Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 3/2004 Nr 2(7) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Wzrost końcowy pacjentek z zespołem Turnera leczonych w Polsce przed przeznaczeniem środków publicznych na zakup hormonu wzrostu Final adult stature in Turner syndrome patients before introduction of growth hormone in Poland Andrzej Wiśniewski Zakład Fizjologii Akademii Wychowania Fizycznego w Warszawie Adres do korespondencji: Dr n. med. Andrzej Wiśniewski, Zakład Fizjologii Akademii Wychowania Fizycznego Józefa Piłsudskiego w Warszawie, ul. Marymoncka 34, 00 968 Warszawa, tel. (22) 834 04 31 wew. 509, 602 488 111, e-mail: wisniewski_a@poczta.onet.pl Słowa kluczowe: zespół Turnera, leczenie niedoboru wzrostu, wzrost końcowy Key words: Turner syndrome, growth promotion, final height STRESZCZENIE/ABSTRACT W pracy przedstawiono wzrost końcowy uzyskiwany przez pacjentki leczone preparatami hormonu wzrostu bądź steroidem anabolicznym przed wprowadzeniem w Polsce rutynowego podawania hormonu wzrostu dziewczętom z zespołem Turnera (ZT). Od końca 1999 roku preparaty hormonu wzrostu dla potrzeb leczenia niedoboru wzrostu u chorych na ZT są kupowane ze środków publicznych w drodze przetargu. The aim of this paper was to calculate the final height in Turner Syndrome patients treated with growth hormone or oxandrolone in Poland from 1989 to 2000. Independently of therapy gender GH or OX more than 30% of TS patients obtained FH > 2.0 SD for normal population. Wstęp Vol. 3/2004, Nr 2(7) Przed około 20 laty niedobór wzrostu u chorych na zespół Turnera (ZT) został uznany za wskazanie do stosowanie hormonu wzrostu (rhgh) [1]. W wielu krajach, także w Polsce, względy finansowe opóźniały wprowadzenie stosowania rhgh na listę procedur finansowanych w ramach narodowych systemów ubezpieczenia zdrowotnego [2]. W roku 1999 Komisja Zdrowia Sejmu RP uznała potrzebę leczenia niedoboru wzrostu u chorych na zespół Turnera (ZT), co umożliwiło wydanie przez Ministerstwo Zdrowia RP decyzji o bezpłatnym stosowaniu preparatów hormonu wzrostu u wszystkich pacjentek zakwalifikowanych do leczenia przez Zespół Koordynacyjny ds. stosowania hormonu wzrostu [3]. Za rutynowym podawaniem rhgh przemawia wyróżniający niedobór wzrostu, charakterystyczny dla wszystkich chorych na ZT [4]. W polskiej populacji średni wzrost dorosłej, nieleczonej kobiety z ZT 45

Praca oryginalna wynosi 142,1 cm i jest niższy o 23,4 cm od średniej wysokości 18-letniej zdrowej kobiety w populacji warszawskiej [4, 5]. Po raz pierwszy przysadkowy, ludzki hormon wzrostu u chorej na zespół Turnera zastosował RF Escamilla w szpitalu uniwersyteckim w San Francisco w roku 1959, prowadząc leczenie przez 114 dni [6, 7]. Współczesne leczenie niedoboru wzrostu u chorych na ZT zapoczątkował R. G. Rosenfeld, prowadząc od roku 1983 próby kliniczne z preparatem ludzkiego rekombinowanego hormonu wzrostu (rhgh) u 70 pacjentek [8 11]. W Polsce T. E. Romer i J. Zarzycki jako pierwsi przeprowadzili w roku 1989 badania kliniczne nad odpowiedzią wzrostową na ludzki rekombinowany hormon wzrostu u 10 chorych na ZT, a następnie w roku 1991 A. Wiśniewski i T. E. Romer rozpoczęli stosowanie rhgh (Norditropin, NovoNordisk) u 50 dziewcząt z ZT w wieku od 3 do 10 roku życia [12 15]. Leczenie tych pacjentek w Klinice Endokrynologii Instytutu Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie, prowadzone aż do zakończenia ich wzrastania, przyczyniło się do udokumentowania zasadności rutynowego stosowania hormonu wzrostu u chorych na zespół Turnera. Celem pracy jest przedstawienie wartości wzrostu końcowego (FH) uzyskiwanego u dziewcząt leczonych przed wprowadzeniem w Polsce bezpłatnego, rutynowego podawania hormonu wzrostu chorym na zespół Turnera. Ocena obejmuje pacjentki zarówno otrzymujące preparaty hormonu wzrostu, jak i otrzymujące wyłącznie steroid anaboliczny o nazwie handlowej oxandrolon, który wobec niedostępności rhgh do roku 1999 był lekiem z wyboru w leczeniu niedoboru wzrostu w ZT. Oxandrolon był zalecany także w innych krajach prowadzących leczenie niedoboru wzrostu u chorych na ZT [10, 16, 17]. Materiał Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):45-56 Badaniem objęto 207 chorych na ZT, u których leczenie niedoboru wzrostu rozpoczęto przed wprowadzeniem rutynowego i bezpłatnego stosowania hormonu wzrostu. W ocenie wzrostu końcowego nie uwzględniono pacjentek ze skrzywieniem kręgosłupa, którego leczenie wymagało zabiegu operacyjnego albo noszenia gorsetu ortopedycznego. Rozpoznanie zespołu Turnera u każdej pacjentki potwierdzono wynikiem badania cytogenetycznego z zastosowaniem oceny zróżnicowania prążków. W tabeli I podano liczbę chorych i procent najczęściej stwierdzanych aberracji chromosomalnych. U 4 chorych, u których stwierdzono kariotyp