(12) OPIS PATENTOWY (19) PL

RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 303633 (22) Data zgłoszenia: 16.12.1992 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 16.12.1992, PCT/US92/10978 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 24.06.1993, WO93/11750, PCT Gazette nr 15/93 (11) 170554 (13) B1 (51) IntCl6: A61K 9/00 (54) Sposób wytwarzania kompozycji przeciwwrzodowej (30) Pierwszeństwo: 17.12.1991,US,07/808599 (73) Uprawniony z patentu: FUISZ TECHNOLOGIES LTD., Chantilly, US (43) Zgłoszenie ogłoszono: 22.08.1994 BUP 17/94 (72) Twórca wynalazku: Richard C. Fuisz, Great Falls, US (45)O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.12.1996 WUP 12/96 (74) Pełnomocnik: Wierzchoń Jan, Jan Wierzchoń & Partnerzy Biuro Patentów i Znaków Towarowych S.c. (57) 1. Sposób wytwarzania kompozycji przeciwwrzodowej w postaci rozpuszczalnej matrycy zawierającej zdyspergowany środek leczniczy przeciw wrzodowy, znamienny tym, że surowiec w postaci mieszaniny zawierającej substancję czynną o działaniu przeciwwrzodowym, hydrożel o właściwościach przywierania do śluzówki i nośnik na bazie sacharydów przerabia się sposobem rzutowego płynięcia przez gwałtowne ogrzewanie i ścinanie wywołujące wewnętrzne płynięcie surowca. PL 170554 B1

Sposób wytwarzania kompozycji przeciwwrzodowej Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kompozycji przeciwwrzodowej w postaci rozpuszczalnej matrycy zawierającej zdyspergowany środek leczniczy przeciwwrzodowy, znamienny tym, że surowiec w postaci mieszaniny zawierającej substancję czynną o działaniu przeciwwrzodowym, hydrożel o właściwościach przywierania do śluzówki i nośnik na bazie sacharydów przerabia się sposobem rzutowego płynięcia przez gwałtowne ogrzewanie i ścinanie wywołujące wewnętrzne płynięcie surowca. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną o działaniu przeciwwrzodowym stosuje się sucralfat. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną stosuje się środek leczniczy wybrany z grupy obejmującej cymetydynę, ranitydynę, nizatydynę, famotydynę, omeprazol i ich mieszaniny. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substancję czynną o działaniu przeciwwrzodowym w ilości od około 0,1 do około 50% wagowych w przeliczeniu na matrycę. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substancję czynną o działaniu przeciwwrzodowym w ilości od około 0,1 do 20% wagowych w przeliczeniu na matrycę. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako nośnik stosuje się sacharyd. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się nośnik należący do grupy obejmującej małtodekstryny, stały syrop kukurydziany, polidekstrozę, maltooligosacharydy i ich mieszaniny. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się hydrożel należący do grupy obejmującej gumę ksantanową, gumę guar, gumę tragakantową, alginian sodowy, gumę karaya, gumę robinii akacjowej, gumę arabską i ich mieszaniny. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się hydrożel w ilości od około 0,2 do około 4% wagowych w przeliczeniu na matrycę. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się hydrożel w ilości od około 0.8 do około 2,5% wagowych w przeliczeniu na matrycę. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do mieszaniny, która jest poddawana przerobowi metodą rzutowego płynięcia, dodaje się dodatkowo substancję oleistą. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się substancję oleistą należącą do grupy obejmującej olej kukurydziany, olej słonecznikowy, olej oliwkowy, oleje roślinne i ich mieszaniny. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się substancję oleistą w ilości od około 2 do około 20% wagowych w przeliczeniu na matrycę. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się substancję oleistą w ilości od około 5 do około 15% wagowych w przeliczeniu na matrycę. 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do mieszaniny, która jest poddawana przerobowi metodą rzutowego płynięcia dodaje się dodatkowo podrażniający żołądek środek biologicznie czynny. 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako środek biologicznie czynny stosuje się niesteroidowy środek przeciwzapalny (NSAI). 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że jako niesteroidowy środek przeciwzapalny (NSAI), stosuje się środek należący do grupy obejmującej środki NSAI typu salicylanów, pochodnych kwasu octowego, pochodnych kwasu propionowego, oksykamów, oksydoli i ich mieszanin. 18. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako środek biologicznie czynny stosuje się steroid.

