Poprawa jakości pomiarów wykonywanych w ramach samokontroli stężenia glukozy we krwi: badanie skutków ograniczenia błędów kodowania

DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS Tom 8, numer 3, 2006 Mary Ann Liebert, Inc. Poprawa jakości pomiarów wykonywanych w ramach samokontroli stężenia glukozy we krwi: badanie skutków ograniczenia błędów kodowania JOHN M. BAUM, M.S., M.T.(A.S.C.P.), 1 NANETTE M. MONHAUT, M.S., M.S.N., R.N., C.D.E., 2 DONALD R. PARKER, Ph.D., D.A.B.C.C., F.A.C.B., 1 i CHRISTOPHER P. PRICE, Ph.D. 3 STRESZCZENIE Wprowadzenie: W dwóch niezależnych badaniach opisano, że 16% osób prowadzących samokontrolę stężenia glukozy we krwi stosuje nieprawidłowo zakodowane glukometry. Nie określono jednak stopnia błędu analitycznego. Celem naszego badania było udowodnienie, że błędy kodowania mogą spowodować wystąpienie błędów analitycznych, a także scharakteryzowanie potencjalnej wielkości odpowiednich błędów systematycznych. Opisano skutki błędu kodowania trzech systemów samokontroli stężenia glukozy we krwi (SSSGK), z których jeden jest wyposażony w funkcję kodowania automatycznego. Metody: Pomiary stężenia glukozy w świeżej krwi kapilarnej pobranej poprzez nakłucie opuszki palca od 50 uczestników eksperymentu 18 mężczyzn i 32 kobiet w wieku od 23 do 82 lat wykonano za pomocą trzech SSSGK. Dwa SSSGK wymagały ręcznego kodowania i zostały celowo zakodowane nieprawidłowo poprzez wprowadzenie numerów różniących się od tych, które były właściwe dla stosowanej serii odczynnika. Do oceny zmienności wyników uzyskiwanych za pomocą pojedynczego systemu wykorzystano dwa prawidłowo zakodowane glukometry z każdego z używanych SSSGK. W badaniu trzeciego systemu, który był wyposażony w funkcję automatycznego kodowania i nie mógł być zakodowany nieprawidłowo, zastosowano różne serie odczynników. Wyniki: Niektóre porównania w obrębie tego samego systemu wykazały istnienie odchyleń rzędu powyżej ±30%, gdy wyniki oznaczeń z użyciem nieprawidłowo zakodowanych glukometrów porównano z danymi uzyskanymi z wykorzystaniem urządzeń zaprogramowanych za pomocą prawidłowego numeru kodowego. Podobnie błędy stwierdzono, gdy wyniki oznaczeń z użyciem nieprawidłowo zakodowanych glukometrów porównano z wynikami wykazanymi przez analizator glukozy. Analiza siatki błędów wykazała, że w przypadku niektórych kombinacji nieprawidłowo zakodowanych glukometrów z paskami testowymi, 90% wyników przypadało w strefach podjęcia zmienionej interwencji klinicznej. Tego typu niedokładności nie stwierdzono w przypadku SSSGK wyposażonego w funkcję kodowania automatycznego. Wnioski: Gdy wykorzystano niektóre ustawienia numerów kodowych glukometrów z dwóch SSSGK w połączeniu z paskami testowymi o niedopasowanych numerach kodowych, uzyskano wyniki niedokładne ze statystycznego i klinicznego punktu widzenia. Błędy kodowania doprowadziły do wystąpienia błędów analitycznych sięgających powyżej 1 Dział Leczenia Cukrzycy, Bayer HealthCare, LLC, Elkhart, stan Indiana, Stany Zjednoczone. 2 Memorial Hospital of South Bend, South Bend, stan Indiana, Stany Zjednoczone. 3 Zakład Biochemii Klinicznej, Uniwersytet w Oksfordzie, Oksford, Wielka Brytania.

±30% (od -31,6 do +60,9%). Wyniki te potwierdzają wysoką wartość SSSGK z funkcją kodowania automatycznego. WPROWADZENIE Dane z badań Diabetes Control and Complications Trial 1 i United Kingdom Prospective Diabetes Study 2 wykazały, że utrzymanie stężenia glukozy we krwi na prawidłowym lub prawie prawidłowym poziomie ma istotne znaczenie dla opóźnienia rozwoju lub zapobieżenia rozwojowi powikłań cukrzycy. Lepsze wyrównanie stężenia glukozy we krwi doprowadziło do obniżenia stężenia HbA1c, a niższe wartości tego ostatniego przyczyniły się do uzyskania lepszych wyników klinicznych u chorych na cukrzycę 3. Chociaż celem jest uzyskanie normoglikemii, jest ona uważana przez wielu diabetologów za cel trudno osiągalny. Można zacytować z niedawnego artykułu redakcyjnego klinicyści często siedzą w swoich gabinetach i zastanawiają się, dlaczego domowe zapiski kontroli stężenia glukozy we krwi prowadzone przez pacjenta są często niezgodne z obiektywną miarą kontroli, jaką jest stężenie HbA1c 4. Może istnieć wiele przyczyn tej rozbieżności, m.in. technika pomiarów glukozy, jakość tych pomiarów lub znaczenie pomiarów stężenia glukozy w leczeniu choroby u określonej osoby. Prowadzono dyskusje na temat jakości analitycznej wyników oznaczeń glukozy, jaka byłaby konieczna do zapewnienia optymalnego wyrównania glikemii, a także wytycznych dotyczących jakości urządzeń analitycznych. Istnieje szereg opublikowanych norm jakościowych samokontroli stężenia glukozy we krwi 5 7. We wcześniej obowiązujących zaleceniach sugerowano, że stopień niedokładności pomiaru powinien być niższy niż 10%. Chociaż zespół ds. opracowania uzgodnionych wytycznych American Diabetes Association zalecał pierwotnie, aby systemy samokontroli stężenia glukozy we krwi (SSSGK) charakteryzowały się całkowitym błędem <10%, parametr ten zmieniono ostatnio na <5% 6. Międzynarodowa Organizacja Standaryzacji 7 zasugerowała, aby 95% pomiarów zamykało się w zakresie ±20% w przypadku wartości stężenia glukozy 75 mg/dl (4,2 mmol/l) i w zakresie ±15 mg/dl (0,83 mmol/l) w przypadku wartości <75 mg/dl (4,2 mmol/l). Skeie i wsp. 8 oceniali dokładność analityczną pięciu SSSGK w rękach doświadczonego technika laboratoryjnego i 422 pacjentów. Uzasadnieniem dla badania była obserwacja autorów, że większość ocen sprawności technicznej SSSGK była podejmowana raczej przez przedstawicieli zawodów