mozaikowy z obecnością fragmentu niezidentyfikowanego chromosomu (45,X/46,X, + m), badania rozszerzono o identyfikujące pochodzenie chromosomu markerowego. Zostały one wykonane w Zakładzie Genetyki Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie [18 20]. Tab. I. Kariotypy 207 chorych na zespół Turnera, liczba przypadków i procent w badanej grupie Tab. I. Karyotype analysis in 207 Turner patients, number of cases and percentage Kariotyp / karyotype N = 207 OX treated, n = 79 rhgh treated, n = 128 45X 117 / 56,5% 43 / 54,4% 74 / 57,8% Mozaiki / mosaics 70 / 33,8% 29 / 36,7% 41 / 32,0% Aberracje struktury*: 20 / 9,7% 7 / 8,9% 13 / 10,2% X i(xq) [1] 18 / 8,7% 7 11 / 8,6% X del(xq) [2] 1 / 0,5% 1 / 0,9% X del(xp) [3] 1 / 0,5% 1 / 0,9% Y chromosome 12 / 5,8% 4 / 5,1% 8 / 6,2% f(y) [4] 4 / 1,9% 1 / 1,3% 3 / 2,3% * Structural aberration: [1] isochromosom ramienia długiego X, isochromosome of the long arm of the X. [2] delecja ramienia długiego X, deletion of the long arm of the X. [3] delecja ramienia krótkiego X, deletion of the short arm of the X. [4] fragment chromosomu Y, fragment of the Y chromosome. 46

Wiśniewski A. Wzrost końcowy pacjentek z zespołem Turnera leczonych w Polsce... Metody Pomiary wzrostu każdej pacjentki wykonywano 3-krotnie (średnia z 3 pomiarów wyrażona w centymetrach) za pomocą stadiometru typu Harpenden. Wysokość pacjentek odniesiono do krajowych wartości referencyjnych dla spontanicznie wzrastających chorych na ZT (SD dla ZT, wg opracowania Wiśniewskiego, Stupnickiego i Romera z roku 2001) i norm dla populacji zdrowej (SD dla NP, wg opracowania Palczewskiej i Niedźwieckiej z roku 2001) [4, 5]. Wzrost pacjentki uznawano za zakończony (wzrost końcowy, wzrost ostateczny, skrót stosowany w pracy: FH) po stwierdzeniu, że jej dojrzałość szkieletowa jest równa albo większa od 13,5 lat (ocena metodą Greulich-Pyle), a poprzedni pomiar wysokości ciała, wykonany przed co najmniej 12 miesiącami, nie różni się od aktualnego o więcej niż 1,0 cm. Wiek rozpoczęcia leczenia oraz wiek uzyskania FH (wiek metrykalny dla WM dla FH) wyrażone zostały w latach i dziesiętnych. W leczeniu niedoboru wzrostu stosowano preparaty ludzkiego rekombinowanego hormonu wzrostu (Genotropin Pharmacia, Humatrope Lilly, Norditropin Novo Nordisk, Saizen Serono) oraz oxandrolon (OX), lakton steroidowy o działaniu anabolicznym [21 25]. Leczenie oxandrolonem zalecano u pacjentek o dojrzałości szkieletowej nie mniejszej niż 9,0 lat. Dawki stosowanych leków Hormon wzrostu dawkowano od 1,1 do 1,4 jednostki międzynarodowe (IU) na kilogram masy ciała na tydzień (0,053 do 0,067 mg/kg/dzień) [13 15]. Preparaty hormonu wzrostu były podawane podskórnie, co dzień, według zasad prowadzenia terapii rhgh opracowanych przez Zespół Koordynacyjny ds. stosowania hormonu wzrostu [3]. U żadnej z pacjentek nie stwierdzono objawów niepożądanych, których występowanie można by jednoznacznie wiązać z prowadzonym leczeniem i których nasilenie wymagałoby zaprzestania stosowania hormonu wzrostu. Oxandrolon zalecano w średniej dawce 0,125 mg na kg masy ciała na dzień, a w przypadku łącznego stosowania z preparatem rhgh w dawce 0,065 mg/kg/dzień. Wyniki Średni wiek rozpoczęcia leczenia niedoboru wzrostu wszystkich pacjentek wynosił 12,80 ± 2,57 lat, w zakresie od 5,67 do 17,78 lat. U 79 pacjentek (38,2%) podawano wyłącznie oxandrolon, rozpoczynając leczenie w średnim WM 14,50 ± 1,64 lat, w zakresie 10,45 do 17,78 lat. Otrzymujące rhgh (n = 128, 61,8%) rozpoczynały leczenie w średnim WM 11,75 ± 2,48 lat, od 5,67 do 16,52 lat. Wszystkie pacjentki osiągnęły wzrost końcowy w średnim WM 18,68 ± 1,58 lat, w zakresie od 14,00 do 22,36 lat, natomiast średni czas od rozpoczęcia terapii niedoboru wzrostu do uzyskania FH wyniósł dla wszystkich pacjentek 5,88 ± 2,17 lat, w zakresie od 1,44 do 11,05 lat. Średnia wysokość końcowa (FH) wszystkich pacjentek wyniosła 150,3 ± 6,68 cm, a jej zakres od 131,9 do 168,3 cm. Wzrost końcowy równy albo wyższy od wartości 3 centyla w populacji 18-letnich kobiet warszawskich (154,0 cm) uzyskało 29,9% wszystkich leczonych (n = 62). Przyrost wysokości wszystkich pacjentek, liczony od rozpoczęcia terapii niedoboru wzrostu do uzyskania wyniósł średnio 20,4 ± 12,12 cm w zakresie od 3,1 do 58,4 centymetra. W porównaniu do wysokości kobiet ze zdrowej populacji (NP), średni znormalizowany wzrost końcowy wszystkich leczonych wyraża się wartością 2,49 ± 1,10 odchylenia standardowego (SD) i zawiera w przedziale od 5,51 do 0,47 SD. W grupie wszystkich leczonych, 35,3% (n = 73) osiągnęło FH równy albo wyższy od wartości 2,0 SD dla zdrowej populacji ( 2,0 SD = 153,28 cm). Natomiast w porównaniu do krajowej populacji chorych na zespół Turnera, średni wzrost końcowy wszystkich pacjentek wyniósł 1,83 ± 1,49 SD, w zakresie od 2,28 do 5,85 SD. W