, postoperative radiotherapy, salvage radiotherapy. nymi w okreœleniu przyczyny nawrotu biochemicznego (wznowy biochemicznej) wymienia siê takie, jak TRUS, KT, biopsjê w okolicy lo y pooperacyjnej, scyntygrafiê koœæca. Niestety, zarówno czu³oœæ oraz specyficznoœæ wspomnianych metod jest bardzo niska, co sprawia, e nie znajduj¹ one powszechnego zastosowania poza indywidualnymi wskazaniami [15]. Do najwa niejszych czynników prognostycznych, negatywnie koreluj¹cych z wynikami uzupe³niaj¹cej RT, nale y zaliczyæ wysoki poziom PSA przed RP, znaczny stopieñ z³oœliwoœci histologicznej; wg Gleasona >7, obecnoœæ przerzutów w wêz³ach ch³onnych [16 19]. Z kolei w ratuj¹cej RT najwa niejszymi czynnikami prognostycznymi, wp³ywaj¹cymi negatywnie na wyniki leczenia pozostaj¹ wysoka wartoœæ PSA przed rozpoczêciem RT, wysoki poziom PSA przed RP oraz szybkie podwojenie wartoœci PSA po leczeniu operacyjnym i krótki czas wyst¹pienia niepowodzenia biochemicznego po RP [20 22]. Wysokoœæ poziomu PSA po RP nie ma jednoznacznej wartoœci odciêcia (cut-off level), co sprawia, e wartoœæ PSA nale y traktowaæ jako zmienn¹ ci¹g³¹ [22]. Z tego te powodu wczeœniejsze rozpoczêcie pooperacyjnej RT mo e przyczyniæ siê do poprawy wyników, co przemawia za stosowaniem radioterapii uzupe³niaj¹cej na rzecz radioterapii ratuj¹cej. Zale noœæ taka zosta³a zaobserwowana w praktyce klinicznej. Wyt³umaczeniem tego mo e byæ fakt, e wy szy poziom PSA najprawdopodobniej koreluje z wiêksz¹ liczb¹ komórek nowotworowych pozosta- ³ych po zabiegu operacyjnym. Nie ma jednak podstaw do przyjêcia za³o enia, e powy ej pewnej wartoœci PSA po RP (oczywiœcie niewskazuj¹cej na obecnoœæ przerzutów odleg³ych) zastosowanie uzupe³niaj¹cej RT nie ma uzasadnienia. Kolejnym istotnym czynnikiem prognostycznym w uzupe³niaj¹cej RT jest stopieñ z³oœliwoœci histologicznej okreœlonej wg Gleasona. Petrovich i wsp. [19], analizuj¹c 300 chorych poddanych pooperacyjnej radioterapii spoœród 622 chorych po zabiegu RP (32 proc. chorych nienapromienianych, 68 proc. poddano pooperacyjnej radioterapii) stwierdzili, e niska dawka, jak¹ jest 48 Gy (od 45 do 54 Gy) zastosowana u chorych, u których Gleason zawiera³ siê w przedziale od 7 do 10 jest ok. 5-krotnie mniej efektywna ani eli w grupie chorych o wartoœci Gleason nieprzekraczaj¹cego 6. Z tego te wzglêdu u chorych obarczonych wiêkszym ryzykiem niepowodzenia, nale y rozwa yæ zastosowanie wy szej dawki. Niezwykle istotnym zagadnieniem jest próba identyfikacji chorych, którzy mogliby odnieœæ najwiêkszy zysk w wyniku zastosowania takiego leczenia. Pomimo braku wyników badañ prospektywnych, mo - na w oparciu o liczne doœwiadczenia retrospektywne wyciagn¹æ pewne wnioski, z tym jednak zastrze eniem, e powy sze wskazania s¹ przyjête arbitralnie. Najmniej w¹tpliwoœci jako wskazanie do RT budzi obecnoœæ podwy szonego PSA po RP. Zastosowanie radioterapii jest wówczas powszechnie rekomendowane [23]. Z drugiej jednak strony, wnioski wynikaj¹ce z piœmiennictwa wskazuj¹, e najwiêkszy zysk z zastosowania pooperacyjnej RT wystêpuje u chorych bez nawrotu biochemicznego, lub u tych, u których stwierdza siê niski poziom PSA po RP [24]. To w³aœnie w tej grupie pacjentów istnieje najwiêksze prawdopodobieñstwo, e proces chorobowy jest nadal ograniczony do lo y pooperacyjnej. Pomocnym w wykryciu chorych z bardzo niskim poziomem PSA po operacji mog¹ byæ testy najnowszej generacji, maj¹ce analityczn¹ czu- ³oœæ poni ej 0,002 ng/ml [25]. Nadal nie jest okreœlony wp³yw zastosowania radioterapii na prze- ycia ogólne chorych, a ocenê dodatkowo utrudnia fakt, e chorzy z rakiem stercza to g³ównie osoby w wieku powy ej 65. roku ycia.