medycznych niż przez pacjentów. Dobrze jednak wiadomo, że większość błędnych wyników samokontroli glikemii wynika z błędów popełnianych przez użytkowników. Skeie i wsp. 8 stwierdzili, że pomiary stężenia glukozy we krwi wykonywane przez pacjentów wykazywały większe odchylenia od wyników laboratoryjnych, będących punktem odniesienia w tym badaniu, niż wyniki uzyskiwane przez technika laboratoryjnego stosującego ten sam SSSGK. W innym badaniu Skeie i wsp. 9 podjęli próbę zdefiniowania specyfikacji jakościowych SSSGKs na podstawie analizy odpowiedzi pacjentów na pytania szczegółowego kwestionariusza. Uznano, że połączenie błędu precyzji 5% [wyrażonego w postaci współczynnika zmienności (CV)] i błędu systematycznego 5% spełnia oczekiwania >75% ankietowanych w przypadku sytuacji klinicznych innych niż hipoglikemia. Może być wiele przyczyn zaobserwowanego zjawiska gorszej sprawności pacjentów niż profesjonalnego pracownika laboratorium w wykonywaniu oznaczeń, m.in. może być to brak specjalistycznych umiejętności technicznych. W ostatnich latach starano się temu zaradzić poprzez odpowiednie projektowanie konstrukcji urządzeń i zwiększenie odporności systemów analitycznych na oddziaływanie czynników zewnętrznych. Zmienność wyników analitycznych wynikającą z nieprawidłowego kodowania glukometru poprzez wybranie błędnego algorytmu kalibracji,, czyli z tzw. błędu kodowania kalibracyjnego, została obiektywnie udokumentowana. Zarówno Raine 10, jak i Kristensen i wsp. 11 stwierdzili po sprawdzeniu kodu SSSGK wykorzystywanego przez pacjentów, że częstość nieprawidłowego kodowania glukometrów wśród chorych na cukrzycę uczestniczących w ich badaniach wynosiła 16%. W niniejszej pracy opisano skutki błędu kodowania trzech SSSGK, przy czym w przypadku jednego z nich możliwość wystąpienia tego błędu została wyeliminowana

poprzez odpowiednią konstrukcję systemu. Badanie zostało przeprowadzone z udziałem kohorty chorych na cukrzycę będących pacjentami poradni diabetologicznej. Uczestnicy UCZESTNICY I METODY Badanie zostało przeprowadzone przy współpracy 50 chorych na cukrzycę (18 mężczyzn, 32 kobiet) będących pacjentami poradni diabetologicznej dużego kompleksu szpitalnego. Od wszystkich uczestników eksperymentu uzyskano świadomą zgodę, a protokół badania został zatwierdzony przez komisję bioetyczną ośrodka. Wiek pacjentów wahał się od 23 do 82 lat, przy czym jego mediana wynosiła 59 lat. Ponieważ dążono do uzyskania zróżnicowanych wyników oznaczeń stężenia glukozy we krwi, proszono uczestników o zgłaszanie się do ośrodka w różnych porach dnia. Wartości stężenia glukozy we krwi wahały się od 48 mg/dl do 259 mg/dl (od 2,7 mmol/l do 14,4 mmol/l), z medianą wynoszącą 122,8 mg/dl (6,8 mmol/l). Wartości hematokrytu zamykały się z kolei w zakresie od 34% do 51%, z medianą wynoszącą 41,5%. Systemy analityczne Badanie obejmowało trzy SSSGK: systemem A był zestaw Ascensia CONTOUR (Bayer HealthCare, LLC, Tarrytown, NY), systemem B był zestaw One Touch Ultra (LifeScan, Milpitas, CA), a systemem C był zestaw FreeStyle (wcześniejsza nazwa: TheraSense, obecnie produkowany przez Abbott Diabetes Care, Alameda, CA). We wszystkich trzech SSSGK wykorzystano technologię elektrochemiczną. Każdy system składał się z glukometru i pasków testowych z suchym odczynnikiem. System A może być wykorzystywany do oznaczeń stężenia glukozy we krwi żylnej, tętniczej lub włośniczkowej, natomiast pozostałe dwa systemy umożliwiają oznaczanie stężenia glukozy wyłącznie we krwi włośniczkowej. W badaniu wykorzystano po cztery glukometry z każdego systemu. Wszystkie ustawiono na podawanie wartości stężenia glukozy w osoczu. W przypadku systemów B i C zastosowano pojedynczą serię odczynnika. Po dwa glukometry z każdego SSSGK zakodowano z użyciem prawidłowego kodu. Po jednym glukometrze każdej marki zakodowano z użyciem numeru kodowego wyższego i niższego od prawidłowego (kody 1 i 49 w przypadku systemu B, i kody 7 i 41 w przypadku systemu C). Te numery kodowe zostały ustalone przed rozpoczęciem badania. Serie pasków testowych używanych do oceny zostały zamówione w sposób arbitralny od komercyjnego dostawcy. W przypadku systemu A użyto tej samej serii odczynnika z oboma glukometrami. W ramach próby obciążeniowej procesu kodowania użyto różnych serii odczynnika do oznaczeń z użyciem pozostałych dwóch glukometrów. Każdemu z 12 glukometrów przypisano numer identyfikacyjny. Glukometry zostały poddane randomizacji ustalającej kolejność oznaczeń, przy czym wygenerowano inną kolejność oznaczeń dla każdego z 50 uczestników. Wszystkie analizy zostały przeprowadzone przez certyfikowanego specjalistę ds. edukacji chorych na cukrzycę, który został przeszkolony w stosowaniu SSSGK i który dokładnie zapoznał się z protokołem badania. Porównawczym urządzeniem do laboratoryjnego oznaczania glukozy był analizator stężenia glukozy we krwi Yellow Springs Instrument (YSI), firmy Yellow Springs, OH, USA (Model 2300 Stat Plus). Protokół badania Certyfikowany specjalista ds. edukacji chorych na cukrzycę wykonał cztery nakłucia opuszki palca u każdego z uczestników eksperymentu. Wykonano po cztery oznaczenia stężenia glukozy we krwi pobranej podczas każdego z trzech pierwszych nakłuć. Z czwartego nakłucia uzyskano próbki do laboratoryjnego oznaczenia glukozy i do oznaczenia hematokrytu. Podczas wykonywania każdego nakłucia pierwotną kroplę krwi wycierano i wyciskano świeżą kroplę krwi w celu wykonania pomiaru glikemii. Wykorzystaną kroplę wycierano i do każdego kolejnego oznaczenia wyciskano następną świeżą kroplę.