tabeli II zamieściłem wartości średniego wzrostu końcowego wyrażone w centymetrach, przedstawione w zależności od wieku, w jakim pacjentki rozpoczynały leczenie, począwszy od grupy najmłodszych o WM mniejszym od 7,0 lat, aż po grupę dziewcząt najstarszych, u których terapię zastosowano późno, dopiero w przedziale wieku od 17,0 do 17,78 lat. W tabeli III przedstawiłem średnie wartości odniesione do wzrostu zdrowej populacji oraz krajowych wartości referencyjnych dla chorych na ZT, a w tabeli IV średni wiek metrykalny rozpoczęcia leczenia oraz średni wiek uzyskania wzrostu końcowego w poszczególnych przedziałach wieku rozpoczęcia terapii niedoboru wzrostu. Pacjentki leczone oxandrolonem U 64,5% dziewcząt rozpoczęcie leczenia OX nastąpiło po ukończeniu 14 roku życia. Natomiast gru- 47

Praca oryginalna pa leczonych najwcześniej, w której terapię wprowadzono pomiędzy 10,5 do 12 roku życia, stanowiła około 8% otrzymujących oxandrolon (tab. V). Wzrost końcowy pacjentki leczone OX osiągnęły w średnim WM 19,19 ± 154 lat. Przed ukończeniem 16 roku życia tylko 2 pacjentki otrzymujące OX uzyskały natomiast 62 (78,5%) po ukończeniu 19 roku życia. Po średnio 4,69 ± 1,26 latach pacjentki otrzymujące OX (pacjentki OX) uzyskały średni wzrost końcowy 147,7 ± 6,04 cm, w zakresie od 131,9 do 158,9 cm. Średnia wartość znormalizowanego FH Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):45-56 wszystkich pacjentek OX wynosi 2,92 ± 0,99 SD dla NP (zakres 5,5 do 1,08 SD) oraz 1,25 ± 1,35 SD dla ZT (zakres 2,28 do 3,75 SD). Średni przyrost wysokości, od rozpoczęcia leczenia OX do uzyskania wyniósł 11,6 ± 5,61 cm w zakresie od 3,1 do 26,7 cm (mediana 10,2 cm). W tabeli V przedstawiłem wartości uszeregowane w zależności od wieku rozpoczęcia leczenia, uzyskane przyrosty wysokości oraz czas leczenia pacjentek otrzymujących wyłącznie OX. Wzrost końcowy równy albo wyższy od wartości 2,0 SD dla zdrowej populacji uzyskało 20,2% Tab. II. Średni wzrost końcowy ( cm) oraz przyrost wzrostu uzyskany pomiędzy rozpoczęciem leczenia i osiągnięciem wzrostu końcowego przez pacjentki chore na zespół Turnera. Wyniki przedstawiono w zależności od wieku metrykalnego rozpoczęcia leczenia Tab. II. Mean final height ( cm) and height gain during the treatment in patients with Turner syndrome, according to onset of the treatment *Wiek rozpoczęcia leczenia w latach, liczba pacjentek < 6,99, n = 4 5,67 6,59 7,00 7,99 n = 4 8,00 8,99 n = 12 9,00 9,99 n = 16 10,00 10,99 n = 14 11,00 11,99 n = 20 12,00 12,99 n = 27 12,00 12,99, n = 26** 13,00 13,99 n = 32 14,00 14,99 n = 34 15,00 15,99 n = 28 16,00 16,99 n = 11 17,00 17,78 n = 5 cm Zakres cm FH range, cm Przyrost wysokości, cm Gain, cm Zakres przyrostu wysokości, cm Range, cm 156,9 (2,32) 154,0 159,3 49,5 (6,65) 44,3 58,4 148,2 (2,75) 144,5 150,6 40,8 (6,55) 32,7 46,5 157,8 (4,24) 149,7 163,2 42,1 (5,26) 34,3 49,8 150,9 (4,33) 140,0 158,3 33,2 (7,46) 15,2 44,8 153,8 (5,26) 144,5 161,7 32,3 (6,36) 17,2 40,4 149,5 (5,58) 143,0 160,5 24,7 (6,27) 11,6 33,0 151,5 (7,27) 138,7 168,3 19,3 (5,84) 7,8 30,2 151,0 (6,59) 138,7 162,5 19,2 (5,93) 7,8 30,2 148,0 (6,98) 136,5 160,9 16,7 (4,70) 7,4 25,8 148,6 (7,57) 131,9 160,3 13,2 (5,48) 3,1 22,9 149,3 (6,04) 138,1 161,3 9,2 (3,02) 5,3 16,0 147,5 (6,84) 134,2 159,1 7,8 (3,41) 3,3 12,5 150,9 (1,80) 148,6 153,0 5,2 (1,26) 3,8 6,6 * Rozpoczęcie leczenia, zakres wieku metrykalnego (CA), przedział w latach i liczba pacjentek z zespołem Turnera. Onset o treatment, range of CA, yrs and number of TS patients. ** Bez uwzględnienia pacjentki o wzroście końcowym 168,3 cm. Exclusion of TS patient with FH = 168,3 cm. 48

Wiśniewski A. Wzrost końcowy pacjentek z zespołem Turnera leczonych w Polsce... (n = 16) pacjentek leczonych OX. Średni FH w tej grupie wyniósł 155,4 ± 1,82 cm. U 34.2% (n = 27) pacjentek, wzrost końcowy zawierał się w przedziale od 2,99 do 2,01 SD dla NP i wynosił średnio 150,5 ± 1,7 cm (tab. VII). Pacjentki leczone hormonem wzrostu Rozpoczęcie podawania rhgh u 27,3% pacjentek nastąpiło przed ukończeniu 10 roku życia, natomiast u 21% po ukończeniu 14 roku życia (tab. VI). Średni wiek osiągnięcia FH wynosił 18,37 ± 1,52 lat, w zakresie od 14,01 do 22,23 lat (tab. VI). Tylko 10 dziewcząt (około 8%) uzyskało FH przed ukończeniem 16 roku życia, natomiast aż 85 (66%) po ukończeniu 19 roku życia. Czas pomiędzy rozpoczęciem leczenia i uzyskaniem FH wyniósł średnio 6,62 ± 2,29 lata, od 1,44 do 11,05 lat. Średni FH wynosi 151,9 ± 6,58 lat w zakresie 135,3 do 168,3 cm, przy czym wartość mediany dla FH wyniosła 152,5 cm. Od rozpoczęcia leczenia do uzyskania FH pacjentki urosły średnio 25,8 ± 11,84 cm, od 3,3 cm do 58,4 cm. Średni FH wszystkich leczonych rhgh, odniesiony do wzrostu kobiet zdrowych, wynosił 2,23 ± 1,08 SD oraz 2,18 ± 1,47 SD w stosunku do wartości