Pooperacyjna (uzupe³niaj¹ca, ratuj¹ca) radioterapia po radykalnej prostatektomii 763 Z tego te wzglêdu w procesie decyzyjnym nale y uwzglêdniæ wiek biologiczny pacjenta, maj¹c na uwadze, e œredni czas ycia mê - czyzny w Polsce wynosi ok. 70 lat. Powoduje to, e u osób powy ej 70. roku ycia spodziewany zysk z zastosowania uzupe³niaj¹cej RT mo e byæ znikomy, jeœli w ogóle obecny. W radioterapii ratuj¹cej sytuacja jest odmienna, ale i wówczas nale y uwzglêdniæ szacowany czas prze ycia, bior¹c pod uwagê wiek biologiczny i uwzglêdniaj¹c ryzyko obecnoœci przerzutów odleg³ych. Paradoksalnie, to w³aœnie w grupie chorych poddanych ratuj¹cej RT oczekiwalibyœmy odniesienia znacznego zysku, a najprawdopodobniej bêdzie on najni szy. Wed³ug Ohoriego i wsp. [26] wysoki stopieñ z³oœliwoœci histopatologicznej wg Gleason, zajêcie pêcherzyków nasiennych, wysoki poziom PSA, przerzuty do wêz³ów ch³onnych stanowi¹ przede wszystkim czynniki ryzyka obecnoœci przerzutów odleg³ych, a w mniejszym stopniu niepowodzenia miejscowego. Czynniki te maj¹ znacznie wiêksz¹ si³ê prognostyczn¹, ani eli status marginesu pooperacyjnego. Natomiast najsilniejszym czynnikiem przepowiadaj¹cym wznowê miejscow¹ po RP w przypadku umiarkowanego nasilenia wczeœniej wymienionych jest obecnoœæ pozytywnego marginesu pooperacyjnego [27]. TECHNIKA LECZENIA NAPROMIENIANIEM I OBJÊTOŒÆ TARCZOWA Z przegl¹du piœmiennictwa wynika, e napromieniany obszar jest czêsto definiowany jako tzw. prostatic bed, bez dok³adnego sprecyzowania zasiêgu anatomicznego. Najczêœciej okreœlany jest tylko jako lo- a po usuniêtym gruczole krokowym, niekiedy obszar ten jest definiowany jako wczeœniej wspomniana lo a wraz z pêcherzykami nasiennymi, a sporadycznie jako lo a po usuniêtym gruczole krokowym wraz z objêciem wêz³ów ch³onnych miednicy mniejszej [28]. Najpopularniejsz¹ technik¹ napromieniania jest technika 4-polowa lub 3-polowa, aczkolwiek pod tym wzglêdem trudno szukaæ jednoznacznych zaleceñ. Podobnie sytuacja przedstawia siê w samodzielnej radioterapii raka gruczo³u krokowego [29]. Nierozstrzygniêt¹ pozostaje nadal kwestia napromieniania wêz³ów ch³onnych miednicy mniejszej, zw³aszcza u chorych w zaawansowaniu pt3. Pewn¹ wskazówk¹ w tym wzglêdzie mo e byæ wstêpna analiza wyników samodzielnej radioterapii raka gruczo³u krokowego w zaawansowaniu klinicznym T3 z objêciem wêz³ów ch³onnych. Pomimo braku ostatecznych podsumowañ, wstêpna ocena wskazuje, e w³¹czenie uk³adu ch³onnego w napromieniany obszar w samodzielnej radioterapii mo e poprawiaæ wyniki leczenia. Stosowana dawka na wêz³y miednicy ma³ej zawiera siê w przedziale od 45 Gy do 50 Gy, obejmuj¹c wêz³y biodrowe wewnêtrzne, zewnêtrzne i biodrowe wspólne. W drugim etapie leczenia napromienianiem stosuje siê pola obejmuj¹ce lo ê po usuniêtym gruczole krokowym i pêcherzykach nasiennych (Clinical Target Volume). Utrudnieniem w lokalizacji obszaru do napromieniania w pooperacyjnej RT jest brak klipsów w operowanym polu, których obecnoœæ zapewne poprawi³aby precyzjê ustalenia tego obszaru. Z tego te wzglêdu pewnym u³atwieniem mo e byæ zestawienie obrazów z tomografii komputerowej sprzed i po zabiegu