Dodatkowe 250 600 µl krwi pobierano do probówki Microtainer Brand Tube (Becton Dickinson i Co., Franklin Lakes, NJ, USA) z separatorem osocza i solą litową heparyny jako lekiem przeciwzakrzepowym, w celu dokonania porównawczych oznaczeń stężenia glukozy w osoczu. Próbki odwirowywano w ciągu 20 min od pobrania przy użyciu wirówki StatSpin (Norwood, MA, USA). Osocze zamrażano i wysyłano do laboratorium w celu przeprowadzenia oznaczeń glukozy z użyciem analizatora YSI. Pomiar hematokrytu z użyciem rurki kapilarnej był wykonywany na miejscu przez certyfikowanego specjalistę ds. edukacji chorych na cukrzycę. Dokładność i precyzja metod oznaczania glukozy W celu potwierdzenia dokładności (identyfikowalności) i precyzji analizatora YSI przeprowadzono oznaczenia sześciu kontrolnych surowic z glukozą, z wartościami docelowymi ustalonymi przez Bayer Diabetes Care za pomocą metody oznaczania stężenia glukozy w osoczu identyfikowalną z metodą referencyjną National Institute of Standards and Testing and Centers for Disease Control and Prevention 12. Próbki kontrolne zostały poddane dwukrotnym oznaczeniom w pięciu seriach w ciągu co najmniej 3 dni przed rozpoczęciem badania i po jednym razie w każdym tygodniu prowadzenia oceny. Przy ustalaniu różnic między metodą porównawczą a kontrolnymi wartościami docelowymi brano pod uwagę różnice bezwzględne w przypadku dwóch poziomów ze stężeniem glukozy <75 mg/dl (<4,2 mmol/l) i różnice procentowe w przypadku czterech próbek kontrolnych ze stężeniem glukozy 75 mg/dl ( 4,2 mmol/l). Do oceny precyzji trzech SSSGK wykorzystano pary wyników uzyskanych z użyciem dwóch prawidłowo zakodowanych glukometrów z każdego systemu. Analiza statystyczna Precyzję laboratoryjnego analizatora glukozy obliczono według wzorów NCCLS EP5-A, załącznik C 13. Zastosowano testy na elementy odstające z użyciem protokołów porównań w obrębie tej samej metody i pomiędzy metodami opisane w pracy NCCLS EP9-A 14. Analizę w obrębie tej samej metody przeprowadzono w odniesieniu do par powtórzeń 1 i 2 (z prawidłowo zakodowanym glukometrem) wykonanych przy użyciu każdego SSSGK. Testy pomiędzy metodami przeprowadzono w odniesieniu do wyników uzyskanych za pomocą każdego glukometru i średnich wyników uzyskanych z użyciem analizatora YSI. Jeśli wynik zidentyfikowano jako element odstający w odniesieniu do dowolnego z trzech SSSGK, dane określonej osoby usuwano z analizy. W ten sposób usunięto wyniki u dwóch uczestników ze względu na elementy odstające w obrębie tej samej metody (n = 1) i w porównaniu pomiędzy metodami (n = 1). Zależności pomiędzy wyniki uzyskanymi z użyciem trzech SSSGK i analizatora YSI ustalono z użyciem liniowej metody porównawczej oprogramowania Analyse-it (wersja 1.71, Analyse-it Software, Ltd., Leeds, Wielka Brytania) stanowiącego rozszerzenie programu Microsoft Excel (Redmond, WA). Liniową zależność pomiędzy wynikami ustalono za pomocą funkcji korelacji Pearsona, przy użyciu tego samego programowania. TABELA 1. WYNIKI OZNACZEŃ SUROWICY Z KONTROLĄ IDENTYFIKOWALNOŚCI Ogółem Wartość Liczba serii Średnia ogólna Różnica wobec wartości SD docelowa pomiarowych docelowej mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l %CV 24,5 1,36 13 23,2 1,29-1,3 mg/dl (-0,07 mmol/l) 0,33 0,018 1,4 47,7 2,65 13 46,1 2,56-1,6 mg/dl (-0,09 mmol/l) 0,78 0,043 1,7 101,0 5,61 13 98,6 5,47-2,4% 1,40 0,078 1,4 201,2 11,17 13 195,7 10,86-2,7% 1,47 0,082 0,8 405,5 22,51 13 397,1 22,04-2,1% 2,65 0,147 0,7 621,4 34,49 13 607,1 33,70-2,3% 5,47 0,304 0,9

Liczby o większej istotności podawano w jednostkach mmol/l, aby uzgodnić je z CV jednostek mg/dl. Analiza siatki błędów Zastosowano analizę siatki błędów 15 w celu dokonania oceny dokładności klinicznej SSSGK w porównaniu z wynikami metrologicznie identyfikowalnej metody laboratoryjnego oznaczania stężenia glukozy w osoczu. WYNIKI Dokładność i precyzja laboratoryjnej metody oznaczania glukozy Wartości docelowe oznaczeń surowic kontrolnych, średnie ogólne wyników uzyskanych z użyciem analizatora YSI i ogólne wartości SD i CV każdej kontroli podano w tabeli 1. Nie zastosowano żadnych korekt wyrównujących błędy statystyczne. Odtwarzalność SSSGK Odtwarzalność danych z trzech systemów oceniano na podstawie wyników powtórzeń oznaczeń stężenia glukozy we krwi uzyskanych z użyciem glukometrów ustawionych z wprowadzeniem prawidłowego numeru kodowego (systemy B i C) lub z użyciem tej samej serii pasków testowych (system A). Określono średni CV obliczony na podstawie oznaczeń 50 próbek krwi włośniczkowej w odniesieniu do każdego systemu z użyciem wariancji powtórzeń. Wyniki (tabela 2) pokazują, że precyzja trzech SSSGK była porównywalna, przy czym