referencyjnych dla ZT. Zakresy FH pacjentek leczonych rhgh wynoszą odpowiednio od 4,95 do 0,47 SD dla NP oraz od 1,52 do 5,85 SD dla ZT. Najlepszą poprawę, do wartości FH powyżej albo równej 2,00 SD dla NP, uzyskało 44,5% (n = 57) pacjentek, rozpoczynających leczenie rhgh w średnim WM 11,2 ± 2,50 lat. Natomiast 22,7% (n = 29) dziewcząt uzyskało wyróżniająco niski o wartości poniżej 3.0 SD dla zdrowej populacji. Tab. III. Średni wzrost końcowy (FH) pacjentek z zespołem Turnera, odniesiony do normy dla zdrowej populacji (NP) oraz wartości referencyjnych dla wzrostu chorych na zespół Turnera (ZT), przedstawione w zależności od wieku rozpoczęcia leczenia Tab. III. Mean final height (FH) of patients with Turner syndrome as compared with the growth national standard (NP) and reference values for height in Turner s syndrome (TS) * Przedział WM w latach, liczba pacjentek < 6,99, n = 4 5,67 6,59 7,00 7,99 n = 4 8,00 8,99 n = 12 9,00 9,99 n = 16 10,00 10,99 n = 14 11,00 11,99 n = 20 12,00 12,99 n = 27 13,00 13,99 n = 32 14,00 14,99 n = 34 15,00 15,99 n = 28 16,00 16,99 n = 11 17,00 17,78 n = 5 SD dla NP. SD for NP Zakres FH Range of FH SD dla ZT SD for TS Zakres FH Range of FH 1,40 (0,38) 1,88 do 1,01 3,31 (0,52) 2,66 do 3,84 2,83 (0,45) 3,44 do 2,44 1,37 (0,61) 0,54 do 1,90 1,26 (0,70) 2,59 do 0,37 3,50 (0,95) 1,70 do 4,71 2,39 (0,71) 4,18 do 1,18 1,96 (0,97) 0,47 do 3,62 1,92 (0,86) 3,44 do 0,62 2,60 (1,18) 0,54 do 4,38 2,63 (0,92) 3,69 do 0,81 1,64 (1,25) 0,20 do 4,11 2,27 (1,19) 4,39 do +0,47 2,13 (1,62) 0,76 do 5,85 2,87 (1,15) 4,76 do 0,75 1,32 (1,56) 1,25 do 4,20 2,77 (1,24) 5,51 do 0,85 1,44 (1,69) 2,28 do 4,06 2,66 (0,99) 4,49 do 0,68 1,60 (1,35) 0,89 do 4,29 2,95 (1,12) 5,13 do 1,04 1,20 (1,53) 1,76 do 3,79 2,39 (0,29) 2,77 do 2,05 1,96 (0,40) 1,45 do 2,43 * Rozpoczęcie leczenia, przedział w latach i wiek pacjentek. Onset of treatment, yrs and number of patients. 49

Praca oryginalna Średni WM rozpoczęcia leczenia w tej grupie wynosił 13,12 ± 2,04 lat. U 32,8% (n = 42) pacjentek, leczonych średnio od 11,55 ± 2,43 lat, stwierdziłem FH o wartości w zakresie od 2,01 do 2,99 SD dla populacji zdrowej. W tabeli VII przedstawiłem porównanie wzrostu końcowego osiągniętego przez pacjentki otrzymujące rhgh oraz leczone wyłącznie OX. Korelacje zachodzące pomiędzy wiekiem i wzrostem przed leczeniem oraz wzrostem końcowym pacjentek Przed leczeniem wiek metrykalny wszystkich pacjentek otrzymujących hormon wzrostu, a także dziewcząt rozpoczynających taką terapię przed Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):45-56 ukończeniem 10 roku życia, korelował znamiennie z osiągniętym FH (r = 0,26, p < 0,01). Jeśli jednak rhgh zastosowano po 10 roku życia, to zależność taka nie występowała (r = 0,198, NS). Przed zastosowaniem leczenia wzrost wszystkich pacjentek otrzymujących rhgh, a także tych, u których lek podano przed ukończeniem 10 roku życia, nie korelował z osiągniętym następnie FH. Natomiast korelował znamiennie dodatnio w przypadku dziewcząt rozpoczynających leczenie rhgh po ukończeniu 10 roku życia (r = 0,405, p < 0,001). Wiek zastosowania oxandrolonu nie korelował z uzyskanym wzrostem końcowym, natomiast wysokość przed podaniem leku korelowała dodatnio, znamiennie (r = 0,66, p < 0,001). Tab. IV. W zależności od wieku rozpoczęcia leczenia średni wiek osiągnięcia wzrostu końcowego (WM dla FH) przez pacjentki z zespołem Turnera Tab. IV. Mean age for adults height (FH) in relations to chronological age at entry into the study Przedział WM w latach, liczba pacjentek (1) 50 < 6,99 n = 4 7,00 7,99 n = 4 8,00 8,99 n = 12 9,00 9,99 n = 16 10,00 10,99 n = 14 11,00 11,99 n = 20 12,00 12,99 n = 27 13,00 13,99 n = 32 14,00 14,99 n = 34 15,00 15,99 n = 28 16,00 16,99 n = 11 17,00 17,78 n = 5 Średni WM rozpoczęcia leczenia, lata (2) Średni WM dla lata Mean CA for yrs Zakres WM dla lata Range of CA for yrs Od rozpoczęcia leczenia do lata (3) Zakres, lata Range, yrs 6,29 (0,43) 15,82 (0,59) 15,15 16,59 9,53 (0,64) 8,80 10,09 7,69 (0,23) 17,53 (1,20) 16,08 18,55 9,84 (1,24) 8,16 11,05 8,52 (0,26) 17,98 (1,36) 14,88 19,36 9,45 (1,71) 6,27 10,88 9,52 (0,34) 18,32 (1,10) 16,25 20,41 8,80 (1,16) 6,97 10,60 10,48 (0,27) 17,82 (1,72) 14,82 20,45 7,34 (1,88) 4,00 10,44 11,43 (0,26) 17,95 (1,45) 15,14 20,80 6,51 (1,44) 3,92 9,44 12,56 (0,27) 18,09 (1,38) 14,00 20,51 5,52 (1,39) 1,44 7,82 13,48 (0,32) 18,78 (1,15) 16,86 21,64 5,30 (1,27) 2,90 8,25 14,46 (0,29) 19,07 (1,32) 16,86 22,23 4,61 (1,37) 2,03 7,75 15,49 (0,32) 19,73 (1,04) 17,78 22,36 4,25 (0,92) 2,64 6,50 16,43 (0,28) 20,51 (1,26) 18,71 22,21 4,08 (1,19) 2,51 5,70 17,52 (0,19) 20,97 (0,45) 20,29 21,41 3,46 (0,35) 2,85 3,71 1 range of CA at entry into the study, yrs and number of TS patients. 2 mean CA at entry into the study. 3 from start to duration of the study, yrs.

