XIII Zjazd Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego SYMPOZJUM PIELEGNIAREK, POŁOZNYCH I DIETETYKÓW Dzień po dniu z edukacją w diabetologii NOWE LEKI W LECZENIU CUKRZYCY Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Kierownik Kliniki: Prof. B. Wierusz-Wysocka
Najskuteczniejsze leczenie choroby? Zwalczanie przyczyny
Naturalna historia cukrzycy typu 2 Insulinooporność 2hPPG FPG HbA1c Norma Kompensacja Cukrzyca IFG/IGT Sekrecja insuliny DeFronzo RA i wsp. Diabetes Care 1992 w modyfikacji własnej
Skala dysfunkcji komórek β w przebiegu zaburzeń metabolizmu glukozy 400 300 200 100 0 mg/dl Stopień 5- Dekompensacja- Cukrzyca typu 1,- ketoza Masa komórek β - Znaczna redukcja Stopień 4- Dekompensacja- cukrzyca typu 2 i wczesna typu 1 Masa komórek β - Redukcja Stopień 3 - Dekompensacja- Przemijająca Masa komórek β - Graniczna Stopień 2- Adaptacja Prediabetes, Masa komórek β - Graniczna Stopień 0 ( norma ) i 1 (kompensacja) Masa komórek β prawidłowa lub zwiększona (insulinooporność/otyłość) Weir G.C. Diabetes 2004; 53 (Suppl.3): S16
Naturalna historia cukrzycy typu 2 Insulinooporność 2hPPG FPG HbA1c DeFronzo RA i wsp. Diabetes Care 1992 Norma Kompensacja Cukrzyca typu 2 IFG/IGT Sekrecja insuliny
Funkcja komórki beta ulega stopniowemu pogorszeniu Funkcja kom. beta (%, HOMA) 100 80 60 40 20 0 Rozpoznanie Cukrzycy Ekstrapolowana funkcja komórek beta przed rozpoznaniem 12 10 8 6 4 2 0 2 4 6 8 Lata od rozpoznania HOMA: homeostasis model assessment Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139 53 (dane z populacji UKPDS: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249 58)
Ograniczona w czasie skuteczność terapii przeciwhiperglikemicznej Mediana HbA 1c (%) UKPDS 9 8.5 8 7.5 7 6.5 Konwencjonalne* Glibenklamid Metformina Insulina Rekomendowana wartośc docelowa <7.0% ADOPT 8 7.5 7 6.5 Rosiglitazon Metformina Glibenklamid 6.2% Górna granica normy 6 6 0 2 4 6 8 10 Lata od randomizacji 0 1 2 3 4 5 Czas (lata) *Początkowo dieta, pochodne SU i/lub metformina jeśli FPG>15mmol/L; ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704 UKPDS 34. Lancet 1998:352:854 65; Kahn et al. (ADOPT). NEJM 2006;355:2427 43
ŚRODOWISKO ŻYCIA Otyłość brzuszna Insulinooporność Stres oksydacyjny Starzenie GENY Zapalenie Defekt inkretynowy
Efekt inkretynowy GIP (zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy) Glikemia GLP-1 (glukagono-podobny peptyd-1) Odpowiedź insulinowa Glikemia(mmol/L) 15 10 5 0 10 5 60 120 180 Czas(min) Glukoza p.o.(50 g) 270Glikemia(mg/dL) 180 90 0 Insulina (mu/l) 80 60 40 20 Efekt inkretynowy 0 10 5 60 120 180 Czas (min) Glukoza i.v. Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46 52, healthy volunteers (n=8)
Równowaga glikemiczna Tkanki obwodowe Adipocyty Mięśnie Pożywienie żołądek wątroba glukagon insulina GIP GLP-1 Trzustka glukoza
Naturalna historia cukrzycy typu 2 CUN Regulacja równowagi energetycznej Oś entero-insulinarna GIP i GLP-1 Inkretyny Wyspy trzustkowe Jelito Pokarm Neurony GLP-1 i GIP Insulinooporność Sekrecja GLP-1 Wrażliwość komórek B 2hPPG wysp trzustki na GLP-1 FPG HbA1c Sekrecja GIP nieznacznie upośledzona Efekt GIP głęboko DeFronzo RA i wsp. Diabetes Care 1992 Wchłonięte składniki pokarmowe upośledzony Sekrecja insuliny Norma Kompensacja Cukrzyca typu 2 IFG/IGT
Działanie GLP-1 i GIP w komórce B wysp trzustki GLUKOZA Glukoza Aminokwasy Acetylocholina INKRETYNY GLUT- 2 Receptor dla GLP-1 Glukokinaza Metabolizm Kanał K ATP K + Depolaryzacja błony Egzocytoza SEKRECJA INSULINY Uwalnianie insuliny z ziarnistości
ŻYWOTNOŚĆ KOMÓREK β GH/Prl-R Insulina/IGF-1/2-R Leptin-R JAKs STATs SOCS IRS1/2 MAPK Insulina Ca camp Integryna α/β GLP-1/GIP/Glukagon-R GLP-1/GIP Diabetes 2001; 50 (Suppl.1): S28
Prawidłowa sekrecja insuliny ~50% maksymalnej zdolności sekrecyjnej ~75% maksymalnej zdolności sekrecyjnej Maksymalna sekrecja insuliny Czas Czas Czas Diabetes. 59(5):1117-1125, May 2010.
