Modelowanie dynamicznych systemów biocybernetycznych cd. Wykład nr 1 z kursu Biocybernetyki dla Inżynierii Biomedycznej prowadzonego przez Prof. Ryszarda Tadeusiewicza Przykład modelowania cybernetycznego systemów biologicznych Modelowanie metabolizmu węglowodanów Model metabolizmu węglowodanów jest ciekawym przykładem dynamicznego biologicznego systemu ze sprzężeniem zwrotnym Węglowodany x 1 (t) Insulina x 2 (t) Poziom cukru y 1 (t) W modelu tym całe ciało człowieka jest traktowane jako dwuwymiarowy na wejściu i jednowymiarowy na wyjściu model dynamiczny typu 2. x 1 (t) Metabolizm glukozy y 1 (t) Węglowodany x 1 (t) Insulina x 2 (t) Metabolizm węglowodanów Poziom cukru y 1 (t) x 2 (t) y 2 (t) Wydzielanie insuliny 1
Ciało człowieka do prawidłowego funkcjonowania potrzebuje energii. To był ogólny schemat. A teraz trochę szczegółów Czerpie ją głównie z węglowodanów znajdujących się w produktach zbożowych, owocach i warzywach. W procesie trawienia węglowodany są rozkładane są na cukry proste, takie jak glukoza, fruktoza i galaktoza. Glukoza przenika do krwi i jest rozprowadzana do poszczególnych komórek ciała, gdzie jest przetwarzana w energię. Glukoza przenika do krwi i jest rozprowadzana do poszczególnych komórek ciała, gdzie jest przetwarzana w energię. Glukoza Energia Jednak, aby komórki mogły zużytkować glukozę jako materiał energetyczny, we krwi musi być obecna insulina. Insulina jest hormonem wytwarzanym przez trzustkę, który aktywuje procesy prowadzące do przejścia glukozy z naczyń krwionośnych do komórek. Docelowymi tkankami dla działania insuliny są: wątroba, tkanka mięśniowa i tłuszczowa Glikemię, czyli zawartość glukozy we krwi oznacza się w mg/dl, bądź w mmol/l. Zależność między dwoma jednostkami określa wzór: mg/dl = mmol/l * 18 2
16 mg/dl Żyła 16 mg/dl Wzrost poziomu glukozy 213-1-23 Dla oceny stanu organizmu istotny jest poziom stężenia glukozy we krwi zarówno na czczo, po minimum ośmiogodzinnym poście (ang. Fast Plasma Glucose - FPG) jak i po posiłku, czyli glikemia poposiłkowa (ang. Postprandial Glucose - PPG). Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne określiło dwa kryteria rozpoznania cukrzycy: Ocena Stężenie glukozy na czczo Glikemia w 2 godziny po doustnym podaniu 75g glukozy Cukrzyca 126 mg/dl (7. mmol/l) 2 mg/dl (11.1 mmol/l) Upośledzona tolerancja glukozy Prawidłowy poziom 1 125 mg/dl (5.5 6.9 mmol/l) <1 mg/dl (<5.5 mmol/l) 14 199 mg/dl (7.8 11. mmol/l) <14 mg/dl (<7.8 mmol/l) Indeks glikemiczny IG- określa kinetykę stężenia poziomu glukozy we krwi po spożyciu określonej ilości i rodzaju węglowodanów. Zapamiętajmy: poziom prawidłowy 1 mg/dl Gdy przeładowana glukozą krew przepływa przez nerki, to nadmiar glukozy przenika do moczu Model metabolizmu węglowodanów - struktura Tętnica 25 mg/dl glukozy 25 mg/dl MOCZ 25 mg/dl 9 mg/dl Mocz 9 mg/dl 3
Rola insuliny Oto cząsteczka insuliny Powstawanie i dystrybucja insuliny Czynniki regulujące wydzielanie insuliny 4
Model glukoza-insulina Składniki modelu Produkcja i utylizacja glukozy przez wątrobę Wykorzystanie glukozy przez czerwone krwinki i centralny układ nerwowy Wydalanie glukozy z moczem Absorpcja i wydalanie insuliny Zależności zachodzące w modelu metabolizmu węglowodanów Model wykorzystuje zmienne stanu: 1.CHO ilość niewchłoniętych węglowodanów w przewodzie pokarmowym, 2.BG ilość glukozy w kompartmencie krwi, Program modelujący zmiany glukozy we krwi zmienne procesu: 1.GUT ABS ilość glukozy wchłanianej w przewodzie pokarmowym, 2.RENAL CL klirens nerkowy, 3.INS- INDEP UTIL insulino-niezależna utylizacja glukozy, 4.INS DEP UTIL insulino-zależna utylizacja glukozy, 5.GLU-PROD produkcja glukozy w wątrobie, zmienne wejściowe: 