operacyjnego. Wed³ug Hochta i wsp. [30] dodatkowa analiza obrazów z tomografii komputerowej sprzed operacji przyczynia siê do powiêkszenia wczeœniej zaplanowanego obszaru do napromieniowania a u 93 proc. chorych. W radioterapii raka gruczo³u krokowego preferowane jest stosowanie energii promieniowania o wysokiej energii w przedziale 18 25 MV. Wymagane jest równie planowanie leczenia z zastosowaniem symulatora oraz tomografii komputerowej, najlepiej w oparciu o trójwymiarowy system planowania i z wykorzystaniem os³on indywidualnych, chroni¹cych narz¹dy krytyczne, takie jak pêcherz moczowy i jelito grube [31, 32]. OPTYMALNA DAWKA CA KOWITA W POOPERACYJNEJ RADIOTERAPII RAKA STERCZA Z powodu braku wyników badañ randomizowanych trudno jest zdefiniowaæ optymaln¹ dawkê w uzupe³niaj¹cej radioterapii raka gruczo- ³u krokowego. Podstawow¹ kwesti¹ jest zdefiniowanie przebiegu zale - noœci dawka-efekt i efektu plateau dla uzupe³niaj¹cej radioterapii raka gruczo³u krokowego. Z przegl¹du piœmiennictwa wynika, e zale noœæ taka najprawdopodobniej istnieje, jednak jej wp³yw na wyniki leczenia jest niezwykle trudny do zdefiniowania. Najczêœciej stosowane dawki w uzupe³niaj¹cej radioterapii wynosz¹ nieco ponad 60 Gy (54 Gy 67 Gy). Valicenti i wsp. [16] stwierdzili, e prze ycie chorych wolne od nawrotu biochemicznego (bdfs) w przypadku zastosowania dawki ca³kowitej poni ej 64,8 Gy jest mo - liwe u 57 proc. chorych, a przy zaaplikowaniu dawek powy ej 64,8 Gy u 79 proc. chorych. Równie Anscher i wsp. [33] wskazuj¹, e dawki ca³kowite powy ej 65 Gy poprawiaj¹ wyniki leczenia. Wed³ug zaleceñ ASTRO (American Society for Therapeutic Radiation Oncology) dotycz¹cych wysokoœci aplikowanych dawek w radioterapii pooperacyjnej dawka ta winna przekraczaæ 60 Gy w konwencjonalnym sposobie frakcjonowania [28], aczkolwiek ni sze dawki mog¹ znaleÿæ zastosowanie, zw³aszcza w kontekœcie powik³añ popromiennych i u chorych leczonych uzupe³niaj¹co RT. CZAS ROZPOCZÊCIA UZUPE NIAJ CEJ RADIOTERAPII W praktyce klinicznej istniej¹ 2 formy pooperacyjnej radioterapii, tj. wdro enie leczenia w przypadku du ego ryzyka niepowodzenia

764 miejscowego po RP (adjuvant therapy), czyli typowej uzupe³niaj¹cej RT, natomiast drug¹ mo liwoœci¹ jest radioterapia ratuj¹ca (salvage therapy), stosowana dopiero w sytuacji wyst¹pienia klinicznych objawów wznowy miejscowej (wzrost PSA, naciek nowotworowy). Uzupe³niaj¹ca RT jest stosowana w przypadku obecnoœci pozytywnego marginesu pooperacyjnego i/lub zaawansowania okreœlonego jako pt3. Natomiast wskazaniem do ratuj¹cej RT jest najczêœciej stwierdzenie nawrotu biochemicznego, progresja wyra aj¹ca siê wzrostem poziomu PSA i niekiedy dodatkowo stwierdzenie w badaniu klinicznym nawrotu w lo y pooperacyjnej. Amerykañskie Towarzystwo Onkologów Radioterapeutów (ASTRO) rekomenduje wczesne rozpoczêcie pooperacyjnej radioterapii, przy czym jako krytyczna wartoœæ PSA uznawane jest 1,5 ng/ml. Takie za³o enie wynika z przekonania, e im wy szy poziom PSA, przy którym siê rozpoczyna radioterapiê, tym wiêksze ryzyko wyst¹pienia przerzutów odleg³ych oraz niepowodzenia miejscowego [28]. Zaleca siê zatem zastosowanie