170 554 3 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że jako środek biologicznie czynny stosuje się steroid, należący do grupy obejmującej adrenokortykoidy i kortykotropiny. 20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wprowadza się środek zobojętniający kwasy, przez poddanie środka zobojętniającego kwasy rzutowemu płynięciu razem ze środkiem leczniczym i pozostałymi składnikami. 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że wprowadza się dodatkowo niesteroidowy środek przeciwzapalny (NSAI) przez poddanie go rzutowemu płynięciu razem z środkiem zobojętniającym kwasy, środkiem leczniczym i pozostałymi składnikami. 22. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że do mieszaniny zawierającej czynnik NSAI i substancje czynne dodaje się substancję pomocniczą dla przerobu 23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że jako substancję pomocniczą do przerobu stosuje się glicerynę. * * * Przedmiotem zgłoszenia jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej środek przeciw wrzodowy zdyspergowany w rozpuszczalnej matrycy. Ze stanu techniki znany jest sucralfat jako środek o działaniu przeciwwrzodowym. Sucralfat jest środkiem leczniczym przydatnym w leczeniu różnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Surcalfat przyspiesza leczenie wrzodów żołądka i dwunastnicy, a także znajduje zastosowanie w objawowym leczeniu takich zaburzeń, jak niestrawność i refluks. Sucralfat wykazuje swoje działanie w kwaśnym środowisku przewodu pokarmowego, gdzie powleka on owrzodzone błony śluzowe żołądka i dwunastnicy powłoką ochronną. Wybiórcze powinowactwo wiązania się sucralfatu z owrzodzonymi powierzchniami błony śluzowej powoduje zwiększoną ochronę i przyspieszone leczenie wrzodów, jak również regenerację błony śluzowej. Jakkolwiek sucralfat jest zwykle przyjmowany doustnie w postaci tabletek, to znane są także inne postacie dawkowania. Na przykład patent USA nr 4 885 281, ujawnia wodną zawiesinę zawierającą sucralfat, gumę ksantanową i "peptyzator". Peptyzator, takie jak sole kwasów nieorganicznych i organicznych, dodaje się w takim celu, aby guma ksantanowa nie wydzieliła się z suspensji w wyniku wytworzenia żelu. Żywica ksantanowa ma za zadanie stabilizowanie sucralfatu i uniknięcie powstania z niego żelu. Patent ten ujawnia więc ciekłe zawiesiny sucralfatu z żywicą ksantanową jako stabilizatorem i nic nie wzmiankuje o osnowie w postaci stałej przędzionej w stanie roztopionym. Patent belgijski nr 900 605 ujawnia kompozycję sucralfatu z niesteroidowym środkiem przeciwzapalnym. Kompozycje przygotowano do podawania testowanym osobnikom ssaków przez wytworzenie suspensji substancji aktywnych w wodnym środowisku zawierającym 0,5% CMC (karboksymetylocelulozy). Z opisu patentowego USA nr 4 855 326, znane jest wytwarzanie środków przędzionych ze stopu i zawierających lek. Patent ten ujawnia łączenie leku z nośnikiem, korzystnie z mieszaniną sacharozy i laktozy, oraz następne przędzenie ze stopu tej mieszaniny z wytworzeniem przędzionego wyrobu. Omawiany patent przedstawia wytwarzanie granulatu cukrowego powleczonego materiałem kompozytowym przez suszenie zawiesiny uzyskanej z kombinacji leku ze spoiwem oraz cukru. Podobnie opis patentowy USA nr 4 997 856, ujawnia przędzalne ze stopu, zagęszczone, dyspergowalne systemy zawierające lek, sacharyd i substancję oleistą, taką jak olej spożywczy. W celu poprawy dostarczania leków, poszukuje się ciągle ulepszeń, stosując m.in. przetwarzanie w warunkach szybkiego ścinania i/lub w podwyższonej temperaturze. W przypadku leków przeciwwrzodowych, takich jak sucralat, prowadzi się badania nad poprawą ochronnego i leczniczego działania leku na owrzodzonych powierzchniach błon śluzowych. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania kompozycji do zapobiegania wrzodom i leczenia owrzodzonej błony śluzowej.

