ROCZNIKI CHEMII 30, 133 (1056) Zygmunt ECKSTEIN, Wiesław SOBÓTKA i Tadeusz URBAŃSKI Zakład Syntezy Organicznej Polskiej Akademii Nauk, Warszawa Katedra Technologii Organicznej II.Politechniki, Warszawa REAKCJE NITROZWIĄZKÓW ALIFATYCZNYCH. XX. REAKCJE NITROOLEFINÓW. II. POCHODNE 5-NITRO-5-(l-CYKLOHEKSENY- LO)-TETRAHYDRO-1,3-OKSAZYN Działaniem formaldehydu i pierwszorzędowych amin alifatycznych na 2-jnitro-2-(l-cyM'Oheteieiniy'lo)-l,3-pirlo piaino.diiioi otrzymano sfcereg podfoodnych 5-nitro-5-(l-cykloheksenylo)-tetranydro-l,3-oiksazyny. Opracowano otwatrcfai iptarśeienda układów 5-'nitriO-5-(l-flyikioihe(kisieinfflo)-itieibrahydro-l,3-oksazynowych. dpopmajibflermfla M nepbmhhtix ajiwcpatjoteckj^ ammh Ha 2-HHTpo-2-(l-i;MKjioreKceHMJi)-l,3-nponaHflMOJi nojiyneho HecKOJiLKO npo- 5-HMTp0-5-(l-UHKJI0reKCeHMJl)-TeTparMflP0-l,3-0KCa3HHa. IIO- MfiTOfl packpbitoh KOJitrta 5-HMTpo-5-(l-n;HKjioneKCeHmi)-TeTparMflpo-l,3-oKca3MHa. The reaction of 2-nitro-2-(l-cyclohexenyl)-propane-l,3-diol with fornialdehyde and primary amines furnishes a number of iderivatives of 5-nditro-5-(l-cyttolhe»eD3!yl)-tetelhiydiro--d,3-oxiaziiini6. A meithod 1 oi ópeniing 5-miitro-S-(1 -icyiclbfaexan!yil )-tótiriatoydlrioh 1,3-oxaiziin[e iis giveln,. Znany jest fakt, że niektóre środki lecznicze zawierają w swej budowie układ 1-cyklobeksenylowy, który nadaje im charakterystyczne własności. Ulegają -one szczególnie łatwo w organizmach żywych procesom metabolizmu, są szybko wchłaniane i wydzielane przez organizm (np. Fanodorm", Evipan" itp.)- Przy ich stosowaniu nie zachodzi niebezpieczeństwo nagromadzenia się leku w organizmie. Wobec stwierdzenia przez Urbańskiego i Slopka aktywności niektórych pochodnych nitroparafin a w szczególności pochodnych 5-nitro-tetrahydro^l,3-oksaizyn w stosunku do gruźlicy eksperymentalnej u zwierząt 1), wydawało się interesującym zsyntetyzowariie i przebadanie pochodnych 1-cykloheksenylonitrometanu. Z 2-nitro-2-(l-cykloheksenylo)-l,3-propanodiolu, którego syntezę i własności opisano w poprzedniej pracy 2>, działaniem formaldehydu i amin alifatycznych pierwszorzędowych przyrządzono pochodne 5-nitro- 5-(l-cykloheksenylo)-tetrahydro-l,3-oksazyn (A):
134, Z. Eckstein, W, Sobótka i T. Urbański Tworzenie się związków tego typu, tj. tetrahydro-l,3-oksazyn z nitroparafinu, formaldehydu i amoniaku, było wykazane po raz pierwszy przez Urbańskiego i współpracowników 8), a następnie patentowane przez Senkusa 4 '. Ten ostatni podał trzy różne metody przyrządzania te-tra:hyidiro-l,3-oksaizyn z amin pierwszoirzędowych, nitroparafinu i formaldehydu. Związki o budowie ogólnej (A) nie były dotychczas opisane w literaturze. Przyrządzono je znaną metodą kondensuj ąc krystaliczny 2-(niitro-2-(l-cykloheiksemylo)-l,3- -propanadioł z, 30%-ową foirnaliną i aminami alifatycznymi pierwsziorządoiwymi w stosunku molowym 1:2: 1,1. Stwierdzono, że dodanie do mieszaniny reakcyjnej alkoholu etylowego powoduje na skutek zhomogeriizowania znaczne zwiększenie wydajności i otrzymanie produktu O' wysokim stopniu czystości. Pochodne tetrahydro 1,3-oksazyn o budowie (A) przyrządzono z nitrodiolu stosując do kondensacji następujące aminy: benzylo-, cykloheksylo-, izopropyle 1 -, imiydroksyetylioh, etyjo- i metytoamabę. Włlaisnpści oifenzymanych 5-nitro-5-(l-cykloheksenylo)-l,3-tetrahydrooksazyn przedstawione w tablicy 1., W przypadku benzyloairuiny zwiąaek (I, R=CH2CfiH5) przyrządzono również działając na 1-cykloheksenylonitrometan formaldehydem i aminą lub poddając reakcji 2- j nitro-2-(l-cykloheksanylo)-l,3-projpanodiol z oddzielnie przyrządzoną' krystaliczną N-hydroksymetylobenzyloaminą. W reakcji tej zaobserwowano daleko idący rozkład mitroziwiązku z wydzieleniem tlenków azotu (reakcja na papierek jodoskrobiowy). Stosując trzy różne wyżej wymienione metody wyodrębniono identyczną substancję, tj. zasadę (I): H J>-CH 2 NO 2 +CH 2 O