RT ratuj¹cej we wczesnej fazie niepowodzenia biochemicznego po RP (niski poziom PSA), co mo e skutkowaæ wiêksz¹ efektywnoœci¹ radioterapii. Nie bez znaczenia jest w tym przypadku wczeœniejsze wyeliminowanie z lo y pooperacyjnej potencjalnego Ÿród³a mikroprzerzutów. Z tego te wzglêdu wiêkszoœæ autorów jest zdania, e radioterapia nie powinna byæ odraczana w czasie, a jej wczesne rozpoczêcie nale y rozwa yæ, zw³aszcza po stwierdzeniu nawrotu biochemicznego. Obecnie zagadnienie to jest przedmiotem klinicznego badania randomizowanego SWOG 8794, a rezultaty tego badania potwierdz¹ lub wyklucz¹ celowoœæ natychmiastowego rozpoczêcia RT. W przypadku niepotwierdzenia celowoœci natychmiastowego wdro enia uzupe³niaj¹cej RT, najprawdopodobniej zostanie przyjêta taktyka wyczekiwania z wdro eniem ratuj¹cej RT w przypadku wyst¹pienia niepowodzenia biochemicznego. Z kolei badanie EORTC 22911 ma przynieœæ odpowiedÿ na pytanie, na ile rutynowa uzupe³niaj¹ca radioterapia po radykalnej prostatektomii w zaawansowaniu pt3 ma swoje uzasadnienie. RADIOTERAPIA PO RADYKALNEJ PROSTATEKTOMII A HORMONOTERAPIA Wzrost poziomu PSA po zabiegu operacyjnym jest zwi¹zany z du ym ryzykiem wyst¹pienia przerzutów odleg³ych. W zwi¹zku z tym pojawi³a siê sugestia, e leczenie hormonalne mo e wp³yn¹æ na poprawê wyników leczenia. Próba wyjaœnienia tego faktu zosta³a podjêta w badaniu klinicznym SWOG/RTOG 96 01, bêd¹cym obecnie w trakcie oceny [34]. W ramieniu badanym w przypadku wzrostu poziomu PSA po zabiegu operacyjnym wraz z radioterapi¹ stosowano antyandrogen (bicalutamid w dawce 150 mg/dobê) w trakcie radioterapii i po zakoñczeniu napromieniania przez 2 lata. Natomiast w ramieniu kontrolnym chorzy byli leczeni wy³¹cznie napromienianiem. Wstêpne wyniki, obejmuj¹ce analizê 810 chorych, wskazuj¹ na poprawê efektywnoœci leczenia w grupie leczonej w sposób skojarzony. OBJAWY UBOCZNE ZWI ZANE Z UZUPE NIAJ C RADIOTERAPI Z punktu widzenia pacjenta podstawowe najistotniejsze znaczenie maj¹ powik³ania póÿne, które ewoluuj¹ w czasie od roku do nawet ponad 5lat od zakoñczenia radioterapii. Jednak œredni czas ujawnienia siê póÿnych powik³añ popromiennych wynosi ok. 2 lat. Wczesne, (ostre) powik³ania zwi¹zane bezpoœrednio z prowadzonym leczeniem napromienianiem (odczyny ostre) s¹ generalnie miernie nasilone i nie stanowi¹ istotnego problemu klinicznego. Przewodnimi objawami s¹ wówczas ból w lo y pooperacyjnej, uczucie pieczenia w drogach moczowych oraz Wspó³czesna Onkologia zwiêkszona czêstotliwoœæ oddawaniu moczu, a niekiedy zwiêkszona czêstoœæ oddawania stolca. Z uwagi na to, e stosowane dawki w uzupe³niaj¹cej radioterapii przekraczaj¹ akceptowane dawki tolerancji dla g³ównych narz¹dów krytycznych (odbytnica i pêcherz moczowy), w ka dym przypadku istnieje potencjalne ryzyko wyst¹pienia istotnych powik³añ popromiennych. Drugim czynnikiem obci¹ aj¹cym chorego obok wysokoœci aplikowanej dawki jest powierzchnia stosowanych pól w radioterapii pooperacyjnej, która jest zwykle wiêksza ani- eli w samodzielnej RT. Z tego te wzglêdu nale y zawsze uwzglêdniæ w procesie decyzyjnym ryzyko wyst¹pienia objawów ubocznych radioterapii [35]. Wed³ug