średnie wartości CV wahały się w zakresie od 4,0 do 4,8%. Średnie wartości uzyskane z użyciem SSSGK były również równoważne ze statystycznego i analitycznego punktu widzenia. Uzgodnienie danych uzyskanych przy użyciu nieprawidłowo zakodowanych glukometrów z wynikami uzyskanymi z użyciem prawidłowo zakodowanych systemów (porównania w obrębie tego samego systemu, pomiędzy różnymi glukometrami) W odniesieniu do każdego systemu ustalono różnice wyników oznaczeń z użyciem nieprawidłowo zakodowanych glukometrów w stosunku do wyników uzyskanych na podstawie pierwszego z powtarzanych oznaczeń wykonywanych z użyciem prawidłowo zakodowanych glukometrów (wynik uzyskany z nieprawidłowym kodem minus wynik uzyskany z prawidłowym kodem). W ramach próby obciążenia systemu A nieprawidłowym kodowaniem zastosowano różne serie pasków testowych, ponieważ nie istniała możliwość zmiany automatycznego systemu kodowania. Różnice naniesiono na wykres na rycinie 1. Wyniki uzyskane w drugim powtórzeniu oznaczeń z użyciem prawidłowo zakodowanego systemu naniesiono na wykres w celu wykazania zmienności w obrębie tego samego systemu. Obliczono różnice bezwzględne (mg/dl lub mmol/l) w przypadku próbek ze stężeniem glukozy <75 mg/dl (4,2 mmol/l) i względne różnice procentowe w przypadku próbek ze stężeniem glukozy 75 mg/dl ( 4,2 mmol/l). W trzech próbkach stężenie glukozy wynosiło <75 mg/dl (<4,2 mmol/l), a w 47 było 75 mg/dl ( 4,2 mmol/l). W tabeli 3 przedstawiono mediany różnic między wynikami pomiarów glukozy uzyskanych przy użyciu nieprawidłowo zakodowanych glukometrów a drugim powtórzeniem pomiaru wykonanego przy użyciu prawidłowo zakodowanych glukometrów.

TABELA 2. ŚREDNIE WARTOŚCI CV DWUKROTNYCH OZNACZEŃ WYKONANYCH Z UŻYCIEM PRAWIDŁOWO ZAKODOWANYCH SYSTEMÓW SSSGK Średni CV Średnie stężenie glukozy wg SSSGK System A 4,1% 133 mg/dl (7,4 mmol/l) System B 4,0% 131 mg/dl (7,3 mmol/l) System C 4,8% 133 mg/dl (7,4 mmol/l) RYC. 1. (A C) Różnica wyników porównująca nieprawidłowo zakodowane systemy z systemami zakodowanymi prawidłowo (porównania w obrębie tego samego systemu). Wartości graniczne to odsetek różnic 15 mg/dl (0,8 mmol/l) przy stężeniu glukozy <75 mg/dl (<4,2 mmol/l) i ±20% przy stężeniu glukozy 75 mg/dl ( 4,2 mmol/l). R, powtórzenie oznaczenia. RYC. 2. (A C) Analiza siatki błędów wyników uzyskanych przy użyciu prawidłowo zakodowanych i nieprawidłowo zakodowanych SSSGK. R, powtórzenie oznaczenia.

TABELA 3. MEDIANA RÓŻNIC WYNIKÓW UZYSKANYCH PRZY UŻYCIU NIEPRAWIDŁOWO ZAKODOWANYCH GLUKOMETRÓW W PORÓWNANIU Z WARTOŚCIAMI UZYSKANYMI PODCZAS PIERWSZEGO Z POWTÓRZEŃ OZNACZEŃ WYKONYWANYCH PRZY UŻYCIU PRAWIDŁOWO ZAKODOWANYCH GLUKOMETRÓW SSSGK Numer kodowy Stężenia glukozy według SSSGK System A System B System C Seria B (Identyczna seria, powtórzenie nr 2) Seria A (obciążenie nieprawidłowym numerem kodowym) Seria C (obciążenie nieprawidłowym numerem kodowym) 3 (prawidłowy numer kodowy, powtórzenie nr 2) 1 (nieprawidłowy numer kodowy) 49 (nieprawidłowy numer kodowy) 17 (prawidłowy numer kodowy, powtórzenie nr 2) 7 (nieprawidłowy numer kodowy) 41 (nieprawidłowy numer kodowy) n Mediana różnicy w stosunku do wyniku uzyskanego po prawidłowym wprowadzeniu numeru kodowego a <75 mg/dl (<4,2 mmol/l) 3 0,0 mg/dl (0,0 mmol/l) 75 mg/dl ( 4,2 mmol/l) 47 1,4% <75 mg/dl (<4,2 mmol/l) 3 3,0 mg/dl (0,2 mmol/l) 75 mg/dl ( 4,2 mmol/l) 47 0,0% <75 mg/dl (<4,2 mmol/l) 3 2,0 mg/dl (0,1 mmol/l) 75 mg/dl ( 4,2 mmol/l) 47 4,1% <75 mg/dl (<4,2 mmol/l) 3-1,0 mg/dl (-0,1 mmol/l) 75 mg/dl ( 4,2 mmol/l) 47-2,7% <75 mg/dl (<4,2 mmol/l) 3 5,0 mg/dl (0,3 mmol/l) 75 mg/dl ( 4,2 mmol/l) 47 5,5% <75 mg/dl (<4,2 mmol/l) 3 28,0 mg/dl (-1,6 mmol/l) 75 mg/dl ( 4,2 mmol/l) 47-31,1% <75 mg/dl (<4,2 mmol/l) 3-1,0 mg/dl (-0,1 mmol/l) 75 mg/dl ( 4,2 mmol/l) 47-0,8% <75 mg/dl (<4,2 mmol/l) 3 37,0 mg/dl (2,1 mmol/l) 75 mg/dl ( 4,2 mmol/l) 47 43,4% <75 mg/dl (<4,2 mmol/l) 3-16,0 mg/dl (-0,9 mmol/l) 75 mg/dl ( 4,2 mmol/l) 47-16,1% Górny wynik stanowi medianę różnicy przy stężeniach glukozy <75 mg/dl (4,2 mmol/l), a dolny wynik stanowi medianę procentowej różnicy przy stężeniach glukozy 75 mg/dl (4,2 mmol/l). Dokładność analityczna i kliniczna prawidłowo i nieprawidłowo zakodowanych systemów W tabeli 4 przedstawiono wyniki statystycznej analizy regresji porównania wyników uzyskanych za pomocą prawidłowo i nieprawidłowo zakodowanych glukometrów z wynikami uzyskanymi za pomocą laboratoryjnej metody oznaczania stężenia glukozy. Podano również średnie wartości stężenia glukozy uzyskane z użyciem każdego z glukometrów i analizatora YSI oraz mediany błędów systematycznych. W przypadku analizy z użyciem YSI ustalono, że tylko w jednej próbce stężenie glukozy wynosi <75 mg/dl (<4,2 mmol/l). Wyniki oznaczenia glukozy uzyskane z użyciem każdego prawidłowo i nieprawidłowo zakodowanego systemu naniesiono na wykres razem ze średnimi wartościami z analizatora YSI na rycinie 2. W odniesieniu do uzyskanych danych zastosowano analizę siatki błędów, aby sprawdzić znaczenie kliniczne odchyleń od porównawczych wyników oznaczenia stężenia glukozy w osoczu. W tabeli 5 przedstawiono odsetki wyników uzyskanych za