Wiśniewski A. Wzrost końcowy pacjentek z zespołem Turnera leczonych w Polsce... Omówienie Wiek rozpoczęcia leczenia Podobnie jak w publikacjach zagranicznych, wiek rozpoczęcia leczenia polskich pacjentek z ZT był znacznie zróżnicowany [26 34]. Po ukończeniu 14 roku życia próbę poprawy wzrostu podjęto u co trzeciej spośród wszystkich leczonych, przy czym w grupie otrzymującej oxandrolon 3-krotnie częściej niż u leczonych rhgh (64,5% versus 21,1%, p = 0,005). Późne rozpoczęcie terapii było spowodowane późnym rozpoznawaniem zespołu Turnera i zbyt późnym kierowaniem pacjentek do leczenia. Na podkreślenie zasługuje fakt, że w omawianym okresie jeszcze dość rzadko do leczenia zgłaszały się pacjentki w wieku metrykalnym poniżej 10 roku życia, rokującym większą skuteczność terapii niedoboru wzrostu. Natomiast współcześnie, dzięki wprowadzeniu w Polsce rutynowego stosowania rhgh u chorych na zespół Turnera, stosunkowo rzadko leczenie jest rozpoczynane u pacjentek powyżej 10 roku życia. Wiek osiągania wzrostu końcowego Wobec późnego wdrażania terapii niedoboru wzrostu pacjentki późno osiągały wzrost końco- Tab. V. Wiek metrykalny rozpoczęcia leczenia (WM OX, średnia, zakres) i uzyskania wzrostu końcowego (WM dla średnia, zakres) pacjentek leczonych wyłącznie oxandrolonem (OX), przedstawione w zależności od rozpoczęcia leczenia Tab. V. Auxological data in patients with Turner syndrome treated with oxandrolone alone WM OX, lata liczba pacjentek (1) WM dla lata CA for FH Długość obserwacji, lata, (2) final height cm Δ H*, cm height gain, cm (3) SD dla NP (4) 10,67 (0,19) 10,45 10,82 n = 3 16,08 (9,0) 14,82 17,81 5,40 (1,55) 4,00 7,07 150,3 (5,05) 144,5 153,7 23,3 (5,27) 17,2 26,7 2,49 (0,83) 3,44 do 1,93 11,83 (0,14) 11,70 11,98 n = 3 18,02 (1,13) 16,27 18,83 6,19 (1,04) 5,02 7,03 145,0 (1,81) 143,3 146,9 19,4 (3,34) 15,6 21,9 3,36 (0,30) 3,64 do 3,05 12,65 (0,33) 12,04 12,99 n = 9 18,54 (1,36) 16,27 20,51 5,89 (1,34) 4,01 7,82 147,1 (5,63) 140,2 156,9 15,3 (5,29) 7,8 23,5 3,01 (0,93) 4,15 do 1,41 13,45 (0,39) 13,00 13,98 n = 13 18,36 (0,93) 16,86 19,85 4,91 (1,11) 2,90 6,84 144,8 (4,83) 136,5 156,3 13,8 (4,34) 7,4 19,7 3,39 (0,79) 4,76 do 1,50 14,56 (0,27) 14,10 14,98 n = 19 18,81 (1,29) 16,86 21,59 4,26 (1,31) 2,03 7,25 147,5 (8,15) 131,9 158,8 11,4 (4,98) 3,1 21,6 2,95 (1,34) 5,51 do 1,09 15,47 (0,30) 15,05 15,99 n = 19 20,00 (0,89) 19,00 22,36 4,54 (0,77) 3,33 6,50 149,6 (5,10) 140,4 158,9 9,0 (2,98) 5,3 16,0 2,60 (0,84) 4,41 do 1,08 16,45 (0,32) 16,05 16,95 n = 9 20,75 (1,27) 18,86 22,21 4,30 (1,23) 2,62 5,70 147,0 (6,55) 134,2 155,2 7,4 (3,0) 3,8 11,7 3,04 (1,08) 5,13 do 1,68 17,52 (0,19) 17,35 17,78 n = 4 20,97 (0,45) 20,22 21,41 3,46 (0,34) 2,85 3,71 150,9 (1,80) 148,6 153,0 5,2 (1,26) 3,8 6,6 2,39 (0,29) 2,77 do 2,05 Δ H*, cm przyrost wzrostu w okresie od rozpoczęcia leczenia do uzyskania wzrostu końcowego. Δ H*, cm, height gain from onset of treatment to final height. (1) mean chronological age (CA) for administration of treatment, number of patients. (2) Δ CA: from CA at start of treatment to CA for final height. (3) total height gain (cm). Całkowity przyrost wzrostu. (4) final height SDS, growth national standard. Wzrost końcowy (SD), normy dla wzrostu zdrowej populacji. 51

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):45-56 wy i bez względu na stosowany lek u 71% wzrastanie ustawało dopiero po ukończeniu 19 roku życia. Wcześniejsze osiągnięcie wzrostu końcowego odnotowałem sporadycznie, przed ukończeniem 18 roku życia u 24% leczonych rhgh, a przed ukończeniem 16 roku życia u zaledwie około 6%. Współcześnie, wobec rutynowego stosowania rhgh w krótkim czasie od rozpoznania choroby, należy się spodziewać, że większa liczba chorych na zespół Turnera będzie osiągała wcześniej właściwą poprawę wzrostu. Dzięki temu możliwe będzie indukowanie dojrzewania płciowego w wieku zbliżonym do dojrzewania płciowego u zdrowych rówieśniczek. Jednak poprawa w tej dziedzinie może następować wyłącznie dzięki wczesnemu rozpoznawaniu choroby, co pozwala na rozpoczynanie leczenia niedoboru wzrostu we właściwym wieku. Okres obserwacji od rozpoczęcia leczenia niedoboru wzrostu do uzyskania wzrostu końcowego Okres obserwacji od rozpoczęcia leczenia do uzyskania wzrostu końcowego był u większości pa- Tab. VI. Wiek metrykalny rozpoczęcia leczenia (WM rhgh, średnia, zakres) i uzyskania wzrostu końcowego (WM dla średnia, zakres) pacjentek leczonych hormonem wzrostu, przedstawione w zależności od rozpoczęcia leczenia Tab. VI. Auxological data in patients with Turner syndrome treated with growth hormone WM rhgh, lata liczba pacjentek (1) WM dla lata Ca for FH Długość obserwacji, lata (2) cm Δ H*, cm (3) SD dla NP (4) 6,29 (0,43) 5,67 6,59 n = 4 15,82 (0,59) 15,15 16,59 9,53 (0,64) 8,80 10,09 156,9 (2,32) 154,0 159,3 49,5 (6,65) 44,3 58,4 1,40 (0,39) 1,88 do 1,01 7,69 (0,23) 7,38 7,92 n = 3 17,53 (1,20) 16,08 18,85 9,84 (1,24) 8,16 11,05 148,2 (2,75) 144,5 150,6 40,8 (6,55) 32,7 46,6 2,83 (0,45) 3,44 do 2,44 8,52 (0,26) 8,02 8,95 n = 12 17,65 (1,72) 14,06 19,36 9,13 (1,74) 5,60 10,88 157,8 (4,24) 149,7 163,2 