4 170 554 Niniejszy wynalazek dotyczy więc sposobu wytwarzania kompozycji przeciwwrzodowych w postaci rozpuszczalnej matrycy zawierającej zdyspergowany lek którą wytwarza się przez poddanie surowca zmianom fizycznym i/lub chemicznym związanym z przetwarzaniem sposobem rzutowego płynięcia, takim jak przędzenie w stanie roztopionym leku z mieszaniną nośnika z hydrożelem. Ten hydrożel jest bardzo ważnym składnikiem, ponieważ przędziona matryca zawierająca lek, nośnik i hydrożel wykazuje nieoczekiwanie lepszy wynik leczenia spowodowany przez polepszone właściwości dyspergowania, rozpuszczania i przywierania do błony śluzowej. Przez zastosowanie hydrożelu przywierającego do śluzówki, kompozycja otrzymywana sposobem według wynalazku wykazuje lepsze właściwości przyczepności do błony śluzowej, co wzmaga działanie lecznicze dzięki szybkiemu umieszczeniu leku przeciwwrzodowego w zetknięciu z tkanką i przylgnięciu leku w tym miejscu na pewien czas. Hydrożel ułatwia także wytwarzanie suspensji leku podczas przędzenia ze stopu w przędzionej matrycy. Określenie "matryca" stosowane w całym opisie oznacza produkt otrzymany po przędzeniu surowca zawierającego lek, nośnik i hydrożel, metodą rzutowego płynięcia. Sposób wytwarzania kompozycji przeciwwrzodowej, zawierającej środek leczniczy przeciwwrzodowy zdyspergowany w rozpuszczalnej matrycy, według wynalazku polega na tym, że surowiec, który stanowi mieszaninę zawierającą substancję czynną o działaniu przeciwwrzodowym, hydrożel o właściwościach przywierania do śluzówki i nośnik na bazie sacharydów, przerabia się sposobem rzutowego płynięcia przez gwałtowne ogrzewanie i ścinanie wywołujące wewnętrzne płynięcie surowca. Kompozycje przeciwwrzodowe można albo nanosić bezpośrednio na owrzodzoną tkankę/błonę śluzową lub można je dyspergować w cieczy przed zetknięciem z tkanką. Lekiem wprowadzanym do kompozycji według niniejszego wynalazku jest korzystnie sucralfat. Można także wprowadzać inne środki blokujące H2, takie jak cimetydyna itp. lub omeprazol. Nośniki stosowane w mieszaninie należą do typu sacharydowego i korzystnie są takimi substancjami jak maltodekstryna, maltooligosacharydy lub polidekstroza. Hydrożelem może być guma ksantanowa, guma guar i karagen. W korzystnej odmianie mieszanina do przędzenia ze stopu zawiera także substancję oleistą, taką jak olej roślinny. Kompozycja otrzymana sposobem według niniejszego wynalazku może także zawierać środek znieczulający i niesteroidowy środek przeciwzapalny (non-steroidla anti-inflammatory agent-nsai). Niesteroidowy środek przeciwzapalny może należeć do różnych klas takich związków jak np. salicylany, pochodne kwasu octowego i kwasu propionowego, fenamaty, oksykamy i oksydole. Podczas wytwarzania kompozycji można stosować środek pomocniczy, taki jak gliceryna. Kompozycja otrzymana sposobem według niniejszego wynalazku może także zawierać steroidy lub inne żołądkowe leki drażniące. Steroidy mogą być adrenokortykoidami, takimi jak betametazon, kortyzon, deksametazon, hydrokortyzon, metyloprednizolon, parametazon, prednizolon, prednizon, triamcynolon lub kortykotropiny itp. Przykładami steroidów są następujące leki określone ich nazwami handlowymi. Aristocort-Lederle; Hydrocortone-Merck Sharp & Dohme; Kenalog (w Orabase)-Squibb; Cortone-Merck Sharp & Dohme; i Medrol-Upjohn. Powyższe leki nie wyczerpują listy. Kompozycja otrzymywana sposobem według wynalazku może zawierać również środek zobojętniający kwasy, który można dodawać do surowca przed jego przerobem w warunkach rzutowego płynięcia lub też można go przerabiać osobno w warunkach rzutowego płynięcia 1 włączać w system dostarczania. Na przykład środek zobojętniający kwasy można przerabiać osobno z wytworzeniem płatków, które można następnie łączyć z płatkami zawierającymi lek przeciwwrzodowy i ewentualnie środek znieczulający, przez tabletkowanie płatków razem w pojedynczą tabletkę. Korzystnie matrycę zawierającą lek dysperguje się w cieczy, takiej jak woda, przed zetknięciem z owrzodzoną tkanką. W wyniku niniejszego wynalazku uzyskuje się kompozycje przeciwwrzodowe, które zawierają środki lecznicze w szybko rozpuszczalnej postaci. Ponadto, gdy wymienione powyżej środki aktywne przygotowuje się według niniejszego wynalazku, to wyrób znacznie łatwiej