Fermentiego i wsp. [35] uzupe³niaj¹ca RT nie wp³ywa w istotny sposób na nasilenie impotencji i nietrzymania moczu. Nale y jednak uwzglêdniæ fakt, e w przypadku napromieniania dochodzi do ewolucji w czasie objawów impotencji. W trakcie obserwacji chorych po przebytym leczeniu nale y równie uwzglêdniæ narastanie z wiekiem tej dolegliwoœci. Litwin [36] w pracy, analizuj¹cej 598 mê - czyzn, którzy nie przebyli leczenia z powodu raka stercza podaje, e u ok. 30 proc. badanych stwierdza siê problemy z nietrzymaniem moczu, u ok. 60 proc. problemy z erekcj¹, z czego 30 proc. analizowanych zg³asza³a niemo noœæ odbycia stosunku p³ciowego. Powik³ania po uzupe³niaj¹cej RT dotycz¹ przede wszystkim odbytnicy i pêcherza moczowego. Chawla i wsp. [16] podaj¹, e w grupie 54 chorych napromienianych uzupe³niaj¹co po RP dawk¹ 64,8 Gy póÿne powik³ania ze strony odbytnicy o nasileniu 1. i 2. stopnia wg klasyfikacji RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) odnotowano u 17 proc. chorych. Natomiast powik³ania ze strony pêcherza moczowego równie w stopniu 1./2. u 13 proc. chorych. Nie stwierdzono natomiast powik³añ w 3. lub wy szym stopniu wg klasyfikacji RTOG. Równie

Pooperacyjna (uzupe³niaj¹ca, ratuj¹ca) radioterapia po radykalnej prostatektomii 765 w doniesieniu przedstawionym przez Choo i wsp. [37] toksycznoœæ uzupe³niaj¹cej radioterapii jest niewielka. Wed³ug tych autorów powik³ania w 5-letniej obserwacji odnotowano jedynie u 2 chorych w stopniu 3. wg RTOG, spoœród 73 napromienianych. EFEKTYWNOŒÆ RADIOTERAPII PO RADYKALNEJ PROSTATEKTOMII Zastosowanie uzupe³niaj¹cej radioterapii po ca³kowitej prostatektomii (RP) w stopniu zaawansowania pt3 w znacz¹cy sposób ogranicza wyst¹pienie nawrotu miejscowego. Ansher i wsp. [9] w trakcie 10-letniej obserwacji odnotowali ponadtrzydziestoprocentow¹ redukcjê nawrotów w lo y pooperacyjnej w wyniku zastosowania uzupe³niaj¹cej radioterapii (40 proc. vs 8 proc.). Ponadto wzrós³ odsetek 10-letnich prze yæ bez objawów nawrotu choroby (55 proc. vs 37 proc.) u chorych, u których zastosowano uzupe³niaj¹ce leczenie napromienieniem, jednak nie uda³o siê potwierdziæ wyd³u enia prze yæ ogólnych chorych poddanych radioterapii. Z kolei Schild i wsp. oraz Nudell i wsp. [38, 39] dokonali retrospektywnej oceny efektywnoœci przy braku nawrotu PSA i u chorych, u których taki nawrót mia³ miejsce. Generalnie, uzupe³niaj¹ca radioterapia (pozytywny margines pooperacyjnego lub pt3) pozwoli³a na uzyskanie 5-letniego prze ycia wolnego bez nawrotu choroby od 57 do 80 proc. [38, 39]. Z kolei ratuj¹ca radioterapia u chorych po RP odznacza siê mniejsz¹ efektywnoœci¹, wynosz¹c¹ od 25 do 74 proc. 5-letnich prze- yæ wolnych od biochemicznego nawrotu procesu nowotworowego [32, 39]. Catton i wspó³pracownicy [40] porównali uzupe³niaj¹c¹ radioterapiê z ratuj¹c¹. Z porównania wynika, e bez niepowodzenia biochemicznego w œredniej obserwacji wynosz¹cej 3,7 lat od zakoñczenia radioterapii w przypadku uzupe³niaj¹cej radioterapii pozosta³o 81 proc. chorych, a po radioterapii ratuj¹cej tylko 19 proc. Natomiast nale y podkreœliæ fakt, e w grupie chorych, u których radioterapia ratuj¹ca