pomocą każdego z prawidłowo i nieprawidłowo zakodowanych systemów przypadających w poszczególnych strefach siatki błędów. Zastosowanie innych serii pasków testowych w celu obciążenia funkcji kodowania automatycznego nie wpłynęło istotnie na działanie systemu A. Analizy regresji (tabela 4) nie wykazały istnienia istotnych, statystycznie proporcjonalnych [95% przedziały ufności (CI) współczynników kierunkowych obejmowały 1,0] lub stałych (95% CI wyrazów wolnych obejmowały 0,0) błędów systematycznych. Mediany procentowych błędów systematycznych wynosiły -2,1% w przypadku obu powtórzeń oznaczeń wyznaczonej serii kontrolnej i +0,4 i - 1,1% w przypadku serii zastosowanych w celu obciążenia funkcji kodowania automatycznego. Analiza siatki błędów wykazała, że wszystkie wyniki oznaczeń glukozy przy użyciu systemu A z zastosowaniem serii B wypadły w strefie A. Tylko jeden z 50 wyników uzyskanych z każdą z serii obciążających (serii A i C) znalazł się w strefie B (Ryc. 2A). Działanie dwóch prawidłowo zakodowanych glukometrów systemu B było statystycznie równoważne metodzie oznaczania stężenia glukozy w osoczu z użyciem analizatora YSI. Mediany procentowych błędów systematycznych wyniosły -1,6% i -2,8%. Glukometr zakodowany nieprawidłowo z wprowadzeniem numeru kodowego 1 dał wyniki obarczone niewielkim stałym błędem systematycznym, przy czym 95% CI wyrazu wolnego zamykał się w zakresie od 0,97 mg/dl do 15,25 mg/dl (od 0,05 do 0,85 mmol/l). Jednak mediana procentowego błędu systematycznego zmieniła się jedynie o +3.4% w stosunku do metody porównawczej. Wyniki uzyskane za pomocą glukometru systemu B zakodowanego nieprawidłowo z wprowadzeniem numeru kodowego 49 były obarczone istotnym proporcjonalnym błędem systematycznym, przy czym 95% CI współczynnika kierunkowego zamykał się w zakresie od 0,69 do 0,84. Mediana błędów systematycznych wyniosła -31,8%. Dwa prawidłowo zakodowane glukometry systemu B i glukometr nastawiony z numerem kodowym 1 dały wyniki przypadające w strefie A siatki błędów. Większość (92%) wartości uzyskanych z użyciem glukometru ustawionego z numerem kodowym 49 przypadła w strefie B. Pozostałe 8% znalazło się w strefie A.

TABELA 4. ZALEŻNOŚCI I BŁĘDY SYSTEMATYCZNE WYNIKÓW UZYSKANYCH Z UŻYCIEM PRAWIDŁOWO I NIEPRAWIDŁOWO ZAKODOWANYCH SSSGK WZGLĘDEM PORÓWNAWCZEJ METODY OZNACZANIA STĘŻENIA GLUKOZY WE KRWI Mediana różnic wobec analizatora YSI (liczba próbek) a 95% przedział ufności SSSGK Jednostki y = Współczynnik Wyraz wolny r Sy x X(x) X(y) <75 mg/dl 75 mg/dl kierunkowy System A Seria B, mg/dl 1,04x - 6,62 0,97 do 1,10-16,04 do 2,79 0,976 10,3 134 132-5 mg/dl (1) -2,1% (49) powtórzenie nr 1 mmol/l 1,04x 0,37 0,97 do 1,10-0,89 do 0,15 0,979 0,6 7,4 7,3-0,3 mmol/l Seria B, mg/dl 1,01x 2,31 0,94 do 1,09-13,11 do 8,49 0,968 11,8 134 133 1 mg/dl (1) -2,1% (49) powtórzenie nr 2 mmol/l 1,01x 0,13 0,94 do 1,09-0,73 do 0,47 0,968 0,7 7,4 7,4 0,07 mmol/l Seria A mg/dl 1,06x 8,24 0,99 do 1,13-18,38 do 1,90 0,974 11,1 134 133-2 mg/dl (1) -1,1% (49) (obciążenie mmol/l 1,06x 0,46 0,99 do 1,13-1,02 do 0,11 0,974 0,6 7,4 7,4-0,1 mmol/l nieprawidłowym numerem kodowym) Seria C mg/dl 1,05x 2,22 0,97 do 1,13-13,37 do 8,92 0,968 12,2 134 138 1 mg/dl (1) -0,4% (49) (obciążenie mmol/l 1,05x 8,11 0,97 do 1,13-6,02 do 4,02 0,968 0,7 7,4 7,7 0,05 mmol/l nieprawidłowym numerem kodowym) System B Numer kodowy 3 (prawidłowy), powtórzenie nr 1 Numer kodowy 3 (prawidłowy), powtórzenie nr 2 Numer kodowy 1 (nieprawidłowy), stały błąd systematyczny Numer kodowy 49 (nieprawidłowy), Proporcjonalny błąd mg/dl 0,95x + 5,75 0,90 do 1,00-1,46 do 12,97 0,983 7,9 134 133 3 mg/dl (1) -1,6% (49) mmol/l 0,95x + 0,32 0,90 do 1,00-0,08 do 0,72 0,983 0,4 7,4 7,4 0,2 mmol/l mg/dl 0,97x + 0,85 0,91 do 1,02-6,47 do 8,17 0,983 8,0 134 130-2 mg/dl (1) -2,8% (49) mmol/l 0,97x + 0,05 0,91 do 1,02-0,36 do 0,45 0,983 0,4 7,4 7,2-0,1 mmol/l mg/dl 0,99x + 8,11 0,94 do 1,04 0,97 do 15,25 0,985 7,8 134 140 7 mg/dl (1) -3,4% (49) mmol/l 0,99x + 0,45 0,94 do 1,04 0,05 do 0,85 0,985 0,4 7,4 7,8 0,4 mmol/l mg/dl 0,76x - 7,79 0,69 do 0,84-18,44 do 2,85 0,946 11,7 134 94-25 mg/dl (1) -31,8% (49) mmol/l 0,76x 0,43 0,69 do 0,84-1,02 do 0,16 0,946 0,7 7,4 5,2-1,4 mmol/l systematyczny System C Numer kodowy mg/dl 0,96x + 5,53 0,91 do 1,01-1,52 do 12,58 0,984 7,7 134 134-3 mg/dl (1) -0,3% (49)