170 554 5 można tabletkować. Wyrób ten nadaje się idealnie do wytwarzania tabletkowanych systemów dostarczania, takich jak pigułki itp. Dalsza zaletą jest fakt, że kompozycje te wykazują dobrą zdolność powlekania wewnętrznych powierzchni tkanek ciała dzięki zasadniczo równomiernej przyczepności do błony śluzowej. Kompozycje przeciwwrzodowe wytwarza się przez przędzenie ze stopu leków z mieszaniną nośnika i hydrożelu, dzięki czemu uzyskuje się suspensję leku w rozpuszczalnej matrycy. Przy wprowadzaniu niesteroidowego środka przeciwzapalnego, miesza się sucralfat ze środkami NSAI przed przerobem. W korzystnej odmianie nośnik także miesza się z aktywnymi składnikami przed przerobem. Można stosować środki pomocnicze zapewniające zagęszczenie w celu dokładnego wymieszania. Gliceryna jest użytecznym środkiem pomocniczym. Składniki aktywne poddaje się przerobowi sposobem rzutowego płynięcia, poprzez rzutowe ogrzewanie i rzutowe ścinanie. W sposobie rzutowego ogrzewania surowiec ogrzewa się w stopniu wystarczającym do uzyskania stanu wewnętrznego płynięcia, co umożliwia poruszanie się części surowca na poziomie podcząstkowym względem reszty masy i względem otworów wyjściowych umieszczonych na obwodzie głowicy przędzalniczej. Siła odśrodkowa wytworzona w głowicy przędzalniczej odrzuca płynący surowiec na zewnątrz od głowicy, dzięki czemu zmienia on postać i strukturę. Siłą potrzebą do oddzielenia i wyładowania płynącego surowca jest siła odśrodkowa pochodząca od głowicy przędzalniczej. W sposobie rzutowego ścinania formowana przez ścinanie matryca tworzy się w wyniku podniesienia temperatury surowca, który zawiera niesolubilizowany nośnik, do takiej temperatury, w której nośnik, taki jak substancja typu sacharydowego, ulega wewnętrznemu płynięciu po przyłożeniu siły ścinającej płyn. Surowiec jest przesyłany i wypychany w stanie wewnętrznego płynięcia oraz poddawany działaniu sił ścinających rozrywających płyn z wytworzeniem licznych części lub mas, które mają morfologię różną od morfologii początkowego surowca. Te liczne masy stygną w zasadzie natychmiastowo po zetknięciu się z siłą ścinającą płyn i mogą nadal płynąć w stanie swobodnego płynięcia aż do zestalenia się. W sposobie rzutowego ogrzewania stosuje się sposób przędzenia, w którym lek łączy się z nośnikiem i przędzie przy użyciu urządzenia typu stosowanego do wyrobu "waty cukrowej". Stosowana w niniejszym wynalazku maszyna do przędzenia puchu może być dowolną maszyną typu stosowanego do wyrobu waty cukrowej, taką jak maszyna Econofloss Model 3017 produkowana przez firmę Gold Metal Products Company z Cincinnati, Ohio. Na podstawie niniejszego opisu fachowcy ocenią, że można stosować także dowolne urządzenie lub proces fizyczny, w którym występują podobne siły i warunki gradientu temperatury. W celu uproszczenia ujawnienia i opisu, termin "przędzenie za stopu" będzie oznaczał sposób, który obejmuje kombinację temperatury, ścinania, płynięcia, szybkości płynięcia, sił mechanicznych i gradientów temperatury takiego rodzaju, jak stosowane w maszynie typu służącego do wyrobu waty cukrowej. Podczas przędzenia ze stopu, surowiec, topi się i przetłacza przez dysze przędzalnicze. Zwykle urządzenie obejmuje obrotową głowicę przędzalniczą otoczoną przez misę, do której przędzione są włókna. Zwykle temperatura rusztu w maszynie przędzalniczej jest w zakresie od około 82 C do około 130 C przy szybkościach roboczych około 3800 obrotów na minutę. Inne sacharydy, takie jak maltodekstryny i polidekstroza, można jednak prząść w temperaturach niższych o 30 do 40%, co umożliwia bezpieczne przędzenie ze stopu wielu substancji wrażliwych na podwyższone temperatury. Ponadto odkryto, że nadzywczaj krótki okres czasu, w ciągu którego leki, sacharydy i hydrożele są wystawione na działanie temperatury i ścinania podczas przędzenia ze stopu umożliwia wytwarzanie matrycy według wynalazku bez szkody. Sposób rzutowego ścinania można wykonywać w urządzeniu, które ma środki do podwyższenia temperatury niesolubilizowanego surowca i środka do jednoczesnego przesuwania go aż do wypchnięcia. Można stosować wytłaczarkę dwuślimakową z wielokrotną strefą ogrzewania do podwyższania temperatury i przesuwania surowca do przodu. Drugim elementem urządzenia jest środek do wypychania surowca w warunkach jego ścinania, w celu wytworzenia wyrobu. Środek do wypychania jest połączony hydraulicznie ze środkiem do podwyższania