zosta³a podjêta z powodu badanego per rectum nawrotu miejscowego u wszystkich chorych wyst¹pi³o niepowodzenie biochemiczne. Badanie to wskazuje, e osi¹gniêcie najlepszego efektu pooperacyjnej radioterapii jest mo liwe przy jak wczeœniejszym rozpoczêciu leczenia napromienianiem. Równie Choo i wsp. [41] wskazuj¹, e w przypadku obecnoœci makroskopowego nacieku w lo y pooperacyjnej ratuj¹ca radioterapia pozwala w ci¹gu 4 lat od jej zakoñczenia uzyskaæ prze ycie wolne od nawrotu biochemicznego zaledwie u 14 proc. chorych. Dla porównania w grupie chorych, w której wskazaniem do radioterapii by³o wy³¹cznie stwierdzenie PSA po RP bez nawrotu makroskopowego, ratuj¹ca radioterapia pozwoli³a na uzyskanie prze yæ wolnych bez nawrotu PSA u 39 proc., w przypadku obecnoœci PSA bezpoœrednio po RP u 26 proc. Wyt³umaczeniem takich wyników mo e byæ fakt, e dopiero wzrost poziomu PSA w pewnym okresie po RP jest prawdopodobnie wynikiem nawrotu w lo y pooperacyjnej, a w dalszej kolejnoœci istnieniem mikroprzerzutu. PODSUMOWANIE Radioterapia po RP w œwietle badañ retrospektywnych jest opcj¹ leczenia, któr¹ nale y rozwa yæ z uwagi na jej znaczn¹ efektywnoœæ miejscow¹ przy relatywnie ma³ej toksycznoœci leczenia. Drugi wniosek, wynikaj¹cy z analizy dostêpnego przegl¹du piœmiennictwa wskazuje na to, e wczeœniejsze rozpoczêcie radioterapii po zabiegu operacyjnym mo e przyczyniæ siê do poprawy wyników leczenia. Z tego te wzglêdu dobra wspó³praca pomiêdzy urologami i onkologami jest warunkiem wykorzystania wszystkich rezerw tkwi¹cych w obu metodach. PIŒMIENNICTWO 1. Gibbons RP, Correa RJ, Branner GE, Weissman RM. Total prostatectomy for clinically localized prostate cancer: long-term results. J Urol 1989; 141: 564-6. 2. Zincke H, Oesterliug JE, Blute ML, et al. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer. J Urol 1994; 154: 1850-7. 3. Albertsen PC, Fryback DG, Storer BE, Kolon TF. Long-term survival among men with conservatively treated localized prostate cancer. JAMA 1995; 274: 626-31. 4. Walsh PC. Anatomic radical prostatectomy: Evolution of the surgical technique. J Urol 1998; 160: 2418-24. 5. Schroder FH. Prostate cancer: natural history and surgical treatment of localised disease. Eur J Cancer 2001; 37 suppl 7: 127-36. 6. Partin AW, Kattan MW, Subong EN, et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multiinstitutional update. JAMA 1997; 277: 14445-51. 7. Catalona WJ, Smith DS. 5-year tumor recurrence rates after anatomical radical retropubic prostatectomy for prostate cancer. J Urol 1994; 152: 173-7. 8. Schellhammer PF. Radical prostatectomy: Patterns of local failure and survival in 67 patients. Urology 1988; 31: 191-7. 9. Anscher MS, Prosnitz LR. Postoperative radiotherapy for patients with carcinoma of the prostate undergoing radical prostatectomy with positive surgical margins, seminal vesicle involvement and/or penetration through the capsule. J Urol 1987; 138: 1407-12. 10. Zietman AL, Edeltsein RA, Coen JJ, Babayan RK, et al. Radical prostatectomy for adenocarcinoma of the prostate: The influence of preoperative and pathological findings on biochemical disease-free outcome. Urology 1994; 43: 823-33. 11. Van den Ouden D, Bentvelsen F, Boeve E, Schroder F. Positive margins after radical prostatectomy: correlation with local recurrence and distant progression. Br J Urol 1993; 72: 489-94. 12. Thompson I, Crawford E, Miller G, Paradelo J, et al. Adjuvant radiotherapy following radical prostatectomy for