1.MEAL - ilość spożytych węglowodanów w danym czasie, 2.INS-INJ ilość wstrzykniętej insuliny oraz parametry, charakteryzujące danego pacjenta: Upływ czasu 1.INS-SENS wrażliwość na insulinę, od której zależy ilość insuliny aktywnej ACT-INS NPH-MAX maksymalny czas, po którym insulina długodziałająca osiągnie swój szczyt działania Panel pozwalający wykorzystać symulację do optymalizacji diety i terapii Równania modelu (1) Jak już wiemy stan równowagi w organizmie zachodzi, gdy mamy stały poziom glukozy we krwi np. w nocy. Możemy to zapisać za pomocą następujących funkcji: Produkcja glukozy(t) = Utylizacja glukozy(t) lub inaczej: Produkcja glukozy(t) - Utylizacja glukozy(t) = 5
Równania modelu (2) Jeśli Produkcja > Utylizacja to następuje wzrost a więc zmiana na plus ilości glukozy. Jeśli Produkcja < Utylizacja to następuje jej spadek w czasie. Niech aktualne stężenie glukozy w danym momencie określa nam zmienna g, a stężenie insuliny zmienna i. Oznaczmy przez Δg zmianę ilościową glukozy a przez Δt czas, w jakim ta zmiana nastąpiła. Nasze ogólne równanie zmiany ilości glukozy w czasie zapisujemy, więc następująco: Dla insuliny zapisujemy podobnie: = Produkcja glukozy (t) - Utylizacja glukozy(t) = Produkcja insuliny (t) - Utylizacja insuliny(t) W rzeczywistych modelach pojawiają się tu równania różniczkowe... Równania modelu (3) Wypiszmy procesy zwiększające stężenie glukozy. Poziom jej będzie się zwiększał w miarę przenikania do krwioobiegu cukru z posiłku. Niech G(t) będzie pewną funkcją opisująca strumień glukozy przenikającej do krwi po posiłku. Oczywiście na czczo G(t) =. Gdyby było to jedyne źródło glukozy człowiek w kilka godzin po posiłku byłby narażony na śmierć głodową! Mamy jednak dodatkowe, wewnętrzne źródło glukozy, jakim jest glikogen zgromadzony w wątrobie lub mięśniach. Można też czerpać energię z tkanki tłuszczowej, gdy tylko poziom glukozy we krwi spadnie poniżej pewnego bezpiecznego poziomu, który nazwiemy tutaj Φ. Równania modelu (4) Ilość uwalnianego cukru z zapasów jest proporcjonalna do zagrożenia, a więc różnicy Φ g (różnicy pomiędzy poziomem bezpiecznym a aktualnym). Im większy aktualny niedobór, czyli im bardziej organizm jest zagrożony głodem - tym intensywniej wątroba pracuje i tym większa jest wewnętrzna produkcja glukozy. Ta proporcjonalna i (w założeniu) liniowa zależność może być różna dla różnych ludzi, stąd dodamy pewien parametr ω określający jak szybko dany organizm na różnicę reaguje: Produkcja glukozy(t) = ω(φ g) + G(t), = G(t), g > Φ (po posiłku) g Φ (na czczo lub głód) Co z utylizacją glukozy? Równania modelu (5) Wiemy, że insulina w naszym kontenerze odkręca krany umożliwiające odpływ glukozy do komórek. Im więcej insuliny tym więcej glukozy zostanie usunięte. Zależność taka w języku matematyki to funkcja i*g. Aby odróżnić procesy u różnych ludzi dodamy pewien, inny u każdego z nas, parametr ν. Utylizacja glukozy zależna od insuliny (t) = νig Równania modelu (6) Warto w tym momencie przedstawić znaczenie parametru ν. Im jesteśmy starsi, tym komórki wolniej i oporniej reagują na działanie insuliny. Możemy to sobie wyobrazić, jako proces pewnego zacinania się zaworów wpuszczających glukozę do komórki. Również, jeśli nasza dieta jest nieprawidłowa, jemy dużo potraw mącznych i słodyczy nasze receptory (zawory) są w ciągłym ruchu i szybciej się zużywają. Sytuacja taka w medycznej terminologii zwana jest insulinoopornością. Gdy komórki nie reagują na insulinę trzustka stara się jej wyprodukować jeszcze więcej i więcej, pracując niezwykle intensywnie, co często powoduje zniszczenie samej trzustki. Równania modelu (7) Ponieważ komórki, mimo obecności insuliny nie chcą glukozy przyjmować jej poziom rośnie niebezpiecznie i mówimy o cukrzycy typu II, na którą często chorują właśnie ludzie starsi. 6