Reakcje nitrozwiązków alifatycznych 135 H CD CO n t- CO C3) ' - "o"-. Oi OJ rh O3 O O s >?, i> co" co t> co t> O (J to 'CO (N Ol Ol ^ VO L- IO T l CO T 4 ^ CO CD CD -tf lo m j2j oo m o co r-i t> s. o cn cn ł i OJ o o O - i l i-h rh o - - - N M COCnt-CSICDIM.y j5 t- co" ca" c-t t- c- O : : cj N in -* M i-h CO ^o o" in rt o> n o o^ to ro co -* 10 io p-h i 1 l l O W l P W W w M B W 2 \ / \ o d o" 6 uu "a - 0. g - s /y \g_ o/ a,.. i & 5 K - 0 * io c- '^ r- t% g»i " '«">? H» M Ol» M C a s ^ s '»- o m ro cn oi H «., T3 t-c- IOCDC0 «1^ M l i! a fc O-*-" -thim cocom P*!H I> C- ID ID O " N o ww wrtg Mi 45. 2 ^ s. ti «- 7 ii * 2 g ś 6 rt * H c- J> o o o o, H M g co w B ^ sj a 1 S «O 3 O 0 O "g ouoooo S s ii Ml «P H ( M 1 M K* ^
136 Z. Eckstein, W.. Sobótka i T. Urbański Wykazano również, że reakcje tworzenia się oksazyn zachodzą z dobrą wydajnością przy użyciu oleistego 2-nitro-2-(l-cykloheksenylo)-l,3-propanodiolu. Związki pochodne tetrahydro-l,3-oksazyny (I), (II) i (III) wydzielono w postaci wolnych zasad przez krystalizację powstałej w kondensacji żywicy z 96%-owego alkoholu etylowego, natomiast związki (IV), (V) i (VI) wyodrębniono w postaci chlorowodorków lub pochodnych jodometylowych (wolne zasady są oleistymi cieczami). Z substancji (IV) przyrządzono również pochodną p-nitrobenzoilową (IVa). W przypadku chlorowodorku oksazyny (IV) zaobserwowano- ciekawe zjawisko: przy dwudziestodniowym staniu na świetle ulegał cn zmianom polegającym na tym, że górne jego warstwy barwiły się na zielono. Wskutek zmian zachodzących w chlorowodorku jego temperatura topnienia obniża się z 158 159 do 142 140. Występowanie zielonawego zabarwienia substancji można by przypisać jej rozkładowi z wydzieleniem aldehydu mrówkowego, który prawdopodobnie utlenia się do kwasu mrówkowego kosztem redukcji grupy nitrowej do nitrozowej. Stwierdzono, że wolna zasada (IV) otrzymana z chlorowodorku działaniem węglanu jednosodowego ulega rozkładowi z wydzieleniem formaldehydu (w ilości 71*/o, jeżeli (był on określamy jako pochodna 2,4-diwumitrofenylohydrazynowa, i 66,1% jako pochodna dimedonowa). Samorzutne odszczepienie formaldehydu z cząsteczki zasady.(iv) świadczy o jej nietrwałości, która może być powodowana -układem P-hydroksyetylowym związanym z azotem. o Powyższe spostrzeżenia doprowadziły nas do wniosku, że niektóre układy 5-ni'tro-tetrahydro-l,3-oksazynowe są niestabilne i ulegają łatwo rozszczepieniu w miejscu wiązania hemiaceitalloiwegoi, dając odpowiednie układy alifatyczne. Najlepsze wyniki hydrolizy układów 5-nitro-5-(l-cyklohe<ksenylo)- -1,3-oksazynowych osiągnięto poddając je ogrzewaniu w roztworze wodno-alkoholowym, podobnie jak to opisał Burkę" dla hydrolizy benzotetrahydro-l,3-oksazyn. Doświadczenia nasze wykazały na przykładzie związków (I) i (II), że dobrą wydajność rozkładu można osiągnąć przez gotowanie oksazyny w wodno^alkoholowym środowisku w obecności 1,5 mola kwasu solnego. Powstający w reakcji formaldehyd usuwano przez destylację z alkoholem i oznaczano ilościowo w postaci 2,4-dwunitrofenylohydrazonu, Rozszczepienie układu 5-nitro-tetrahydro-l,3-oks'azynowego zachodzi prawdopodobnie w sposób następujący:
Reakcje nitrozwlązków alifatycznych 137 Cl R \ / CH, 1 OH w / CH 5 / \, H 2 0 C" 2 ^, HCI ~"~ OH Nf. R NO 2 -H' -CH 2 O \ / \ CH 2 CH 2 1 I ^ OH H-N.W schemacie powyższym uwzględniono dwa zaobserwowane przez nas fakty. Po pierwsze to, że pewne układy oksazynowe nie ulegają otwarciu w stężonym kwasie solnym 7) i po drugie łatwość otwarcia układów 5-nitro-tetrahydro^l^-oksazynowych w rozcieńczonym kwasie solnym. W tym ostatnim przypadku przebieg hydrolizy moglibyśmy wyrazić następującym hipotetycznym schematem: do tlenu układu 5-nitro-tetrahydro-l,3-oksazynowegO' przyłącza się cząsteczka wody, tworząc zasadę oksoiniową (C), będącą w równowadze z postacią zdysocjonowaną (D), która ulega otwarciu z utworzeniem jonu karboiniorwego, stabilizowanego przez przyłączenie cząsteczki wody i oderwanie z powstałego produktu pośredniego cząsteczki formaldehydu i protonu. t