42,1 (5,26) 34,3 49,8 1,26 (0,70) 2,59 do 0,37 9,52 (0,34) 9,02 9,97 n = 16 18,32 (1,10) 16,25 20,41 8,80 (1,16) 6,97 10,60 150,9 (4,33) 140,0 158,3 33,2 (7,46) 15,2 44,8 2,39 (0,71) 4,18 do 1,18 10,43 (0,28) 10,00 10,77 n = 11 18,30 (1,49) 15,81 20,45 7,87 (1,64) 5,25 10,44 154,7 (5,13) 144,9 161,7 34,8 (3,97) 26,7 40,6 1,77 (0,84) 3,38 do 0,62 11,36 (0,21) 11,02 11,76 n = 17 17,93 (1,53) 15,14 20,80 6,57 (1,52) 3,92 9,44 150,2 (5,67) 143,0 160,5 25,7 (6,25) 11,6 33,0 2,50 (0,93) 3,69 do 0,81 12,52 (0,23) 12,12 12,99 n = 18 17,86 (1,38) 14,01 19,79 5,34 (1,41) 1,44 7,37 153,9 (7,08) 138,7 168,3 21,4 (5,05) 9,1 30,2 1,90 (1,16) 4,39 do +0,47 13,50 (0,27) 13,00 13,89 n = 19 19,06 (1,22) 17,29 21,64 5,56 (1,32) 3,53 8,25 150,2 (7,48) 137,1 160,9 18,7 (3,90) 11,9 25,8 2,51 (1,23) 4,66 do 0,75 14,33 (0,28) 14,01 14,81 n = 15 19,49 (1,61) 17,60 22,23 5,16 (1,61) 3,10 9,27 149,9 (6,78) 135,3 160,3 15,4 (5,40) 3,9 22,9 2,55 (1,11) 4,95 do 0,85 15,74 (0,51) 15,03 16,52 n = 12 19,34 (1,16) 17,78 21,43 3,60 (0,95) 2,51 5,81 148,6 (7,80) 138,1 161,3 9,3 (3,49) 3,3 14,6 2,77 (1,28) 4,49 do 0,68 Objaśnienia jak w tab. V. For explanations see Tab. V. 52

Wiśniewski A. Wzrost końcowy pacjentek z zespołem Turnera leczonych w Polsce... cjentek długi, średnio ponad sześcioletni, a u niektórych pacjentek nawet ponad dziesięcioletni. Dziewczęta otrzymujące hormon wzrostu przed ukończeniem 9 roku życia uzyskiwały wzrost końcowy średnio po blisko 10 latach obserwacji (tab. 6). Dziewczęta starsze, rozpoczynające leczenie rhgh w wieku 9 12 lat, osiągały FH po nieco krótszym okresie, jednak wynoszącym średnio nie mniej niż 6,6 lat. Nawet w przypadkach pacjentek późno zgłaszających się do leczenia, u których terapię rozpoczynano pomiędzy 12 i 15 rokiem życia, okres leczenia niedoboru wzrostu wynosił średnio ponad 5 lat. Podobnie długiego okresu prowadzenia terapii niedoboru wzrostu należy się spodziewać u współcześnie leczonych pacjentek z ZT, tym bardziej że obecnie zalecana wielkość dawek hormonu wzrostu nie różni się od zastosowanych w przedstawionym materiale. Wzrost końcowy osiągany przez dziewczęta chore na zespół Turnera, leczone z powodu niedoboru wzrostu Jedna trzecia spośród omawianych pacjentek osiągnęła wzrost końcowy w zakresie szerokiej normy dla populacji zdrowej, co przemawia za skutecznością leczenia niedoboru wzrostu u chorych na zespół Turnera. Na podkreślenie zasługuje fakt, że wśród pacjentek, które uzyskały tak dobrą poprawę wzrostu, dwukrotnie liczniejsze były dziewczęta otrzymujące preparaty hormonu wzrostu. Leczenie hormonem wzrostu było efektywniejsze od stosowania oxandrolonu, gdyż średni wzrost końcowy Tab. VII. Porównanie wieku rozpoczęcia leczenia i wieku uzyskania wzrostu końcowego oraz wysokości przed leczeniem pacjentek z zespołem Turnera, otrzymujących wyłącznie steroid anaboliczny (OX) i preparat hormonu wzrostu (rhgh) Tab. VII. Comparison of auxological data (mean, SD) in Turner syndrome patients treated with growth hormone or oxandrolone alone Przedział FH Range of FH Stosowany lek Drug cm SD dla NP* H, cm (1) przed leczeniem WM (2) przed leczeniem WM dla FH CA for FH Wszystkie chore rhgh, n = 128 151,9 (6,58) 2,23 (1,08) 126,0 (10,64) 11,75 (2,48) 18,37 (1,52) Wszystkie chore OX, n = 79 147,7 (6,04) 2,92 (0,99) 136,1 (7,27) 14,50 (1,64) 19,19 (1,54) porównanie** < 0,001 0,001 < 0,001 < 0,001 0,05 3,0 SD dla NP 3,0 SD dla NP rhgh, n = 29 142,4 (3,19) 3,78 (0,52) 125,4 (7,44) 13,12 (2,04) 19,04 (1,50) OX, n = 36 142,2 (3,68) 3,82 (0,60) 130,4 (4,90) 14,00 (1,55) 18,87 (1,49) porównanie** NS NS 0,002 0,03 NS 2,99 do 2,01 rhgh, n = 42 150,6 (1,73) 2,44 (0,28) 125,0 (10,44) 11,55 (2,43) 18,42 (1,37) 2,99 do 2,01 OX, n = 27 150,5 (1,73) 2,46 (0,28) 140,6 (5,72) 15,14 (1,70) 19,26 (1,31) porównanie NS NS < 0,001 < 0,001 0,05 2,0 SD dla NP 2,0 SD dla NP rhgh, n = 57 157,6 (3,17) 1,29 (0,52) 127,1 (12,16) 11,20 (2,50) 17,98 (1,54) OX, n = 16 155,4 (1,82) 1,65 (0,30) 141,1 (4,63) 14,56 (1,45) 19,19 (1,91) porównanie** NS NS < 0,001 < 0,001 0,05 * Norma krajowa wzrostu, SDS. Growth national standard, SDS. ** Porównanie. Comparison; (1) height before the treatment. (2) chronological age for start of treatment. 53

Praca oryginalna otrzymujących rhgh jest znamiennie wyższy (p < 0,001) od uzyskanego przez pacjentki otrzymujące wyłącznie steroid anaboliczny. W grupie leczonej rhgh połowa pacjentek uzyskała wysokość wyższą niż 152,5 centymetra (wartość mediany dla FH w tej grupie), co pozwala je zaliczyć do kobiet o niewyróżniającym wzroście. Liczba pacjentek rhgh o wzroście końcowym w zakresie szerokiej normy dla populacji zdrowej dwukrotnie przewyższa liczbę tych, które uzyskały mało zadawalającą wysokość końcową. Odwrotne proporcje stwierdziłem w grupie dziewcząt otrzymujących wyłącznie steroid anaboliczny oxandrolone. Należy jednak zaznaczyć, że w pracy nie porównuję wyników stosowania hormonu wzrostu i oxandrolnu w grupach pacjentek dobranych pod względem wieku i wzrostu właściwych dla rozpoczęcia leczenia. A jak już wcześniej powiedziałem, wiek rozpoczęcia leczenia był znamiennie