17 (prawidłowy), mmol/l 0,96x + 0,31 0,91 do 1,01-0,08 do 0,70 0,984 0,4 7,4 7,4-0,2 mmol/l powtórzenie nr 1 Numer kodowy mg/dl 1,00x 0,97 0,96 do 1,05-7,33 do 5,40 0,988 7,0 134 133 3 mg/dl (1) -1,0% (49) 17 (prawidłowy), mmol/l 1,00x 0,97 0,96 do 1,05-0,41 do 0,30 0,988 0,4 7,4 7,4 0,2 mmol/l powtórzenie nr 2 Numer kodowy 7 mg/dl 1,30x + 17,68 1,24 do 1,36 8,75 do 26,61 0,986 9,8 134 191 34 mg/dl (1) 43,5% (49) (nieprawidłowy), mmol/l 1,30x + 0,98 1,24 do 1,36 0,49 do 1,48 0,986 0,5 7,4 10,6 1,9 mmol/l proporcjonalny i stały błąd systematyczny Numer kodowy mg/dl 0,94x 13,58 0,90 do 0,99-20,30 do -6,86 0,985 7,4 134 113-19 mg/dl (1) -16,2% (49) 41 mmol/l 0,94x 0,75 0,90 do 0,99-1,13 do -0,38 0,985 0,4 7,4 6,3 1,1 mmol/l (nieprawidłowy), proporcjonalny błąd systematyczny a Wynik podany po lewej stronie stanowi medianę różnicy przy stężeniach glukozy <75 mg/dl (4,2 mmol/l), a wynik podany po prawej stronie stanowi medianę procentowej różnicy przy stężeniach glukozy 75 mg/dl (4,2 mmol/l).

TABELA 5. ANALIZA SIATKI BŁĘDÓW Odsetek wyników w danej strefie siatki błędów BGM (n = 50) A B C/D/E System A Seria B powtórzenie nr 1 100 powtórzenie nr 2 100 Seria A 98 2 Seria C 98 2 System B Nr kodowy 3 powtórzenie nr 1 100 powtórzenie nr 2 100 Nr kodowy 1 100 Nr kodowy 49 8 92 System C Nr kodowy 17 powtórzenie nr 1 100 powtórzenie nr 2 100 Nr kodowy 7 2 94 4 (strefa C) Nr kodowy 41 66 34 W przypadku systemu C nie zaobserwowano ani proporcjonalnych, ani stałych błędów systematycznych, gdy zastosowano dwa prawidłowo zakodowane glukometry, przy czym mediana błędów systematycznych wyniosła -0,3% i -1,0%. Po ustawieniu glukometrów z użyciem nieprawidłowych kodów, 95% CI współczynników kierunkowych i wyrazów wolnych nie obejmowały odpowiednio 1,0 ani 0,0 (tabela 4), przy czym stwierdzono obecność istotnych statystycznie proporcjonalnych i stałych błędów systematycznych. Nieprawidłowe zakodowanie doprowadziło do uzyskania median wartości błędów systematycznych wynoszących odpowiednio +43,5% i -16,2%. Wszystkie wyniki uzyskane z użyciem prawidłowo zakodowanych glukometrów znalazły się w obrębie strefy A siatki błędów. Dokładność kliniczna uległa obniżeniu, gdy glukometr ustawiono na nr kodowy 7. Tylko 2% wyników (n = 1) znalazło się w strefie A, natomiast 94% z nich przypadło w strefie B, a 4% (n = 2) w strefie C. Jeden z wyników zawartych w strefie C [82 mg/dl (4.5 mmol/l) według analizatora YSI] odpowiadał przeszacowaniu stężenia glukozy we krwi o 71%. Drugi wynik przekraczał wartość uzyskaną z użyciem analizatora YSI wynoszącą 48 mg/dl (2,7 mmol/l) o 34 mg/dl (1,9 mmol/l), co wiązało się z możliwością niezauważenia rozwijającej się hipoglikemii. W przypadku glukometru systemu C ustawionego z wprowadzeniem numeru kodowego 41 stwierdzono istotny wpływ tego ustawienia na dokładność kliniczną, z uzyskaniem 66% wyników w strefie A i 34% w strefie B. OMÓWIENIE WYNIKÓW Stwierdzono bardzo wysoką porównawczą dokładność trzech prawidłowo zakodowanych SSSGK. Średnie wartości CV obliczone na podstawie wariancji pomiędzy powtórzeniami oznaczeń wynosiły 4,1%, 4,0%, i 4,8% odpowiednio w odniesieniu do systemów A, B, i C. Trzy systemy nie wykazywały istotnych statystycznie różnic w stosunku do wyników uzyskanych z użyciem analizatora YSI. Mediany różnic procentowych wahały się w przypadku trzech ocenianych systemów (sześć glukometrów) od -0,3% do -2,8%, co wskazuje na wysoką dokładność. Błędne zakodowanie systemów B i C, z wprowadzeniem pewnych nieprawidłowych kodów, doprowadziło do wystąpienia istotnych statystycznie i klinicznie niedokładności wyników oznaczeń wykonanych z użyciem SSSGK. W jednym przypadku na każdy system mediany różnic między wynikami uzyskanymi z użyciem nieprawidłowo zakodowanych

glukometrów a uzyskanymi z użyciem prawidłowo zakodowanych glukometrów lub pomiędzy wynikami uzyskanymi z użyciem nieprawidłowo zakodowanych glukometrów a uzyskanymi z użyciem analizatora YSI były większe niż ±30%. W analizie obu systemów stwierdzono, że liczba wyników przypadających w strefach siatki błędów wskazujących na wykonanie na ich podstawie zmodyfikowanych działań klinicznych wynosiła >90%. Podobne oznaczenia z użyciem systemu A, czyli SSSGK kodowanego automatycznie, nie cechowały się takimi niedokładnościami w próbach obciążeniowych przeprowadzonych z użyciem trzech serii pasków testowych. Skeie i wsp. 8 opisali działanie pięciu SSSGK używanych przez 442 pacjentów i przez przeszkolonego technika laboratoryjnego. Błąd precyzji tych pięciu badanych systemów wynosił 7%, 11%, 18%, 18% i 20%, gdy posługiwali