766 Wspó³czesna Onkologia pathologic stage C adenocarcinoma of the prostate: initial evaluation of toxicity. Proc Ann Meeting Soc Clin Oncol 1992; 11: 1-212. 13. Osi¹galna na stronie htlm://www.eortc.be/ 14. Cher ML. Mechanisms governing bone metastasis in prostate cancer. Curr Opin Urol 2001; 49: 235-42. 15. Partin AW, Kattan MW, Subong EN, Walsh PC, Wojno KJ, Oesterling JE, Scardino PT, Pearson JD. Combination of prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update. JAMA 1997; 277: 1445. 16. Valicenti L, Gomella M, Ismail S, Mulholland R, et al. Effect of higher radiation dose on biochemical control after radical prostatectomy for pt3n0 prostate cancer. Int Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 501-6. 17. Lowe BA, Lieberman SF. Disease recurrence and progression in untreated pathologic stage T3 prostate cancer: selecting the patient for adjuvant therapy. J Urol 1997; 158: 1452-556. 18. Do LV, Do TM, Smith R, Parker RG. Postoperative radiotherapy for carcinoma of the prostate: impact on both local control and distant disease-free survival. Am J Clin Oncol 2002; 25: 1-8. 19. Petrovich Z, Lieskovsky G, Langholz B, Bochner B, et al. Adjuvant radiotherapy in patients with pathologic stage C (pt3n0) adenocarcinoma of the prostate. Urology 1999; 53: 1184-93. 20. Do T, Parker RG, Do C, et al. Salvage radiotherapy for biochemical and clinical failures following radical prostatectomy. Cancer J Sci Am 1998; 4: 324-30. 21. Pisansky TM, Kozelsky TF, Myers RP, et al. Radiotherapy for isolated serum prostate specific antigen elevation after prostatectomy for prostate cancer. J Urol 2000; 163: 845-50. 22. Chawla KA, Thakral KH, Zietman LA, Shipley UW. Salvage radiotherapy after radical prostatectomy for prostate adenocarcinoma: analysis of efficacy and prognostic factors. Urology 2002; 59: 726-31. 23. Parker C, Warde P, Catton C. Salvage radiotherapy for PSA failure after radical prostatectomy. Radiother Oncol 2001; 61: 107-16. 24. Hennequin C, Ravery V, Maylin C, Boccon-Gibbod L. Post-prostatectomy radiotherapy: for which patients and when? Cancer Radiother 2002; 6: 168-74. 25. Witherspoon LR, Lapeyrolerie T. Sensitive prostate specific antigen measurements identify men with long disease-free intervals and differentiate aggressive from indolent cancer recurrence within 2 years after radical prostatectomy. J Urol 1997; 157: 1322-8. 26. Ohori M, Wheeler TM, Kattan MW, Goto Y, Scardino PT. Prognostic significance of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens. J Urol 1995; 154: 1818-24. 27. Leventis AK, Shariat SF, Kattan MW, et al. Predictors of response to salvage radiation therapy in patients with prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2001; 19: 1030-9. 