większy u leczonych oxandrolonem, co miało wpływ na wielkość uzyskanej odpowiedzi wzrostowej. Pomimo prowadzonego leczenia blisko jedna trzecia pacjentek nie uzyskała dostatecznej poprawy wzrostu, osiągając wysokość niższą od 3,0 odchylenia standardowego dla populacji zdrowej. Taki wzrost uzyskała blisko połowa dziewcząt leczonych wyłącznie oxandrolonem, natomiast wśród leczonych rhgh tylko około 20 procent pacjentek. Bez względu na uzyskany wzrost końcowy średnia wysokość pacjentek leczonych rhgh była podobna przed rozpoczęciem leczenia. Natomiast wiek rozpoczęcia leczenia był zróżnicowany. Pacjentki, które pomimo leczenia osiągnęły niski wzrost końcowy (FH < 3,0 SD dla NP) rozpoczynały leczenie znamiennie później niż pozostałe dziewczęta. Wobec tego u pacjentek otrzymujących rhgh ważną przyczyną niedostatecznej poprawy wzrostu było zbyt późne rozpoczynanie leczenia. Przeciwne zależności stwierdziłem w przypadku stosowania steroidu anabolicznego. Dziewczęta leczone OX, które uzyskały niski wzrostu końcowy (FH < 3,0 SD), rozpoczynały leczenie w podobnym wieku jak pacjentki o korzystnie poprawionym wzroście (FH > 2,0 SD), ale przed leczeniem były od nich znamiennie niższe. Wobec tego w przypadku stosowania steroidu anabolicznego ważnym czynnikiem decydującym o poprawie wzrostu i końcowej wysokości był stopień niedoboru wzrostu przed rozpoczęciem leczenia. Na taką zależność wskazuje znamienna korelacja pomiędzy wzrostem końcowym i wysokością przed leczeniem pacjentek otrzymujących oxandrolon: charakteryzujące się mniejszym niedoborem wzrostu uzyskiwały wyższy wzrost końcowy. W przypadku stosowania hormonu wzrostu zasadniczą rolę odgrywał wiek, w którym podano dziecku lek. Na taką zależność wskazuje ujemna, znamienna korelacja pomiędzy wiekiem rozpoczęcia terapii i uzyskanym wzrostem końcowym. Pacjentki wcześniej rozpoczynające leczenie uzyskiwały częściej wyższy wzrost końcowy, a wobec tego wczesne rozpoznanie choroby poprawia rokowania co do wzrostu końcowego u chorych na zespół Turnera. Wnioski Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):45-56 1. Jedna trzecia pacjentek uzyskała wzrost końcowy w zakresie szerokiej normy dla wzrostu w populacji zdrowej, pomimo że ich leczenie prowadzono w okresie ograniczonego dostęp do leków stosowanych w terapii niedoboru wzrostu u chorych na zespół Turnera. Uzyskanie tak dobrej poprawy wzrostu potwierdza skuteczność preparatów hormonu wzrostu w leczeniu niedoboru wzrostu u chorych na zespół Turnera. 2. Pacjentki leczone hormonem wzrostu uzyskiwały wyższy wzrost końcowy od pacjentek leczonych wyłącznie steroidem anabolicznym. 3. U pacjentek z zespołem Turnera czynnikiem wpływającym na osiąganie wyższej końcowej wysokości był w przypadku stosowania steroidu anabolicznego wyższy wzrost przed rozpoczęciem leczenia, natomiast w przypadku podawania hormonu wzrostu młodszy wiek, w którym zastosowano u dziecka lek. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Tinklin T.S., Betts P.R.: What is the current status of GH therapy in children with Turner syndrome? [w:] Growth Hormone Therapy. Red. Monson J.P., Blackwell Science, Oxford 1999, 19-35. [2] Summary of the United States FDA hearing on the use of GH in girls with Turner syndrome. OCC Ltd. 1997. [3] Romer T.E., Walczak M., Wiśniewski A.: Dziecko wolnorosnące i niskie. Standardy Medyczne, 2001:7/8, 18-30. [4] Wiśniewski A., Stupnicki R., Romer T.E.: Wartości referencyjne dla wzrostu chorych na zespół Turnera. Pediatria Polska, 2001:76, 12, 859-865. 54

Wiśniewski A. Wzrost końcowy pacjentek z zespołem Turnera leczonych w Polsce... [5] Palczewska I., Niedźwiecka Z.: Wskaźniki rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży warszawskiej. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2001:5, 2, supl. 1, 23. [6] Escamilla R.F., Hutchings J.J., Deamer W.C., Li C.H.: Clinical experience with human growth hormone ( Li ) in pituitary infantilism and gonadal dysgenesis. Acta Endocrinol., 1960:suppl. 51, 127. [7] Hutchings J.J., Escamilla R.F., Li Choh Hao, Forsham P.H.: Li human growth hormone administration in gonadal dysgenesis. Amer. J. Dis. Child., 1965:109, 318-321. [8] Rosenfeld R.G., Hintz R.L., Johanson A.J. et al.: Methionyl human growth hormone and oxandrolone in Turner syndrome: preliminary results of a prospective randomized trial. The of Pediatrics, 1986:109, 6, 936-943. [9] Rosenfeld R.G., Hintz R.L., Johanson A.J. et al.: Results from the first 2 years of clinical trial with recombinant DNA-derived human hormone (somatrem) in Turner s syndrome. Acta Paediatr. Scand., 1987:331, suppl., 59-66. [10] Rosenfeld R.G.: Long-term effects of growth hormone and oxandrolone on height in Turner syndrome: five-year result. [w:] Turner Syndrome: Growth Promoting Therapies. Red. Ranke M.B., Rosenfeld R.G. Excerpta Medica, Amsterdam-New.York- Oxford 1991, 221-224. [11] Rosenfeld R.G.: Growth hormone therapy in Turner s syndrome: an update on final height. Acta Paediatr., 1992:383, suppl., 3-6. [12] Romer T.E., Zarzycki J.: Growth respons to growth hormone treatment in Turner s syndrome