się nimi chorzy, i wahał się od 2,5% do 5,9%, gdy posługiwał się nim technik. W przypadku trzech systemów wyniki uzyskane przez pacjentów wykazywały większe odchylenie od wyników uzyskanych w laboratorium niż obserwowane odchylenie wyników uzyskanych przez technika. Sprawność technika w posługiwaniu się którymkolwiek z systemów nie pozwalała na przewidzenie sprawności pacjenta w posługiwaniu się tym systemem. W tym badaniu 8 żaden z SSSGK używanych przez pacjentów (w przeciwieństwie do dwóch obsługiwanych przez technika) nie był zgodny z opublikowanymi specyfikacjami jakościowymi. Jakość analityczna wyników uzyskiwanych przez pacjentów nie wykazywała zależności od tego, czy wybrali system na podstawie zalecenia przedstawiciela zawodu medycznego, zostali tylko przeszkoleni z samokontroli stężenia glukozy we krwi lub wykonywali oznaczenia stężenia glukozy we krwi mniej niż siedem razy w tygodniu. Skeie i wsp. 8 zauważyli, że pacjenci wykorzystywali kilka serii pasków testowych, natomiast technik używał tylko jednej serii, co mogło się przyczynić do lepszego działania systemów stosowanych przez tego ostatniego. Autorzy wysnuli również wniosek, że za różnice między wynikami uzyskiwanymi przez pacjentów i techników mogły odpowiadać błędy użytkownika i brak niewrażliwości instrumentów na czynniki zewnętrzne, czyli parametry zależne od danego systemu. Obserwacje dokonane przez Skeie a i wsp. 8 uwzględniono w badaniu opisanym w niniejszej pracy, ponieważ wskazywały one na to, że błędy kodowania stanowią potencjalne źródło niedokładności samokontroli stężenia glukozy we krwi. W badaniach Raine a 10 i Kristensena i wsp. 11 niezgodne kody (błędy kodowania) stwierdzono w przypadku 16% używanych przez pacjentów SSSGK objętych kontrolą. W pierwszym z tych badań 335 uczestników poproszono o podanie informacji o kodach pasków i glukometru. Stu trzydziestu czterech pacjentów nie podało tej informacji, w związku z czym analizę przeprowadzono na podstawie dokumentacji prowadzonej przez 201 pacjentów. Użyto kilku różnych SSSGK. Wszyscy pacjenci stwierdzili, że zostali poinstruowani o sposobie stosowania własnego SSSGK. U uczestników badania z niedopasowanymi kodami uzyskano większe średnie wartości HbA1c w porównaniu do tych, którzy wprowadzili prawidłowe kody (8,2% wobec 7,7%), chociaż różnica nie była istotna (P = 0,4688). Błędne kody stwierdzono w przypadku 12% populacji chorych na cukrzycę typu 1 i 17% populacji chorych na cukrzycę typu 2. Badanie Kristensena i wsp. 11 przeprowadzono w celu ustalenia wpływu wcześniejszego przeszkolenia użytkownika z obsługi nieznanego mu wcześniej SSSGK na prawidłowość użytkowania tego systemu. Stu uczestników eksperymentu podzielono na dwie grupy. Jedna grupa została przeszkolona z użytkowania SSSGK przez technika laboratorium medycznego. Druga grupa otrzymała SSSGK pocztą i musiała się posłużyć jedynie załączoną instrukcją, aby nauczyć się obsługi SSSGK. Obie grupy wykonywały oznaczenia w domu i spotkały się na konsultacjach z technikiem laboratorium medycznego po 4 tygodniach. Podczas konsultacji kończącej badanie stwierdzono nieprawidłowe zakodowanie SSSGK u 16% uczestników eksperymentu, a 17% z nich zgłaszało trudności z kodowaniem SSSGK. Skeie i wsp. 8 zwrócili również uwagę na to, że istnieje obszerna literatura na temat znaczenia edukacji pacjentów dla uzyskania dobrej jakości pomiarów stężenia glukozy we krwi 16 18. Wysnuli wniosek, że wszystkie nowe SSSGK powinny być testowane przez

pacjentów przed wprowadzeniem ich na rynek, aby opracować pragmatyczne specyfikacje jakościowe każdego systemu. W innym badaniu Skeie a i wsp. 9, które polegało na rozesłaniu wśród osób z cukrzycą typu 1 kwestionariusza dotyczącego ich wymagań jakościowych, stwierdzono, że system z błędem precyzji <5% i błędem systematycznym <5% spełniał 75% potrzeb pacjentów w sytuacjach klinicznych innych niż hipoglikemia. Ocena sprawności wykonywania oznaczeń przez pacjentów umożliwia producentowi, osobie edukującej pacjentów i samym pacjentom zrozumienie mocnych i słabych stron działania SSSGK, łącznie ze zrozumieniem rutynowego sposobu wykonywania operacji, co pozwala im na opracowanie programu szkoleniowego zapewniającego uzyskiwanie właściwych wyników analitycznych. Tego typu badania są przeprowadzane przez wielu producentów w celu opracowania zaleceń i dokumentacji szkoleniowych. Brytyjska agencja Medicines and Healthcare Regulatory Agency oceniła w ostatnich latach szereg SSSGK, sprawdzając ich zależność od operatora w ramach protokołu oceny. W jednym z badań przeprowadzonych przez tę agencję system TheraSense FreeStyle 19 dawał błędy do 79 mg/dl (4,4 mmol/l) przy