Równania modelu (8) Komórki niektórych narządów (na przykład mózgu), od których zależy w ogromnej mierze przetrwanie organizmu mogą pobierać glukozę z krwi nawet bez insuliny. Stopień utylizacji glukozy przez te tkanki zależy (w pewnym uproszczeniu) od jej stężenia. Współczynnik tej proporcjonalności oznaczono jako λ, zaś równanie procesu można zapisać w następującej postaci: Insulino-niezależna utylizacja glukozy(t) = λg, Równania modelu (9) Opisaliśmy już w pełni proces wprowadzania i usuwanie glukozy z krwi. Czas na insulinę. Jest ona produkowana jedynie gdy poziom glukozy będzie większy od poziomu bezpiecznego, dzieje się tak np. po posiłku, kiedy poziom glukozy rośnie powyżej znanego nam już poziomu Φ. Ponownie zakładamy, że obowiązuje zależność liniowa: im różnica (nadmiar glukozy) większa, tym więcej wydziela się insuliny. Wprowadźmy parametr β, aby nasza funkcja produkcji insuliny stała się bardziej uniwersalna. Możemy założyć, że każdy człowiek ma nieco inne β. Produkcja insuliny(t) =, g Φ (na czczo) = β(g Φ), g > Φ Równania modelu (1) Parametr β jest równie ważny co parametr ν. U zdrowych osób trzustka z łatwością produkuje insulinę w przypadku nadmiaru glukozy (wyznaczanego z zależności g Φ). Jeśli jednak β będzie bardzo małe (bliskie ), to w naszym modelu nawet największy i najgroźniejszy nadmiar glukozy nie spowoduje odpowiedniej produkcji insuliny! Taka sytuacja ma miejsce w przypadku osób chorych na cukrzycę typu I. Choroba ta występuje zazwyczaj już od młodości, i charakteryzuje się tym, iż trzustka produkuje niezwykle małe ilości insuliny lub nie produkuje jej wcale, co prowadzi do utrzymującego się zbyt dużego poziomu cukru we krwi. Równania modelu (11) Osoby chore na cukrzycę typu I muszą wstrzykiwać insulinę lub stosują specjalne pompy insulinowe, tzw. sztuczne trzustki, wprowadzające sztucznie wyprodukowaną insulinę z zewnątrz do krwioobiegu. Tu się pojawia czynnik związany z inżynierią biomedyczną. Równania modelu (12) Usuwanie nadmiaru insuliny z krwi. Finalne równania w postaci różniczkowej: Podczas gdy trzustka produkuje insulinę w ilości proporcjonalnej do pojawiającej się glukozy, enzymy strażnicy równowagi - insulinazy rozkładają insulinę usuwając ją tym samym z krwioobiegu. W modelu liniowym zakładamy, iż insulina jest usuwana w ilości proporcjonalnej do jej koncentracji we krwi. Mamy to do czynienia z pewnym, różnym dla każdego organizmu, współczynnikiem proporcjonalności α. Destrukcja insuliny(t) = α i 7
Glukoza[mg/dl] Insulina[mU/ml] 213-1-23 Domyślne wartości parametrów modelu Parametr Wartości Wartości Wartości Jednostki Człowiek Cukrzyca typ I Cukrzyca typ II zdrowy α 76 76 76 [ml / h] β 143 2% wartości 143 [mu*ml / h] ν 139 139 2% wartości [m1/ (mu * h)] μ 72 72 72 [ml / h] λ 247 247 247 [ml / h] ω 1. 1. 1. [ml / h] Φ.51.51.51 [mg / ml] Doskonalszy model Stolwika i Hardy ego uwzględniający dodatkowe drogi utylizacji glukozy i jej wewnętrzną produkcję z glukagonu (stałą na poziomie ) Model zaprogramowany w Matlabie Wyniki symulacji modelu osoba zdrowa 12 11 Inny przykład wyników Osoba zdrowa Dynamika glukozy Wyniki symulacji modelu osoba chora typ I 1 9 8 1 2 3 4 5 6 Dynamika insuliny 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 8