6 170 554 temperatury i jest umieszczony w takim miejscu, aby przyjmował surowiec znajdujący się w stanie wewnętrznego płynięcia. Środkiem do wypychania surowca jest korzystnie dysza, która zapewnia wypychanie surowca pod dużym ciśnieniem. Opis różnych urządzeń, które można zastosować w sposobie wytwarzania według wynalazku można znaleźć w opisie patentowym USA nr 5 380 473. Kompozycja przeciwwrzodowa otrzymana sposobem według niniejszego wynalazku może zawierać różne środki przeciwwrzodowe, takie jak środki blokujące H2. Nie ograniczająca lista takich środków obejmuje cymetydynę, ranitadynę, nizatydynę i famotydynę. Można także stosować takie środki przeciwwrzodowe, jak omeprazol. W korzystnej odmianie wynalazku stosuje się jednak sucralfat. Można także stosować mieszaniny wyżej wspomnianych leków. Środek przeciwwrzodowy stosuje się w ilości do 50% wag., a korzystnie w ilości od 0,1 do około 20% wag. w przeliczeniu na matrycę. Jednak najkorzystniej lek stosuje się w ilości od około 0,5 do około 15% wag. w przeliczeniu na matrycę. Ilość leku w matrycy jest ilością wystarczającą do uzyskania pożądanego działania leczniczego. Optymalne dawkowanie leków przeciwwwrzodowych pozostawia się do uznania fachowca. Lek przeciwwrzodowy przędzie się ze stopu z mieszaniną nośnika i hydrożelu. Nośnik jest to korzystnie substancja typu sacharydu. Nie ograniczająca lista odpowiednich sacharydów obejmuje sacharozę, maltozę, fruktozę, glukozę i laktozę. Nośnik można także wytworzyć z maltodekstryn, polidekstrozy, stałych syropów kukurydzianych, maltooligosacharydów i ich mieszanin. Hydrożele wchodzące w skład mieszaniny przędzionej ze stopu, mogą być takimi substancjami jak guma ksantanowa: guma guar, guma karagenowa, guma tragakantowa, alginian sodowy, guma karaya, guma robinii akacjowej, guma arabska i ich mieszaniny. Hydrożel stosuje się w ilości od około 0,2% do około 4% wag. w przeliczeniu na matrycę, przy czym korzystne są ilości od około 0,8 do około 2,5%. Hydrożele, które można także określić jako polimery rozpuszczalne w wodzie, hydrokoloidy lub polimery hydrofilowe, wykazują właściwość przyczepności do błon śluzowych. Można także stosować takie substancje, jak pektyny, żelatyna, celulozy i polikarbofil. Dzięki wprowadzeniu do matrycy takich substancji przyczepnych do błony śluzowej, lek przeciwwrzodowy może być utrzymywany w kontakcie z dotkniętymi powierzchniami, tj. z tkanką owrzodzoną. Na przykład po zetknięciu z owrzodzoną tkanką śluzową sacharydowa część matrycy szybko rozpuszcza się, pozostawiając lek i hydrożel przyczepione do dotkniętej powierzchni. Nawet gdy matryca jest zdyspergowana w cieczy przed podawaniem, to i wtedy można zauważyć przyczepność leku do błony śluzowej. Dzięki temu lecznicze właściwości leku mogą być skierowane na szczególną powierzchnię, która tego potrzebuje. W innej odmianie niniejszego wynalazku, mieszanina nośnika i hydrożelu może zawierać także substancję oleistą, której zadaniem jest umożliwienie bardziej równomiernego rozprowadzenia aktywnego składnika podczas tworzenia się matrycy przez przędzenie ze stopu. Tak więc, substancje oleiste, takie jak poliwinylopirolidon (PVP) lub oleje roślinne, takie jak olej kukurydziany, olej słonecznikowy, olej oliwkowy i ich mieszaniny, mogą występować w ilościach od około 2 do około 20% wag. w przeliczeniu na matrycę, przy czym korzystne są ilości od około 5 do około 15%. Lek, hydrożel i nośnik mogą być łączone przed przędzeniem ze stopu lub po przędzeniu. Korzystnie mieszaninę zawierającą nośnik i hydrożel najpierw łączy się w postaci jednorodnej mieszaniny przed dodaniem leku i innych ewentualnie obecnych substancji, takich jak substancje smakowe i słodzące lub substancje oleiste. W kolejnej odmianie kompozycja może zawierać także niesteroidowy środek przeciwzapalny (NSAI), który może należeć do różnych grup takich związków. Takie grupy obejmują np. salicylany, takie jak kwas acetylosalicylowy i diflunisal; pochodne kwasu octowego, takie jak indometacyna, sulindac, tolmetyna, diclofenac i etodolac; pochodne kwasu propionowego, takie jak flurbiprofen, indoprofen, naproksen i ketoprofen; fenaminy, takie jak meclofenamin; oksykamy, takie jak piroxicam; i oksindole, takie jak tenidap.