stężeniu glukozy 159 mg/dl (8,8 mmol/l), gdy zastosowano nieprawidłowy kod (błąd ten wystąpił w badaniu przeprowadzonym z użyciem 10 różnych kodów). Z kolei system GlucoMen (A. Menarini Diagnostics, Florencja, Włochy) Glycó 20 wykazywał zmienność do 27 mg/dl (1,5 mmol/l) (w badaniu przeprowadzonym z użyciem 10 różnych kodów), natomiast system MediSense (Abbott Diabetes Care, Alameda, CA) Optium 21 wykazywał zmienność do 18 mg/dl (1,0 mmol/l) przy stężeniu glukozy 153 mg/dl (8,5 mmol/l; w badaniu przeprowadzonym z użyciem 8 różnych kodów). Wykazano, że stosowanie systemu One Touch Ultra 22 wiąże się z różnicami do 36 mg/dl (2,0 mmol/l) przy wprowadzeniu 13 różnych kodów. Z kolei systemy Accu-Chek 23,24 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN, USA) nie wydają się wiązać z jakąkolwiek istotną zmiennością przy wprowadzaniu błędnych kodów (zbadano odpowiednio dziewięć i osiem takich kodów,), chociaż w doniesieniach tych wskazywano na możliwość powstania błędów w związku z użyciem pasków z różnych wariantów zestawów z linii Accu-Chek. Wspominano już o zaleceniach dotyczących sprawności analitycznej SSSGK. Boyd i Bruns 25, którzy przeprowadzili modelowanie błędów dawkowania insuliny, zauważyli, że można zmniejszyć prawdopodobieństwo ich wystąpienia, jeśli całkowity błąd pomiarów glukozy będzie wynosił <5 6%. W analizie tej po raz pierwszy powiązano możliwość pojawienia się błędu z szerszym kontekstem wyników klinicznych u pacjenta, co stanowi obszar walidacji bardzo trudnej do zrealizowania w warunkach doświadczalnych i zidentyfikowania w praktyce klinicznej. Dotychczas ukazały się jedynie nieliczne publikacje dotyczące audytów błędów analitycznych, chociaż podjęto już pewne ich próby w warunkach laboratoryjnych. Z drugiej strony, na identyfikację szeregu przykładów pozwoli analiza procesów sądowych dotyczących zaniedbań ze strony przedstawicieli służby zdrowia, przy czym niektóre z tych przykładów będą dotyczyć właśnie oznaczeń glukozy. Błędy związane z nieprawidłowym użytkowaniem glukometrów zgłaszano już w przeszłości, jednak ponieważ zmniejszono liczbę etapów procedury (np. wyeliminowanie konieczności wytarcia paska lub skrócenie czasu reakcji), zmniejszyła się też częstość pojawiania się błędów. Doprowadziło to do poprawy przestrzegania zaleceń dotyczących edukowania chorych, w wyniku zmniejszenia złożoności obsługi urządzeń. WNIOSKI Chociaż nowoczesne SSSGK zaczynają zbliżać się do spełnienia zalecanych kryteriów sprawności działania, gdy znajdą się w rękach doświadczonej osoby, z opisanego tu badania wynika wyraźnie, że w przypadku niektórych systemów nadal istnieje możliwość uzyskiwania znacznych rozbieżności wyników oznaczeń (o ±30% lub więcej), zwłaszcza gdy glukometry zostaną przypadkowo nieprawidłowo zakodowane przez nieprofesjonalnego użytkownika SSSGK. Fakt ten, łącznie z opisaną wysoką częstością używania przez pacjentów nieprawidłowo zakodowanych glukometrów 10,11 i wykazanymi różnicami pomiędzy jakością obsługi urządzeń przez pacjentów i przedstawicieli zawodów medycznych 8,9, potwierdza istotne znaczenie stosowania SSSGK z funkcją automatycznego kodowania.

Przedstawione tu wyniki pomiarów wykonanych z użyciem SSSGK potwierdzają, że błędy kodowania mogą wywrzeć istotny niekorzystny wpływ na dokładność tych systemów. Dane zebrane w tym badaniu charakteryzują maksymalne potencjalne błędy analityczne spowodowane przez błędy kodowania i mogą nie odpowiadać typowemu błędowi uzyskiwanemu w wyniku nieprawidłowego kodowania. Błędy kodowania są tylko jednymi z potencjalnych źródeł błędów użytkownika i SSSGK (do takich źródeł należą np. nieprzestrzeganie zaleceń przez użytkownika, stosowanie przez użytkownika nieprawidłowej techniki oznaczeń, nieprawidłowe wykonanie kodowania przez użytkownika, zmienność rodzaju próbki, zanieczyszczenia, zmienność hematokrytu itp.). Zadaniem producentów jest zapewnienie opracowania przyszłych wersji SSSGK w taki sposób, aby ograniczyć do minimum lub wyeliminować możliwości wystąpienia błędów użytkownika i systemu. Dokładność SSSGK zapewnia się ostatecznie poprzez zastosowanie dokładnego systemu odczynników, ograniczenie lub zapobieżenie wystąpieniu źródeł błędów i poprawę działania systemu dzięki jego intuicyjnej, łatwej obsłudze. PODZIĘKOWANIA Ocena została przeprowadzona przez personel szpitalnego Ośrodka Edukacji Diabetologicznej przy wsparciu z grantu działu Diabetes Care Division firmy Bayer HealthCare, LLC. PIŚMIENNICTWO Adres do zamówień na przedruki: John M. Baum, M.S., M.T.(A.S.C.P.) Diabetes Care Division Bayer HealthCare, LLC 18C3, 1884 Miles Avenue Elkhart, IN 46515, Stany Zjednoczone E-mail: john.baum.b@bayer.com