in relation to age. Endokrynol. Pol., 1990:41, 3, 203-210. [13] Wiśniewski A., Romer T.E.: Badanie odpowiedzi wzrostowej u chorych z zespołem Turnera na leczenie hormonem wzrostu zależnie od stosowanej dawki oraz charakterystyki klinicznej i hormonalnej pacjentek. Endokrynologia, Diabetologia i Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego, 1995:1, 1, 7-17. [14] Wiśniewski A., Romer T.E.: Niedobór wzrostu u chorych z zespołem Turnera: skuteczność leczenia rhgh w zależności od dawki. Pediatria Polska, 1993:68, 12, 17-22. [15] Wiśniewski A., Romer T.E., Rymkiewicz-Kluczyńska B., Ginalska-Malinowska M.: Two GH doses in the treatment of Turner s syndrome patients: The higher dose increased the growth velocity only in patients over 7 years old. Pediatric Research, 1993: 33, 5, 212. [16] Rosenfeld R.G., Tesch L.-G., Rodriguez-Rigau L.J. et al.: Recommendations for diagnosis, treatment, and management of individuals with Turner syndrome. The Endocrinologist., 1994:5, 351-358. [17] Crock P., Werther G.A., Norman H., Wettenhall B.: Oxandrolone increase adult stature in Turner syndrome: a study to final height. [w:] Turner Syndrome: Growth Promoting Therapies. Red. Ranke M.B., Rosenfeld R.G. Excerpta Medica, Amsterdam- New. York-Oxford 1991, 189-194. [18] Bocian E., Stanczak H., Wisniewski A. et al.: Zastosowanie technik cytogenetyki molekularnej w ustalaniu pochodzenia chromosomów markerowych u chorych z fenotypem Turnera. Pediatria Polska, 19952, 92-98. [19] Bocian E.: Zastosowanie nowoczesnych technik analizy chromosomowej w diagnostyce klinicznej chorób genetycznychhybrydyzacja in situ. Klinika, 1993:2, 5, 42-46. [20] Bocian E., Willat L.R., Ferguson-Smith M.E., Mazurczak T.: Zastosowanie techniki hybrydyzacji in situ (FISH) w diagnostyce aberracji chromosomow płci identyfikacja chromosomów markerowych. Klinika, 1993:2, 5, 46-51. [21] Danowski T.S., Lee F.A., Cohn R.E.: Oxandrolone therapy of growth retardation. Am. J. Dis. Child., 1965:109, 526-529. [22] Joss E.E., Mullis P.E., Werder E.A.: Growth promotion and Turner-specific bone age after therapy with growth hormone and in combination with oxandrolone: when should therapy be started in Turner syndrome? Hormone Research, 1997:47, 102-109. [23] Naeraa R.W., Nielsen J., Pedersen I.L., Sorensen K.: Effect of oxandrolone on growth and final height in Turner s syndrome. Acta Paediatr Scand., 1990:79, 784-789. [24] Nilsson K.O., Albertsson-Wikland K., Aronson S. et al.: Long-term results of combination treatment with growth hormone, oxandrolone and ethinyl estradiol in girls with Turner syndrome. [w:] Basic and clinical approach to Turner syndrome. Red. Hibi I., Takano K. Excerpta Medica, Amsterdam-London-New. York-Tokyo 1993, 303-310. [25] Rudman D., Goldsmith M., Kutner M., Blackston D.: Effect of growth hormone and oxandrolone singly and together on growth rate in girls with X chromosome abnormalities. The Journal of Pediatrics, 1980:96, 1, 132-135. [26] Van de Broek J., Massa G.G., Attanasio A. et al.: Final height after long-term growth hormone treatment in Turner syndrome. J. Pediatr., 1995:127, 729-735. [27] Carel J.-C., Mathivon L., Gendrel Ch., Chaussain J.-L.: Growth Hormone Therapy for Turner Syndrome: Evidence for Benefit. Hormone Research, 1997:48, 31-34. [28] Holland J., Brnjac L., Alexsander D. et al.: Turner Syndrome and final adult stature: A randomised controlled trial using human growth hormone and low dose ethinyl estradiol. [w:] Turner Syndrome: Growth Promoting Therapies. Red. Ranke M.B., Rosenfeld R.G. Excerpta Medica, Amsterdam-New. York-Oxford 1991, 195-200. [29] Ranke M.B.: Height development in Turner Syndrome (TS): results of an international survey conducted by ESPE/LWPES. Pediatric Research, 1993:33, 5, suppl., 44. [30] Ranke M.B.: Growth Hormone Therapy in Turner syndrome. Analysis of long-term results. Hormone Research, 1995:44, 42-41. 55

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):45-56 [31] Rocchiccioli P., Chaussain J.L.: Final height in patients with Turner syndrome treated with growth hormone (n = 117). [w:] Turner Syndrome in a life span perspective: research and clinical aspects. Red. Albertsson-Wikland K., Ranke M. Elsevier, Amsterdam-Lausanne-New. York-Oxford-Shannnon-Tokyo 1995, 123-128. [32] Schmitt K., Haeusler G., Blümel P. et al.: Short- and long-term (final height) growth responses to growth hormone (GH) therapy in patients with Turner syndrome: correlation of growth response to stimulated GH levels, spontaneous GH secretion, and karyotype. Hormone Research, 1997:47, 67-72. [33] Takano K., Shizume K., Hibi I. et al.: Long-term effects of growth hormone on height in Turner syndrome: The result of a 5-year multicentric study in Japan. [w:]basic and clinical approach to Turner syndrome. Red. Hibi I., Takano K. Excerpta Medica, Amsterdam- London-New. York-Tokyo 1993, 333-338. [34] Wiśniewski A.: Leczenie hormonem wzrostu chorych na zespół Turnera: zależność przyrostu wysokości ciała od stosowanej dawki i czasu trwania leczenia. Praca doktorska, Biblioteka Naukowa IP-CZD, 1999.