28. Cox JD, Gallagher MJ, Hammond EH, et al. Consensus statements on radiation therapy of prostate cancer: guidelines for prostate re-biopsy after radiation and for radiation therapy with rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy. J Clin Oncol 1999; 17: 1155-11xx, American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. 29. Kupelian PA, Katcher J, Levin HS, et al. Stage T1-2 prostate cancer: a multivariate analysis of factors affecting biochemical and clinical failures after radical prostatectomy. Int J Radiat Oncol boil Phys 1997; 37: 1043-52. 30. Hocht S, Wiegel T, Bottke D, Jentsch H, Sternemann M, Rosenthal P, Hinkelbein W. Computed tomogram prior to prostatectomy. Advantage in defining planning target volumes for postoperative adjuvant radiotherapy in patients with stage C prostate cancer? Strahlenther Onkol 2002; 178: 134-8. 31. Parker C, Warde P, Catton C. Salvage radiotherapy for PSA failure after radical prostatectomy. Radiother Oncol 2001; 61: 107-16. 32. Zelefsky M, Aschkenasy E, Kelsen S, Leibel S. Tolerance and early outcome of postprostatectomy three-dimensional conformal radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39: 327-33. 33. Anscher MS, Clough R, Dodge R. Radiotherapy for a rising prostate-specific antigen after radical prostatectomy: the first 10 years. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 369-75. 34. Osi¹galna na stronie http://clinicaltrials.gov/ 35. Formenti CS, Lieskovsky G, Skinner D, Tsao-Wei DD, et al. Update on impact of moderate dose of adjuvant radiation on urinary continence and sexual potency in prostate cancer patients treated with nerve-sparing prostatectomy. Urology 2000; 56: 453-8. 36. Litwin MS. Health related quality of life in older men without prostate cancer. J Urol 1999; 161: 1180-4. 37. Choo R, Hruby G, Hong J, Hong E, DeBoer G, Danjoux C, Morton G, Klotz L, Bhak E, Flavin A. Positive resection margin and/or pathologic T3 adenocarcinoma of prostate with undetectable postoperative prostate-specific antigen after radical prostatectomy: to irradiate or not? Jnt J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52: 674-80. 38. Schild S, Wong W, Grado G, Halyard D, Swanson S, Larson T, Ferringi R. The results of radical retropubic prostatectomy and adjuvant therapy for pathologic stage C prostate cancer. Int J Radiat Biol Phys 1996; 34: 535-41. 39. Nudell D, Grossfeld G, Weinberg V, Roach M, Carrol P. Radiotherapy after radical prostatectomy: treatment outcomes and failures patterns. Urology 1999; 54: 1049-57. 40. Catton C, Gospodarowicz M, Warde P, Panzarella T, Catton P, McLean M, Milosevic M. Adjuvant and salvage radiation therapy after radical prostatectomy for adenocarcinoma of the prostate. Radiother Oncol 2001; 59: 51-60. 41. Choo R, Hruby G, Hong J, Bahk E, Hong E, Danjoux C, Morton G, DeBoer G. (IN)-efficacy of salvage radiotherapy for rising PSA or clinically isolated local recurrence after radical prosatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 269-76. ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. Piotr Milecki Zak³ad Radioterapii Wielkopolskie Centrum Onkologii ul. Garbary 15 61-866 Poznañ e-mail: piotr.milecki@wco.pl