170 554 7 Gdy kompozycja zawiera środek NSAI, to substancje aktywne korzystnie miesza się przed przerobem sposobem rzutowego przepływu. Substancje aktywne można mieszać ze środkiem ułatwiającym przerób, którym może być np. gliceryna. Kompozycja przeciwwrzodowa może także zwierać ewentualnie substancję smakową. Substancjami smakowymi mogą być środki smakowe i słodzące oraz ich mieszaniny. Środki smakowe mogą być naturalne, sztuczne lub ich mieszaniny, podczas gdy środkami słodzącymi mogą być naturalne lub sztuczne środki słodzące lub bardzo intensywne środki słodzące lub ich mieszaniny. Takie substancje smakowe można prząść ze stopu z lekiem i mieszaniną nośnik/hydrożel, tak, aby dzięki temu substancja smakowa została zdyspergowana na przędzionej matrycy. Ilość środka smakowego dodanego do matrycy zależy od uznania wykonawcy (fachowca). Zakłada się, że substancja smakowa będzie użyta w ilości od około 0,01 do około 3% wag. w przeliczeniu na matrycę. Ponadto, kompozycje, przeciwwrzodowe wytworzone według niniejszego wynalazku mogą także zawierać takie substancje, jak barwniki, przeciwutleniacze, środki konserwujące itp. W zależności od sacharydu wybranego do włączenia do matrycy, przędziony ze stopu środek leczniczy może być w postaci puchu, płatków, igiełek itp. W każdym razie przedmiot niniejszego wynalazku nie jest ograniczony przez fizyczną postać wyrobu tak długo;jak lek przeciwwrzodowy jest dostatecznie zdyspergowany w jego masie. W innej odmianie wynalazku można także dodawać środek zobojętniający kwasy. Środkami zobojętniającymi kwasy są dowolne substancje alkaliczne, które mogą być przyjmowane wewnętrznie w celu zobojętnienia kwasowości żołądkowej. Substancjami, jakie można zastosować jako środki zobojętniające kwas mogą być następujące związki: wodorotlenek glinu, węglan wapnia, tlenek magnezu i tlenek glinu w postaci suspensji doustnych, tlenek magnezu, trójkrzemian magnezu, magaldrat, simethicon i wodorowęglan sodu. Według odmiany wynalazku, środek zobojętniający kwasy można dodać do surowca razem i lekiem przeciwwrzodowym i/lub środkiem znieczulający przed przerobem sposobem rzutowego płynięcia. Jednakże, w jeszcze innej odmianie, środek zobojętniający kwasy można przerabiać osobno, a następnie włączyć do systemu dostarczania, takiego jak tabletka, kapsułka, proszek itp. Na przykład gdy wyrób wytworzony sposobem rzutowego płynięcia jest w postaci płatków, to można zmieszać go z osobnymi płatkami środka zobojętniającego kwas i następnie tabletkować. Wytworzona tabletka zawiera obie substancje aktywne, związane dokładnie razem w systemie dostarczania, ale rozdzielone fizycznie w celu zmniejszenia oddziaływania chemicznego. Jeśli to jest pożądane, to wytworzona przez przędzenie matryca zawierająca lek może być zagęszczona do poniżej 15% początkowej objętości po przędzeniu. Przykłady takich sposobów zagęszczania podano we wspólnie asygnowanym patencie USA nr 4 997 856. Ponadto, wielkość cząstek przędzionej matrycy można zmniejszyć np. przez zmielenie i uzyskać lek zawierający albo "cząstki" albo "ziarna". Matrycę zawierającą lek można umieścić w kontakcie z tkanką owrzodzoną w postaci uzyskanej z przędzenia, w postaci ubitego opłatka lub też po zdyspergowaniu w cieczy. W takich sytuacjach, gdy matryca jest przymocowana bezpośrednio do owrzodzonej tkanki, to obecność hydrożelu w matrycy umożliwia przymocowanie w miejscu leczenia. Skuteczną ilość kompozycji można zdyspergować w wodzie, a po rozpuszczeniu można ją pobrać doustnie w celu leczenia wrzodów w ustach lub na innych śluzowych tkankach żołądkowo-jelitowych. Dawkowanie można zmieniać stosownie do stanu pacjenta i surowości leczonej choroby. Rzeczywiste optymalne dawkowanie dobiera fachowiec. Kompozycje otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku można także stosować jako zastępcze środki zobojętniające kwas w celu uzyskania chwilowej poprawy podczas niestarawności, refluksu, nieżytu żołądka itp. Pokrótce, oczekuje się, że przędziona matryca zawierająca lek może być stosowana we wszelkich leczniczych wskazaniach, do których jest odpowiedni lek zawarty w matrycy. Ponadto, gdy kompozycje zawierają środki NSAI, wtedy to szczególne połączenie może mieć także działanie zapobiegawcze.