Deficyt kk B efekt inkretynowy Ekspresji receptorów GIP? Max zdolności sekrecyjnej Diabetes. 59(5):1117-1125, May 2010. Hiperglikemia Sekrecji GLP-1???
Biologiczne działanie GLP-1 i GIP u osób z DM2 Miejsce sekrecji Receptory Komórki B trzustki: Zależna od glukozy sekrecja insuliny Wrażliwość na glukozę Biosynteza insuliny Różnicowanie komórek prekursorowych Apoptoza Komórki A (sekrecja glukagonu) Opróżnianie żołądka Poposiłkowa glikemia Apetyt Masa ciała Neuroprotekcja Kardioprotekcja Nerka ( diureza, natriureza) Kości (działanie kościotwórcze) GLP-1 Komórki L Trzustka, żołądek, serce, podwzgórze GIP Komórki K Trzustka, CUN, adipocyty, kości? lub lub????
Nowe leki związane z efektem inkretynowym (GLP-1) Natywny ludzki GLP-1 GLP-1 mimetyki Liraglutyd 2008 Homologia 97% składu aminokwasów do ludzkiegio GLP-1 Eksenatyd 2005 LAR 2011 Homologia 53% składu aminokwasów do ludzkiego GLP-1 Inhibitory DPP-IV Sitagliptyna 2006 Wildagliptyna 2007 Saxagliptyna 2008 Linagliptyna 2011
Jak leczyć cukrzycę typu 2? Dobre dowody Rozpoznanie DM2 Zmiana stylu życia + Metformina Etap 1 Etap 2 Etap 3 Słabsze dowody Consensus statement Diabetes Care 2009;32:193 Styl życia + Metfomina + Insulina bazowa
Jak leczyć cukrzycę typu 2? Zmiana stylu życia + Metformina lub Wyjątkowo u osoby bez nadwagi z zachowaną funkcją kk B -PSM Etap 1 Etap 2 Etap 3 Styl życia + Metfomina + Glitazon/Inkretyny + PSM/glinid/akarboza Zalecenia PTD 2009
Etap 1 (monoterapia doustna) Metformina (SU) Etap 2 (terapia doustna skojarzona) Etap 3 (insulinoterapia prosta) Etap 4 (insulinoterapia złożona) Zalecenia PTD 2010,2011 Metformina + SU Metformina + Insulina bazowa Metformina + Insulina w 2 dawkach Metformina + Intensywna insulinoterapia Metformina + lek inkretynowy Metformina + 2 leki o różnych mechanizmach działania (SU lub lek inkretynowy lub akarboza)
Nowe leki w terapii cukrzycy Ewolucja czy Rewolucja?
Polak z cukrzycą typu 2 Minimalny wysiłek maksymalny efekt Wyleczenie Komfort życia Terapia w cukrzycy typu 2 Lekarz Oczekiwania Cel Podporządkowanie się zaleceniom -masa ciała -kontrola glikemii (HbA1c) -lipidogram -RR Cudowna tabletka Narzędzia Edukacja i motywacja Interwencja behawioralna Farmakoterapia
Terapia w cukrzycy typu 2 EDUKACJA ODŻYWIANIE AKTYWNOŚĆ FIZYCZNA DOUSTNE LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE DO INIEKCJI PODSKÓRNYCH ŚRODKI PARAMEDYCZNE
Terapia w cukrzycy typu 2 CAKADEJU ŻNIWAODYIE KAŚTOWYNĆ NAFYZICZ DOUSTNE LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE DO INIEKCJI PODSKÓRNYCH ŚRODKI PARAMEDYCZNE
Terapia w cukrzycy typu 2 Interwencja zdrowe życie Metformina PSM Główne Zalety m.c. i obw. pasa cz. ryzyka CVD ryzyka CVD i cz. ryzyka CVD ryzyka nowotworów Niskie ryzyko hipoglikemii Koszt terapii Mikroangiopatii Koszt terapii Główne Wady Trudne w realizacji Objawy uboczne ze strony p. pokarmowego Ryzyko kwasicy mleczanowej Wtórna nieskuteczność m.c. ryzyko hipoglikemii ryzyko CVD i neo (?) Glinidy Glikemii poposiłkowej Brak długoterminowych badań Ryzyko hipoglikemii m.c. Koszt terapii TZD Niskie ryzyko hipoglikemii Poprawa w zakresie niektórych cz. ryzyka CVD m.c. Obrzęki obwodowe CHF ryzyko złamań kości Koszt terapii Diabetologia 2010;53:1264
Interwencja Inhibitory α- glukozydazy Terapia w cukrzycy typu 2 cd. Główne Zalety Niskie ryzyko hipoglikemii Poważne zdarzenia niepożądane b. rzadko Główne Wady Nietolerancja leku Nieznaczny wpływ na poprawę glikemii Inhibitory DPP-IV Niskie ryzyko hipoglikemii Brak długoterminowych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo Prawdopodobny związek z zapaleniem trzustki Koszt terapii Agoniści GLP-1-R Insulina Diabetologia 2010;53:1264 Niskie ryzyko hipoglikemii m.c. i obw. pasa RR Protekcja kk B Duża skuteczność w obniżaniu glikemii Brak długoterminowych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo Nudności i wymioty Prawdopodobny związek z zapaleniem trzustki Koszt terapii Ryzyko hipoglikemii m.c. Monitorowanie glikemii Wielokrotne iniekcje Koszt terapii
Charakterystyka leków przeciwhiperglikemicznych Grupa leków Sekrecja insuliny IR HbA1c Masa ciała Metformina 1.5 2.0 PSM 1.5 2.0 Glinidy 0.9 1.7 Inhibitory α- glukozydazy 0.4 1.3 TZD 1.0 1.5 GLP-1 mimetyki 0.6 1.6 Inhibitory DPP-IV 0.6 1.3 Insulina 1.5 3.5
LEAD-6 Eksenatyd 2 x 10 µg Liraglutyd 1 x 0.6 mg 1.2 mg 1.8 mg Cukrzyca typu 2; n=464; dotychczasowe leczenie: metformina + glimepiryd Masa ciała [kg] 95 94 93 92 91 90 89 ~3 kg Tłuszczowej m.c. i redukcja tłuszczu trzewnego 88 0 4 8 12 16 20 26 34 40 Czas [tygodnie] m.c. tym większy im wyższe wyjściowe BMI Diabetes Care June 2010; 33: 1300-1303
GLP-1 mimetyki w leczeniu otyłości? 564 osoby otyłe, wiek 18-65 lat, BMI 30-40 kg/m 2, randomizacja: liraglutyd 1.2 mg; 1.8 mg; 2.4 mg;3.0 mg; placebo; orlistat 120 mg 4.8 kg 5.5 kg 6.3 kg 7.2 kg vs 2.8 kg; 4.1 kg Masy ciała po 20 tygodniach Astrup A i wsp. Lancet 2009; 374:1606-16
GLP-1 mimetyki w leczeniu otyłości? 152 osoby otyłe, wiek 46 ±12 lat, BMI 39.6 ± 7.0 kg/m 2, IGT lub IFG (25%); badanie randomizowane (zmiana stylu życia + eksenatyd lub placebo), okres obserwacji: 24 tygodnie Placebo Eksenatyd Diabetes Care June 2010; 33: 1173-1175
Eksenatyd n=6280 Sitagliptyna n= 5861 Insulina n= 32398 Zmiana masy ciała [kg} 1 0,5 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -3,5 Eksenatyd Sitagliptyna Insulina Diabetes Care Aug 2010; 33: 1759-65
kardioprotekcja poprawa funkcji LK neuroprotekcja apetyt GLP-1 mimetyki opróżnianie żołądka wątrobowa produkcja glukozy wrażliwość na insulinę wychwyt i zużycie glukozy sekrecja insuliny biosynteza insuliny proliferacja kk β sekrecja glukagonu apoptoza kk β
Nowe leki inkretynowe Objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (nudności/wymioty): u średnio co 5 pacjenta leczonego GLP-1 mimetykiem, charakter przemijający u większości Zapalenie trzustki? Inhibitory DPP-4: infekcje ukł. oddechowego i moczowego Brak długoterminowych badań i doświadczeń Koszt terapii
Nowe leki Nowe nadzieje Nowe obawy Nowe pytania