138 Z. Eckstein, W. Sobótka i T. Urbański Negatywne wyniki hydrolizy układu (B) w stężonym kwasie solnym należałoby wg. powyższego schematu przypisać powstaniu chlorku oksoniowego' (E), pozostającego- w równowadze z formą zdysoe jonowaną (F), utrwaloną przez obecność nadmiaru jonów Cl. Własności produktów otwarcia układów 5-nitro-5-(l-cykloheksenylo)- -1,3-tetrahydrooksazynowych podano w tablicy 2. Budowę powyższych związków udowodniono przez przyrządzenie odpowiednich pochodnych acetylowych i nitrozowych. HClalkoh CHi (VII i) R=CH 2 -C 5 H, OH (XII) R=C 6 H U.(Ytf)' Przede wszystkim wyodrębniono z chlorowodorków (VII) i (XI) aminy (VIII) i (XII) przez wytrząsanie eterowej zawiesiny związków z nasyconym wodnym roztworem węglanu jednosodowego. Są to białe krystaliczne substancje o ostrych temperaturach topnienia. Przyrządzone z nich chlorowodorki nie dawały depresji temperatury topnienia z chlorowodorkami (VII), (XI). Rzędowość aminy (VIII) stwierdzono przez otrzymanie z substancji (VII) pochodnej nitrozowej (IX), totóra wykazywała pozytywną reakcję Libermana, zmodyfikowaną w ten sposób, że nie stosowano ogrzewania mieszaniny kwasu siarkowego, fenolu i aminy, a przeprowadzono tę próbę w temperaturze pokojowej. Ze związku (VII) przyrządzono pochodną acetylową (X) dwiema metodami: przez ogrzewanie jej zawiesiny w bezwodnym chloroformie ze znacznym nadmiarem chlorku acetylu (wyższe wydajności), oraz przez działanie na roztwór pirydynowy substancji (VII) bezwodnikiem octowym (niższe wydajności). Produkty tak otrzymane nie dawały depresji temperatury topnienia po zmieszaniu. Wyniki analizy elementarnej wskazy-
Reakcje nitro związków alifatycznych 139 g ca h S Tt< O CD td - CO V? CÓ" O* CO* [>" OD OJ o * * ^ ^ ^ o"-s CO ID l/j CD [2j to > H m m 03 3 oó* ot co 1 t> có" os O ~, 3 " 0 r\ W H «_ CO^ ^0 co -*" co" có" 0^- to co in to 1 1 r-h 0 u > s a" s s"13 u ^ 0 Ć 0 0^.0 o^ ^ M 3 W K ffi W B j to w to o w m pj U U U U U U 0 S W "5 1 S? -<* eo IM m w *- «U ^ t-c-cncdc-ai rt EH A» in 10 m / % ot» e» J m. in 03 M T-H 10 0 hi *i r-l» C- i-h r-( 00 «ł 1 1 1 1 1 1 \ / I-H O) CO IO Ol H la w *-* w?- «0 0 0 0 a NI Mi I v w K W K K O, O O, O 3 J -d iiiiiitdtdr,' 1! 0 0 0 0 0 u a M M I I v. I
140 Z. Eckstein, W. Sobótka i T. Urbański wały na to, że związek (X) jest pochodną dwuacatyfową. Nde dawał om reakcji na obecność chlorowodorku i nie udało się z niego otrzymać pochodnej nitrozowej. Dalszego 1 dowodu, budowy ptodiufetu rozkładu (VIII) dostarczono przez ponowne zamknięcie układu 5-ni'tro-5-(l-cykloheiksenylo)-tetrahydro-l,3- oksazynowego formaldehydem. Reakcja ta zachodziła z wydajnością ilościową w środowisku wodno-alkoholowym natychmiast po wymieszaniu suibstratów. Otrzymany produkt nie dawał depresji temperatury topnienia ze związkiem (I). Przyrządzony z niego chlorowodorek okazał się identyczny z chlorowodorkiem substancji (I). (I) HCl N-CH 2 (XIII) Poza formaldehydem do zamknięcia układu 5-nitro-5-(l-cykloheksenylo)-tetrahydro-l,3-o>ksazynowego użyto również aldehydu benzoesowego. Kondensację przeprowadzono w alkoholu etylowym, wobec węglanu jednosodowego ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez kilka godzin do wrzenia. Wydajności wahały się w granicach 12 14 /o. CZĘSC DOŚWIADCZALNA Otrzymywanie N-aralkylowych pochodnych 5-nitro-5-(l-cykloheksenylo)- -tetrahydro-l,3-oksazyn Metoda stosowania ogółndle d pnzyirząidlzlatniia zasad (I VI), których właisniości podano w tablicy 1. 0,1 mola oleistego 2-nitro-2-(l-cy.kloheksenylo)-l,3-ipropanodiolu zmieszano z 0,2 molami SO^/o-owego wodnego roztworu formaldehydu. Do powstałego roztworu wkroplono odpowiednią aminę w ilości 0,11 mola przy energicznym mieszaniu. Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrastała o 25 35. W przypadku izopropylo-, etylo-