8 170 554 Następujące przykłady przedstawiają wynalazek. O ile nie podano, że jest inaczej, to używano wspomnianą powyżej maszynę Econofloss do wytwarzania wyrobu sposobem rzutow ego płynięcia. Przykład I. Kompozycja przeciw wrzodowa Składniki Ilość (g) Sucralfat (proszek) 25,0 Guma ksantanowa 2,0 Olej kukurydziany 12,5 Olejek miętowy 0,5 Maltodekstryna 35R (stały syrop kukurydziany) 209,5 Najpierw przygotowano nośnik przez mieszanie gumy ksantanowej z maltodekstryną aż do uzyskania w zasadzie jednorodnej mieszaniny. Następnie dodano sucralfat, olej kukurydziany i smakowy olejek miętowy, przy jednoczesnym dalszym mieszaniu. Wytworzoną mieszaninę poddawano przędzeniu z nastawieniem na małe obroty. Uzyskano białe igiełkowate płatki. Jedną łyżeczkę wytworzonej matrycy dodano do szklanki zwykłej wody w temperaturze pokojowej. Po szybkim rozpuszczeniu uzyskano koloidalną suspensję o lepkości większej od lepkości użytej wody. Wytworzoną mieszaninę podano pacjentowi w ciężkim stanie owrzodzenia żołądka. Kompozycja według wynalazku spowodowała wybitną natychmiastową ulgę w odczuwaniu bólu wrzodu. Wydaje się, że szczególne połączenie składników poddanych działaniu szybkiego ścinania i wysokiej temperatury miało znaczny wpływ na szybkość i zakres leczenia. W przypadku leczenia wrzodów w ustach dodano jedną łyżeczkę wytworzonej matrycy do dwu łyżeczek zwykłej wody i uzyskano lepki roztwór, który wykazywał doskonałe właściwości pokrywania. Lepki roztwór daje doskonałą natychmiastową i trwałą ulgę podczas stosowania w leczeniu wrzodów jamy ustnej. Przykład II. Kompozycja przeciwwrzodowa Składniki Ilość (g) Sucralfat (proszek) 25,0 Guma ksantanowa 1,68 Gliceryna 11,25 Maltodekstryna 35R (stały syrop kukurydziany) 212,07 Gumę ksantową mieszano z sucralfatem i gliceryną aż do uzyskania w zasadzie jednorodnej mieszaniny. Następnie dodano maltodekstrynę przy jednoczesnym dalszym mieszaniu. Wytworzoną mieszaninę poddawano przędzeniu z nastawieniem na małe obroty. Uzyskano białe igiełkowate płatki. Trzy łyżeczki przędzionej matrycy zmieszano z sześcioma łyżeczkami zwykłej wody i uzyskano lepką, ciekłą mieszaninę. Lepką mieszaninę zastosowano do płukania ust u pacjenta z silnym owrzodzeniem ust. Po upływie około jednego dnia pacjent stwierdził wyraźne zmniejszenie podrażnienia owrzodzonych powierzchni zwłaszcza podczas jedzenia. Przykład III. Kompozycja przeciwwrzodowa Składniki Ilość (g) Cymetydyna (proszek) 5,0 Guma ksantanowa 2,0 Olej kukurydziany 12,5 Olejek miętowy 0,5 Maltodekstryna 35R (stały syrop kukurydziany) 209,5 W tym przykładzie powtórzono sposób podany w przykładzie 1, z tą różnicą, że jako środek przeciwwrzodowy zastosowano cymetydynę. Łyżeczkę wytworzonej przędzionej matrycy dodano do szklanki wody, która szybko rozpuściła się z utworzeniem dość lepkiej koloidalnej suspensji.