Insulina[mU/ml] Glukoza[mg/dl] Glukoza[mg/dl] Insulina[mU/ml] Glukoza[mg/dl] Insulina[mU/ml] 213-1-23 Inny przykład wyników Inny przykład wyników 13 12 Cukrzyca typu I bez podania insuliny Dynamika glukozy 13 12 11 Cukrzyca typu I z podaniem insuliny Dynamika glukozy 11 1 1 2 3 4 5 6 Dynamika insuliny 1.5 1 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 Dynamika insuliny 2 1.5 -.5-1 1 2 3 4 5 6 1.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 Wyniki symulacji modelu osoba chora typ II Inny przykład wyników 13 Cukrzyca typu II Dynamika glukozy 12 11 1 9 1 2 3 4 5 6 Dynamika insuliny 3 2 1 1 2 3 4 5 6 Glukometr Accu-Chek Active Profil działania insuliny podstawowej - Insulatard 9
Jednostki Jednostki Jednostki Jednostki 213-1-23 Profil działania insuliny o krótkim czasie działania - Actrapid Intensywna insulinoterapia Pompa insulinowa 1,2 1,8 Dawka podstawowa Zestawienie pomp insulinowych,6,4,2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2 21 22 23 24 Godzina Producent Disetronic D- TRONplus Disetronic Medical Systems Inc. Mini-Med. Paradigm 722 Medtronic Diabetes CozMore Insulin Technology System Smiths Medical MD, Inc. Bolus prosty Waga 125 g 18 g 94 g 14 Bateria 1 bateria PowerPack 1 AAA 1 AAA 12 1 8 6 Najmniejszy bolus,1 j.,1 j.,5 j. 4 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2 21 22 23 24 Godzina Zakres bazy,1 25 j./h,1 35 j./h,5 35 j./h Dzienny profil insuliny 14 12 1 3,5 3 Bolus przedłużony Cena 7 26 zł, pompa działa 4 lata 17 285 zł, z pilotem oraz z transmiterem 12 6 zł 8 6 4 2 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 Godzina Baza Bolus 2,5 2 1,5 1,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2 21 22 Minuty Dodatki Kalkulator bolusa, pilot, blokada Podświetlany ekran, blokada klawiatury, możliwość użytkowania klawiatury, możliwość wraz z systemem monitorującym stosowania oryginalnej poziom glukozy, podświetlany ampułki z insuliną. ekran. Kalkulator bolusa, blokada klawiatury, podświetlany ekran, możliwość stosowania z systemem monitorującym poziom glukozy. System do ciągłego monitorowania stężenia glukozy w płynie śródmiąższowym Guardian RT System Nocnej Normo-Glikemii 1
Schemat działania systemu Schemat realizacji intensywnej insulinoterapii Schemat systemu Tele-DiaPreT: CSK centralny serwer kliniczny, KMTP komórkowy moduł teletransmisyjny pacjenta,smtp standardowy moduł teletransmisyjny pacjenta Schemat funkcjonalny noszonego modułu pacjenta Sposób wprowadzania wyniku oznaczenia stężenia glukozy we krwi do bazy danych dziennika samokontroli w noszonym module pacjenta systemu TeleMed Wykres zmian wskaźnika J utworzony w module wizualizacji przebiegu leczenia J =,324 (MBG + SD) 2 gdzie MBG i SD oznaczają odpowiednio wartość średnią glikemii i odchylenie standardowe wyników glikemii od wartości średniej i wyrażone są w mmol/l. 11
Schemat blokowy centralnej bazy danych serwera systemu TeleMed Baza wiedzy systemu TeleMed na temat wartości kalorycznej i zawartości węglowodanów w produktach spożywczych Przykładowe wykresy dostępne w module graficznej analizy wyników leczenia systemu TeleMed przedstawiające: Schemat działania systemu TeleMed (a) dzień modalny, (b) glikemie, (c) wskaźniki dobowe Analiza dna oka w cukrzycy Stężenie glukozy w (a) poszczególnych dniach tygodnia, (b) w ciągu dni roboczych (c) w trakcie sobót i niedziel 12
Dwa tryby oceny zmian obrazu siatkówki w czasie Przy badaniu istotne znaczenie ma jakość obrazu siatkówki Stężenie HbA1c jako miara stopnia wyrównania metabolicznego Hemoglobina A1c jest jednym z ponad 7 znanych typów hemoglobiny ludzkiej HbA1c powstaje w wyniku dwuetapowej reakcji nieenzymatycznej, trwającej przez cały czas życia erytrocytów. Biorąc pod uwagę aktualny stan wiedzy na temat procesu glikacji hemoglobiny, można uznać, że poziom HbA1c, występujący w dowolnej równowiekowej kohorcie erytrocytów, powinien odzwierciedlać scałkowany przebieg glikemii w czasie od powstania erytrocytów do chwili oznaczenia stężenia HbA1c. 13