Reakcje nitrozwiązków alifatycznych 141 i metyloaminy w czasie wkraplania mieszaniną reakcyjną oziębiano ze wzglądu na dużą lotność amin. Po dwu godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszanina reakcyjna rozwarstwia się i na.dole wydziela się warstwa substancji żywicowatej. Do ukończenia kondensacji podgrzewano mieszaninę reakcyjną w temperaturze 70 75, mieszając, w ciągu 3 4 godzin. Warstwę żywicy oddzielano, po * staniu pasaż noc i prziemyiwamio' ją ciepłą wtodą, aby usunąć składnikirozpusaczialne, w wodzie. Wydajność żywicy wahała się w granicach 70 90 /o teoretycznej. Związki (II) i (III) otrzymano również w sposób następujący: do mieszaniny 0,072 mola krystalicznego nitrodiolu, 0,144 mola 30' /o-owego wodnego roztworu formaldehydu i 25 ml alkoholu etylowego wkroplono energicznie mieszając 0,07 mola odpowliedmłej annlilny. OignzleNaino, miiiesiaajiąc, wfejnperiaituiitzie70 72. w dilągu diwóah godzin. Po schłodzeniu otrzymano krystaliczny produkt o wysokim stopniu czystości. Wydajność osiągano od 60 do 70 /o teoretycznej. Otrzymywanie 5-nitro-5-(l-cykloheksenylo)-N-benzylo-tetrahydro- -1,3-oksazyny (I) Przez kondems iacj ę 1 -cykilobeksemyionitrioinetanu z formaldehydem i benzyloaminą. Z 14,2 g l-cykloheksenylonitrornetanu, 30 g (0,3 midlai) 30 /o-oiwej ftmmialiny i 10,7 g (0,1 miota) bemizyilo.aimiiny otrayonamlo w neiafcojd wykonanej metodą Senkusa" 1 26,8 g żywicy. Żywicę tę rozpuszczono w chloroformie i zadano alkoholowym roztworem chlorowodoru. Otrzymano w ten sposób 5,3 g chlorowodorku o t. t. 170 174. Chlorowodorek ten zadany wodnym roztworem NaiHCOg daje walną zasiądę (II) o it. t. 99 101, liidctnityozną z. pnodhiktam wytworzonym metodą ogólną. Wydajność 15 r 6' /o teoretycznej licząc na użyty do reakcji cykloheksenylonitrometan. Przez kondensację 2-n itr o-2-(1-cykl'o hetksenylo)-1,3-propan odiolu z N-hydr o ksymetyl o benzyloaminą. Roztwór 20,1 g (0,1. mola) krystalicznego nitrodiolu, 13,7 g (0,1 mola) N-hydrofcsymetylobenzyloaminy (przyrządzono ją według metody podanej przez Henry 8 )) w 150 ml bezwodnego benzenu ogrzewano do fwinżieinfa, odidetsitylowiujiąc 18 ml wady w postaci aizjedtropu. W czasie przeprowadzania reakcji wydzielały się brunatne tlemki azotu (reakcja z papierkiem jodoskrobiowym). Po oddestylowaniu benzenu pod 'zmniejszonym ciśnieniem wyodrębniono z oleistej pozostałości przez dodanie 96%-owego alkoholu etylowego 2,5 g (8,2"/o wydajności teoretycznej) krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 98 9'9, nie dającej depresji temperatury topnienia z produktami przyrządzonymi metodami opisanymi poprzednio. Wydzielenie produktów; (I III). W przypadku kondensacji benzylo-, cykloheksylo- i isopropyloaminy zasady (I) v (II) i (III) wydzielano z żywicy przez jej rozpuszczenie w 96%-owym alkoholu etylowym. Krystaliczne produkty oczyszczano przez ich kilkakrotną krystalizację z alkoholu 96 /o-owego. Chloro w od orek zasady {I; R = CHaCeHs) obzysiacizono' przez, krystalizację z bezwodnego alkoholu etylowego; ma on t. t. 174 175 (z rozkładem).. Dla wzoru CiTB^OaNaCl Obliczono: 8,3'/oN, 1O,4*/O.C1; otrzymano: 8,1%N, 10,2%CI. Jest to bfiiafla, ikrystaulicenia. isiubsitaniojiai, njie iroizipubzicziafaa w wodzie 1, nlile reagująca z azotynem sodo-wym. Bardzo trudno rozpuszcza się w mieszaninie alkoholu etylowego bezwodnego i acetonu (1: 3).
142 Z. Eckstein, W. Sobótka i T. Urbański Chlorowodorek zasady (II; E - C 8 Hn) przyrządzono przez rozpuszczenie analitycznie czystej zasady w małej ilości alkoholowego roztworu chlorowodoru. Wydzielony osad przemyto bezwodnym acetonem. Czysty produkt ma t. t. 172 173 (z rozkładem). Dla wzoru CiaEfee^OaCł Obliczono: 8,5' /on, 10,8%>Cl; 'otrzymano: 8,5 IO /ON, ll,0' /o Ol. Bliały krystellicziny produlkit', rozpuszcza się w wodlaie, alkoholu etylowym 96%-owtym i bezwodnym, nieco trudniej rozpuszczalny w mieszaninie alkoholu bezwodnego i acetonu (1 :3'). Działaniem wodnego roztworu NaHCOa tworzy się z niego wolna zasada (II). Produkt nie reaguje % azotynem sodowym. Wodne roztwory chlorowodorku ulegają bardzo łatwo hydrolizie przy ogrzewaniu. Chlorowo do rek zasady (IV; R = CH2GH2OH) otrzymano przez zadanie roztworu żywicy, otrzymanej metodą ogólną, w bezwodnym etanolu za pomocą alkoholowego roztworu chlorowodoru, przy silnym chłodzeniu i mieszaniu, tafe by temperatura nie przekroczyła +10 ; Produkt oczyszczono przez krystalizację z bezwodnego alkoholu. Dla wzoru C12H21O4N2CI Obliczono: 12,10/oCl, otrzymano: 12,3' /ocl. Chlorowodorek ten rozpuszcza się bardzo łatwo w wodzie i alkoholu, etylowym 96%-owym, nieco trudniej w 'bezwodnym etanolu. Przy długim staniu (20 dni) w zamkniętym naczyniu na świetle produkt zabarwia się (górne warstwy) na kolor zielonkawy. Temperatura topnienia tak zmienionego chlorowodorku uległa obniżeniu do 142 146. Przez zadanie wodnym roztworem NaHCOa chlorowodorku zasady (IV) tworzy się oleista ciecz. 1,2 g oleistej zasady (IV) rozpuszczono w 10 ml 96'%-owego alkoholu i roztwór ten wlano do 1 g 2,4-dwunitrofenyłohydrazyny rozpuszczonej w 60 ml getyo-owego alkoholu, do którego dodano 1 ml stężonego kwasu solnego. Wydzielił się szybko krystaliczny osad hydrazonu. Otrzymano* 0,7 g (71,4'%> wydajności), t. t 165 166. Okazał się an idleiiitiy]c!zn,y z piiodiufcteim oitrzytmiainyim ae zmienlionego' pirziea długiiie stanie chlorowodorku zasady (IV) i z 2,4-'dwunitrofenylohydrazonem formaldehydu, przyrządzonym oddzielnie. Produkty zmieszane z sobą nie dają depresji temperatury topnienia. 1,2 g oleistej zasady (IV) rozpuszczono w 10 ml 96%-owego alkoholu i do tego roztworu dodano 5 nil nasyconego roztworu alkoholowego dknedonu. Po pewnym czasie strącił się biały krystaliczny osad w ilości 0,9 g (wydajność 66,l l0 /a), t.! t. 187 188. Otrzymany produkt jest substancją bez azotową, nie daje depresji temperatury itopauieniia z produktem otaiymiainym ze izmfanaiooegoi prze'z długie stanie chlorowodorku zasady (V), oraz z pochodną dimedonową aldehydu mrówkowego, przyrządzoną oddzielnie. 5-Nitro-5-(l-cykloheksenylo)-N-[P-(p-nitrobenzoiloksy)-etylo] -tetrahydro-l,3-oksazyna (IVa) 3,0 g (0,01 mola) chlorowodorku 5-nitro-5-,(l-cykloheksenylo)-N-(p-hydroksyetylo)-te.trahydro-l,3-oksazyny świeżo sporządzonego (IV) rozpuszczono w 15 ml pirydyny i dodano 2,7 g (0,02 mola) chlorku kwasu p-nitrobenzoesowego. Mieszaninę ogrzanlo na łańnd wodnej w diąglu 30 mimiuit w tampanaitarae 60^ 65,fcwioirlzysaę łtla-
Reakcje nitrozwiązków alifatycznych 143 równy roztwór. Bo staniu przez noc wylano roztwór do 250 ml wody z lodem, wydziiledoną krysitialiictaną substancję odsączana. Po krystalizacjli z ailikoihoilu oitnzytnano 2,0 g (tj. około 50"/o wydajności) o t. t. 124 125, lekko żółtawe płaskie igły, łatwo rozpuszczalne w bezwodnym alkoholu na gorąco, trudniej na zimno. Dla wzoru CmH^ONs Oblteonia: 56,0% C, 5,2% H, io,3'%n; oitetymiainio: 56i,2 /oc, 5,5' /oh, ro,2%n: C h l o r o w o d o r e k zassa-dy (V, R = CH2CH3) ołrzyimiainio w sposób opisany uprzednio, oczyszczono go przez krystalizację z bezwodnego etanolu. Czysty produkt ma t. t. 168 169 (z rozkładem). Dla wzoru C^HaiOa^Cl Obliczono: 12,8' /ocl; otrzymano: 13,1% Cl. Jodek metyloetylo-5-nitro-5-(l-cykloheksenylo)-l,3~tetrahydrooksazynoamoniowy 0,8 g wolniej zasaidiy (iowsitia. eiieczi) a/ozpuszeizonio w 10 ml bezwodnego alkoholu metylowego i dodano 5 ml jodku metylu. Powistały roztwór ogrzano na łaźni wodnej do wrzenia w ciągu 5 minut, wylano po ochłodzeniu do kolby stożkowej i zostawiono do wolnego odparowania. Po 2 dniach wydzieliła się krystaliczna substancja, którą oczyszczono przez krystalizacją z małej ilości bezwodnego etanolu. Otrzymano 0,5 g'priad,uiktu o t. t. 155' 156 (e. razikł.). Dla wzoru C 13 H 2 3O:iN>T Obliczono: 40,8% C, 6,O' /oh, 7,3%N; otrzymano: 41,0% C, 6,0% H, 7,5'% N. Identyczny produkt otrzymano 2 surowej żywicy powstałej przez kondensację sufostratów metodą ogólną. Chlorowodorek zasady (VI; R CH3). Żywicą otrzymaną metodą ogólną zadano 20 ml alkoholowego roztworu chlorowodoru, mieszanina rozgrzewa się silnie i po ochłodzeniu wydziela się. krystaliczny chlorowodorek, który odsączono Ł praemyto 1 m/ałą ilością acetooiu. Oceyisizicizonno 'go praee krysteliizaicje, z bezwodnego etanolu. Dla wzoru CnHwOsNaCl Obliczono: 13,5% Cl; otrzymano: 13,8% Cl. Jodek dwumetylo-5-nitro-5-(l-cykloheksenylo)-tetrahydro- -1,3-oksazyno amoniowy 2,2 g surowej żywicy, otrzymanej przez kondensację cykloheksenylonitropropanodiolu z wodnym roztworem metyloaminy, rozpuszczono w 10 ml bezwodnego metanolu i dodano 5 ml jodku metylu. Roztwór ogrzano w ciągu 10 minut do temperatury wrzenia. Po ochłodzeniu krystalizuje biały produkt. Oczyszczono go przez krystalizację z bezwodnego metanolu, otrzymano 1,3 g substancji (tj. 35,3 /o wydajności) o t. t. 194^ 194,5 (z rozkładem). Dla wzoru CMHUIOBNZJ Obliczono: 39,1% C, 5,7% H, 7,6%N; otrzymano: 38,7% C, 5,5% K, 7,5%N.
144 Z. Ecksteln, W. Sobótka i T. Urbański Identyczny produkt otrzymano z wolnej zasady (VI) wydzielonej z chlorowodorku dłajałamfam wodniagp' rozliwoiriu NaHCOg. Otrzymam w tym przypadku 85% wydajności teoretycianej miatylioj.odikiu. Talk pmyiządizraiy produkt jest bardiziej czysty niż produkt wydzielony z surowej żywicy. Otrzymywanie produktów (VII) i (XI) ze związków (I) i (II) Rozkładu zasad (I) i (II) dokonano w sposób następujący: 0,02 mola oksazyny rozpuszczono w mieszaninie 85 ml bezwodnego alkoholu, 15 ml wody i 3,5 ml stężonego kwasu solnego. Ogrzewano do wrzenia oddestylowując alkohol w ciągu trzech godzin. Objętość mieszaniny reakcyjnej utrzymywano na stałym poziomie przez równoczesne wkraplanie 15 ml wody w 85 ml bezwodnego alkoholu. W destylacie wykrywano' formaldehyd w postaci pochodnej 2,4-dwunitrofenylohydrazynowej (nie dała ona depresji temperatury topnienia z produktem przyrządzanym oddzielnie). Mieszaninę reakcyjną zagęszczano pod 'zmniejszonym ciśnieniem do objętości 40 ml. Po ochłodzeniu wydzielano krystaliczny produkt. Po krystalizacji z alkoholu etylowego posiadał ustaloną temperaturę topnienia. Otrzymywanie amin (VIII) i (XII) z chlorowodorków 0,015' mola chlorowodorku zawieszono w 120 ml eteru i wytrząśnięto z 45 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCOs. Z roztworu eterowego,po osuszeniu bezwodnym siarczanem sodu i odparowaniu eteru otrzymano biały krystaliczny produkt. Po kilkakrotnej krystalizacji z eteru związek posiadał ostrą temperaturę topnienia. "Wydajności wahały się w granicach 78 94'% teoretycznej. Przyrządzanie N-nitrozopochodnej (IX) z chlorowodorku (VII) 1 g (0,003 mola) chlorowodorku (VII) rozpuszczono w mieszaninie 30 ml alkoholu i 15 ml wody. Dodano 2 ml nasyconego wodnego roztworu azotynu sodu i zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym do ph około 3. Nitrozwiązek wytrącono 20 ml wody i ekstrahowano eterem. Z ekstraktu eterowego po przemyciu wodnym roztworem NaHOO3 i wodą otrzymano po odparowaniu eteru surowy produkt. Oczyszczono go przez kilkakrotną krystalizację z mieszaniny eteru etylowego i naftowego (1 :1). 2-nitro-2-(l-cykloheksenylo)-3-(N-acetylo)-benzyloamino-^l-acetoksypropan (X) 1 g związku (IX) (0,003 mola) zawieszono w mieszaninie 12 ml bezwodnego chloroformu, 4 ml chlorku acetylu i ogrzewano do wrzenia w ciągu 12 godzin. Chloroform i nieprzereagowany chlorek acetylu oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono przez krystalizację z alkoholu. Zamknięcie pierścienia 5~nitro-5-(l-cykloheksenylo)- -tetrahydro-l,3-oksazynowego Zamknięcie formaldehydem. Otrzymanie 5-niłro-5- - (1-cykloneksenylo) - N - benzylotetrahydro - 1,3 - oksazyny (I). Do mieszaniny 0,5 g związku (VHI) w 4 ml bezwodnego alkoholu dodano 0,5 ml 30"Vo-owego wodnego roztworu formaldehydu i podgrzano do rozpuszczenia. Po ochłodzeniu otrzymano 0,5 g śnieżnobiałego produktu o t. t. 98 99, który po przekrystaliaoiwamiiiu z 96%-owego alkoholu etylowego miie diał diepresjti temperatury topifienfila z zasadą (I).
Reakcje nitrozwiązków alifatycznych 145 Zamknięcie benzaldehydem. Otrzymanie 5'-nitro-5- -(l-cykloheksenylo)-2-fenyl.o-n- : benzylotetrahydro-l l 3-oks a z y n y (XIII). Do mieszaniny 3 g zasady (VIII), 18 ml 96 /o-owego alkoholu etylowego i 3 ml benzaldehydu dodano 4 krople nasyconego wodnego roztworu MaHCO3 i ogrzewano w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu przez noc otrzymano 0,5 g produktu, który po krystalizacji z alkoholu etylowego posiadał t. t. 156 157. Dla wzoru C 2 3H2e0sN 2 Obliczono: 73,0% C, 6,8%H, 7,4% N; otrzymano: 72,8% C, 6,2% H, 7,8% N. STRESZCZENIE Działaniem formaldehydu i amin alifatycznych pierwszorzędowych na 2-nitro-2- ~(l-cykloheksenylo)-l,3-propanodiol przyrządzono pochodne 5-nitro-5-(l-cykloheksenylo)-tetrahydro-l,3-oksazyny (A). Do kondensacji użyto następujących amin: benzylo-, cykloheksylo-, izopropylo- -ihydroksyietyto^, etyto-, metylolamlilnię.., Stwiieirdtanio', że rtofccja rmiteodimiu z formiawehydemi i aminami aliifaitycenymi zachodzi również w środowisku wodno-alkoholowym. Uzyskano przy tym zwiększenie wydajności i produkty o wysokim stopniu czystości. W przypadku związku (IV) zaobserwowano rozkład substancji połączony ze zmianą zabarwienia z białego na zielone. Podano metodę otwarcia układu '5'-nitro-5-(l-cykk>hek.senylo)-tetrahydro-l,3-oksazynowego (A), polegającą na ogrzewaniu go z wodno-alkohołowym roztworem chlorowodoru. Budowę produktów otwarcia udowodniono przez przyrządzenie pochodnych acetylowych, nitrozowych oraz przez ponowne zamknięcie układu 5-nitro-5-(l-cykloheksenylo)-tetrahydro-l,3~oksazynowego (A) formaldehydem i aldehydem benzoesowym. «Otrzymano 3.XU.1954. LITERATURA CYTOWANA 1. Urbański T. r Naturę, 168, 562 (1951). 2. Eckstein Z'., Roczniki Chem. 28, 43 (1954). 3. Hirst E. L., Jones J. K.N., Minahan S., Ochyński F. W., Thomas A. T., Urbański T., J. Chem. Soc, 1947, 924. 4. S e n k u s M., US Pat. 2447822 (1948). 5. Henry L., Buli. Soc. Chim., (3), 13, 157 (1895). 6. Burkę W. J., J. Am. Chem. Soc., 71, 611 (1949). 7. Urbański T., Giłrne D., Roczniki Chem., 28, 175 (1954). 10 Rocznik Chemii
Z. Ecfcstetn, W. Sobótka i T. Urbański ON ALIPHATIC NITROCOMPOUNDS. XX. REACTIONS OF NITRO- OLEFINS. II. ON DERIVATIVES OF 5-NITRO-5-(l-CYCLOHEXENYL)- -TETRAHYDRO-1,3-OXAZINE by Z. ECKSTEIN, W. SOBÓTKA and T. URBAftSKI Institute of Organie Synthesis, Polish Academy of Science, Warszawa, Institute of Technology, Warszawa The present paper Ls a continuation of experiments on preparation of nłtroolefinic derivatives of 5-nitrotetrahydro-l,3-oxazine 2). It is a known f act, that the cyclohexenyl ring (present in some pharmaceuticals such as,,evipam", Fanodarm") facilitates absorption of tlhese substances by <the organłsm and their ąuick elianination from it. As one of us (T.U.) described the activity of a number of derivatives of 5-nitrotetrahydro-l,3-oxazine against <experimental tuiberculosis im mice, it would appear, that syntoesizing of derivatives of 5-nitro-5-(l-cyclohexenyl)- tetrahydro-l,3-oxazine, (the generał formuła A) may lead to some intefesting physiologically active cotmpouinds. The producte (I VI) have not been described in literaturę. They were prepared by reactiaag with 3O /o aąueous formaldehyde and aliphatic prirnary amines on 2-nitro-2-(l-cycloihexenyl)-l,3-proipa>nedioł. The following amines have been used: benzyl-, cyclohexyl-, isopropyl-, 1 P-hydroxyethyl-, ethyl- and methylamdne. The product (I) has also been prepared from l-cyclohexenylnitromethane, formaldehyde and benzylamine*as well as from 2-nitro-2-(l-cyclohexynyl)-l,3-propanediol and N-hydroxymethylbenzylamine was accompanied by evol-ution of nitrogen oxides, evidently from decomposition of the nitrocompound. It has also been found, that the reaction of closing tłie ring of 5-oiitro- -5-(l-cyclohexenyl)-tetrahydro-l,3-oxazine can be carried out in aąueous alcohol. Homogeneous medium helps in inereasing the yield and in obtaining a product of higher degree of purity.. ' Resinous products of reaction in the case of compounds (I III) have beem removed by means of crystallisation from ethanol. Because the free amines (IV VI) are oily, they have been isolated and purified in the form of hydrochlorides. Iodomethyl derivatives of the product (V) and (VI) have been prepared and p-nitroibenzoil derivative (IVa) was prepared from the substance (IV). The hydrochloride of (IV) was subjected to a certain decomposition on standing in the sun-light: there is a loweriing of melting point and change of the colour from white to greenish. This is probably due to
Reakcje nitrozwiązków alifatycznych 147 evolution of formaldehyde, which would react with the nitrocompound, reducing the nitro- to nitrosogroup, hence the change of colour. It has been found, that formaldehyde was split particularly readily from the free base (IV). This led us to the conclusion, that 5-nitro-5-(l-eyclohexenyl)-tetrahydro-l,3-oxazine are unstaible und can readily be suibjected to cleavage. Subseąuently we found a simple metihod of opening the tetrahydro-1,3- -oxazine ring (A). The best results of hydrolysis of 5-nitro-5-(l-cyclohexenyl)-tetrahydro-l,3-,oxazirie have been obtained, When cotnpouinds (I) and i(ii) were sutojected to warming in a medium of aąueous alcohol in ipresence of a smali excess of hydrochloric acid 1 and the formaldehyde evolved was distilled off, together with alcohol (adaptation of the method łby Burkę 6) applied to hydrolysis of S^-toenz-tetrahydro-l^-OKazine). A hypothesis on the mechanism of the reaction elucidating the ease of hydrolysis of derivatives of 5-ffiitrotetrahydro-l,3-oxazine in diluted aąueous or.aąueous-alcohodic hydrochloric acid, and a relatively good resistance of the substances against concentrated hydrochloric of hydrobromic acid, is put forward. The structure of the products of the ring-opening of the generał formuła (H) has been confirmed by the following facts: isołation of hydrochlorides (VII) and (XI), of free amines (VIII) and (XII), formation of N-nitrozo- (IX) and acetyl- (X) derivatives. It has been stated, that.the reaction of the amine (VIII) with formaldehyde in aąueous-alcoholic medium occured immediately after the reagents were mixed, and brought a theoretical yield. The analogous reaction with benzaldehyde reąuired an alkaline catalyst and prolonged heating. The product of cyclisation (XIII) was formed with a much lower yield (12 14%).