170 554 9 Wytworzoną mieszaninę podano pacjentowi cierpiącemu na dolegliwości żołądka. Leczenie spowodowało szybką ulgę w bólach żołądkowych związanych z nieżytem żołądka i niestrawnością. Lepka suspensja jest także skuteczna w zmniejszaniu dolegliwości związanej z refluksem żołądkowo-jelitowym, ponieważ lepka ciecz wykazuje przyczepność do górnej części żołądkowej błony śluzowej, a również do zawartości żołądka. Przykład IV. Kompozycja przeciwwrzodowa Składniki Ilość (g) Sucralfat (proszek) 25,0 Guma ksantanowa 2,0 Olej oliwkowy 12,5 Olejek mięty zielonej 0,5 Maltodekstryna 35R (stały syrop kukurydziany) 209,5 Matrycę zawierającą lek wytworzono sposobem podanym w przykładzie 1, z tą różnicą, że zmniejszono objętość wytworzonej matrycy w postaci opłatków do około 15% jej objętości po przędzeniu. Opłatki te umieszczano następnie na tkance owrzodzonej jamy ustnej bez rozpuszczania w wodzie. Po umieszczeniu na owrzodzonej tkance sacharydowa część matrycy szybko rozpuszcza się, a hydrożelowa część kompozycji razem z lekiem pozostaje związana z owrzodzoną tkanką jamy ustnej, powodując natychmiastową ulgę w dolegliwościach związanych z owrzodzeniem tkanki jamy ustnej. Przykład V. Lek przeciwwrzodowy sucralfat zmieszano z kwasem acetylosalicylowym jako środkiem NSAI, dodano gliceryny jako środka pomocniczego dla przetwórstwa, składniki aktywne zmieszano przy użyciu moździerza i tłuczka. Dodano stały syrop kukurydziany (D.E. = 36,5) Maltrin-365 i dobrze wymieszano. Dodano także gumę ksantanową. Składniki użyto w ilościach podanych w tabeli zamieszczonej poniżej. NSAI PLUS SUCRALFAT/HYDROŻEL Składnik aktywny, % wag. CSS DE = 36,5% wag. Środek pomocniczy, % wag. Hydrożel % wag. Sucralfat 10% Kwas acetylosalicylowy 10% Maltrin-365 74%. Gliceryna 5%. Guma ksantanowa 1% Surowiec przerabiano poddając go działaniu warunków rzutowego płynięcia w maszynie przędzalniczej Tornado, którą przerobiono, aby móc regulować dwa parametry: temperaturę elemntu grzejnego i szybkość obrotową (RPM) wirującej głowicy. Średnica głowicy wynosiła 14 cm. Surowiec przerabiano przy szybkości 3600 obrotów na minutę i w temperaturze 135 C. Wytworzony produkt miał postać płatków, które zawierały w zasadzie równomiernie uformowaną dyspersję aktywnych składników. Ponadto produkt miał równomierne zabarwienie i teksturę, co ułatwiało włączenie go do takiego systemu dostarczania, jak tabletka. Powyższy przykład można także wykonać przy użyciu ibuprofenu jako środka NSAI. W wyniku uzyskuje się płatki, które można z łatwością zastosować do wytworzenia systemu dostarczania, takiego jak tabletkowana pigułka lub kapsułka. Przykład VI i VII. Stały syrop kukurydziany (D.E. = 36,5) przędziono ze stopu w połączeniu z trzema środkami leczniczymi w celu wytworzenia płatkowej matrycy. W obu przykładach tej kompozycji zastosowano środek leczniczy sucralfat, jako wspólny składnik aktywny. Ponadto, w przykładzie 6 dodano aspirynę, a w przykładzie 7 - ibuprofen. Każdą kompozycję przygotowano przez wymieszanie najpierw środków leczniczych ze środkiem pomocniczym (gliceryną) przy użyciu moździerza i tłuczka. Powoli dodawano stały

10 170 554 syrop kukurydziany (Maltrin-365) jako zaróbkę i dobrze wymieszano. Następnie całą mieszaninę poddano przerobowi w maszynie Cuisinart aż do uzyskania jednorodności. Mieszaniny z obu przykładów przędziono ze stopu przy użyciu przerobionej maszyny przędzalniczej Tornado, która umożliwiała regulację dwu parametrów: temperatury taśmy grzejnej i szybkości obrotowej głowicy wirującej. Średnica głowica wynosiła 14 cm. W tabeli poniżej podano procentowe udziały wagowe przędzionych ze stopu składników, jak również temperaturę i szybkość obrotową głowicy wirującej. NSAI PLUS SUCRALFAT Przykład nr Środek leczniczy % wag CSS DE=36,5% wag. Środek pomocniczy % wag. Obr./min. Temp., C 6 Sucralfat 10% Aspiryna 10% Maltrin-356 75% Gliceryna 5% 3600 135 7 Sucralfat 10% Ibuprofen 10% Maltrin-356 75% Gliceryna 5% 3600 135 Płatki analizowano na obecność środków leczniczych metodą FTIR przy użyciu aparatu Mattson Galaxy 5020 względem tła po przepłukaniu azotem. Próbki porównano z widmami FTIR poszczególnych składników. 2 gramy płatków z każdego przykładu mielono w młynku kulowym SPEX Wig L Bug. 5 mg uzyskanego proszku dodawano do 400 mg krystalicznego KBr i ponownie mielono w młynku SPEX. Tę substancję podzielono na dwie równe porcje, aby otrzymać podwójne próbki do analizy. Formowano pigułki przy użyciu prasy SPECAC pod ciśnieniem 10 ton w ciągu 1 minuty. Spektrogramy IR substancji przędzionej ze stopu potwierdzają obecność sucralfatu w obu przykładach. Spektrogramy potwierdziły także obecność aspiryny w przerabianej próbce z przykładu 6, a także obecność ibuprofenu w przerabianej próbce z przykładu 7. Tak więc, produkt wytworzony zarówno w przykładzie 6, jak i w przykładzie 7 wywierał działanie zarówno zapobiegawcze jak i lecznicze w miejscu dostarczania. Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł