Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 3/2004 Nr 4(9) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Wskazania do przeprowadzania testu hipoglikemii poinsulinowej po zakończeniu leczenia hormonem wzrostu Indications for insulin tolerance test for retesting adolescents after peadiatric growth hormone treatment Urszula Oczkowska, Maria Szarras-Czapnik, Maria Ginalska-Malinowska Klinika Pediatrii. Oddział Endokrynologii i Poradnia Endokrynologiczna, Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka Adres do korespondencji: Urszula Oczkowska, Klinika Pediatrii. Oddział Endokrynologii i Poradnia Endokrynologiczna, Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, Aleja Dzieci Polskich 20, 04-736 Warszawa Słowa kluczowe: niedobór hormonu wzrostu, badania weryfikujące, test hipoglikemii poinsulinowej, IGF-1 Key words: growth hormone deficiency, retesting, insulin tolerance test, IGF-1 STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Poglądy na temat wyboru pacjentów z rozpoznanym w dzieciństwie niedoborem hormonu wzrostu, u których należy przeprowadzać test hipoglikemii poinsulinowej (ITT) w celu potwierdzenia trwałego niedoboru GH, nie są jednolite. Celem pracy była ocena przydatności stężenia IGF-1 dla potwierdzenia lub wykluczenia trwałego niedoboru GH po zakończeniu leczenia hormonem wzrostu w dzieciństwie. Materiał. 131 pacjentów z rozpoznanym w dzieciństwie niedoborem hormonu wzrostu, w tym 53 z wielohormonalną niedoczynnością przysadki (WNP), u których po zakończeniu leczenia GH przeprowadzono ITT i oznaczono stężenie IGF-1. Przyjęto szczyt wydzielania hormonu wzrostu < 6 μiu/ml jako potwierdzenie trwałego niedoboru GH. Wyniki. Trwały niedobór GH potwierdzono (grupa GHD) u 81 pacjentów (w tym 52 z WNP) i wykluczono u 50 (grupa GHS). Stwierdzono silną korelację (r = 0,57, p < 0,001) pomiędzy aktualnym wydzielaniem GH i stężeniem IGF-1. Średnie stężenie IGF-1 w grupie GHS było znamiennie wyższe (p < 0,001) w porównaniu z grupą GHD (378,9 ± 173,9 vs 75,9 ± 62,6 ). Czynnikami predykcji trwałego niedoboru GH było stężenie IGF-1 niższe niż 188 (wartość predyktywna dodatnia, PPV = 96,05%, dokładność 92,9%) oraz wielohormonalna niedoczynność przysadki (PPV = 98,1%, dokładność 77,95%). Współistnienie WNP wraz ze stężeniem IGF-1 < 188 zawsze łączyło się z trwałym niedoborem GH. Zakres stężenia IGF-1, dla którego prawdopodobne było zarówno potwierdzenie, jak i wykluczenie trwałego niedoboru GH, wynosił od 155 do 242. Wnioski. 1. U większości pacjentów z rozpoznanym w dzieciństwie niedoborem hormonu wzrostu dla potwierdzenia lub wykluczenia trwałego niedoboru GH wystarczy pojedyncze oznaczenie IGF- 1. 2. Wskazania do przeprowadzania testu hipoglikemii poinsulinowej po zakończeniu leczenia hormonem wzrostu powinny być ustalane w zależności od aktualnego stężenia IGF-1. Introduction. The indications for growth hormone secretion retesting with insulin tolerance test in all patients with childhood onset GH deficiency are still controversial. The aim of the study was to estimate the diagnostic value of Vol. 3/2004, Nr 4(9) 9

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;4(9):9-18 IGF-1 concentration in retesting young adults for persistent growth hormone deficiency. Material and methods. ITT and IGF-1 estimations were performed in 131 patients (53 had multiple pituitary hormone deficiency, MPHD) with childhood onset GH deficiency. Growth hormone deficiency was defined as peak GH response to ITT less than 6 μiu/ml. Results. 81 patients (52 MPHD) had peak GH value less than 6 μiu/ml (GHD group). 50 patients (1 MPHD) had a sufficient GH response to ITT (GHS group). Peak GH value was highly correlated with serum IGF-1 (r = 0.57, p < 0.001). Mean concentrations of serum IGF-1 were significantly higher (p < 0.001) in GHS than in GHD group (379.5 ± 125.1 vs 75.2 ± 62.6 ). Potential predictors for persistent GHD were: serum IGF-1 concentration below 188 (positive predictive value, PPV = 96.06%, accuracy: 92.9%) and multiple pituitary deficiency (PPV = 98.1%, accuracy: 77.95%). Combination of MPHD and IGF-1 concentration <188 was connected with persistent GHD in all cases. An overlap between GH sufficient and GH deficient patients was observed with IGF-1 concentration between 155 and 242. Conclusions. 1. In vast majority of patients with childhood onset growth hormone deficiency the single serum IGF-1 estimation is sufficient to define their growth hormone status in adulthood. 2. Indications for insulin tolerance test in retesting adolescents after paediatric growth hormone treatment should be individualised according to current serum IGF-1 concentration. Wstęp Głęboki niedobór hormonu wzrostu (Growth Hormone Deficiency, GHD) u dorosłych jest coraz powszechniej uznawanym wskazaniem do leczenia substytucyjnego. Znaczna jednak część pacjentów z rozpoznanym w dzieciństwie niedoborem hormonu wzrostu (Childhood Onset Growth Hormone Deficiency, COGHD) po osiągnięciu dojrzałości wykazuje prawidłowe wydzielanie GH [1]. Celem badań weryfikujących jest zarówno wyodrębnienie grupy pacjentów z COGHD, u których wskazane jest wieloletnie, kosztowne leczenie hormonem wzrostu, jak też określenie, którzy pacjenci wykazują prawidłowe wydzielanie GH i nie wymagają dalszej obserwacji endokrynologicznej. Poglądy na temat wyboru pacjentów z rozpoznanym w dzieciństwie niedoborem hormonu wzrostu, u których należy przeprowadzać test hipoglikemii poinsulinowej w celu potwierdzenia trwałego niedoboru hormonu wzrostu, nie są jednolite. Przyjęte w 1997 roku ustalenia Growth Hormone Research Society (GHRS), dotyczące zasad prawidłowego rozpoznawania i leczenia niedoboru hormonu wzrostu u dorosłych, zalecały przeprowadzenie ponownej oceny wydzielania hormonu u wszystkich pacjentów z COGHD przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia [2]. W opublikowanych w roku 2000 zaleceniach GHRS dotyczących rozpoznawania i leczenia niedoboru hormonu wzrostu u dzieci i młodzieży, zezwala się na odstąpienie od badań weryfikujących u pacjentów z genetycznie uwarunkowanym niedoborem hormonu wzrostu, długotrwałą wielohormonalną niedoczynnością przysadki oraz głębokim niedoborem GH o podłożu organicznym [3]. Podobnie ustalenia The Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society (LWPES) z 2003 roku zalecają kontynuację leczenia hormonem wzrostu bez przeprowadzania testów weryfikujących u pacjentów z wielohormonalną niedoczynnością przysadki, z genetycznie uwarunkowanym niedoborem GH i głębokim GHD pochodzenia organicznego [4]. Obserwacje brytyjskie z 2004 roku wskazują na konieczność ponownej oceny wydzielania GH u pacjentów z COGHD po przebytej radioterapii guzów ośrodkowego układu nerwowego [5]. Według wytycznych GHRS za biochemiczne kryterium rozpoznania niedoboru hormonu wzrostu u dorosłych przyjmuje się maksymalny wzrost stężenia GH w testach stymulacyjnych do wartości poniżej 3 dla metody poliklonalnego kompetycyjnego RIA [2], natomiast według zaleceń LWPES: poniżej 5 [4]. Uznano istnienie częściowego niedoboru GH u dorosłych, jednak dotychczas nie sprecyzowano kryteriów rozpoznania tego stanu. Za złoty standard dla rozpoznania GHD uznawany jest wynik testu hipoglikemii poinsulinowej (insulin tolerance test ITT). Badanie to jest obarczone największym spośród testów prowokacyjnych ryzykiem działań ubocznych i należy przeprowadzać je w warunkach specjalistycznego oddziału endokrynologicznego. Test jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oraz z padaczką. W przypadku przeciwwskazań do testu insulinowego zaleca się przeprowadzenie testu łączonego z argininą i GHRH (hormon uwalniający GH). Wiarygodność testu hipoglikemii poinsulinowej w rozpoznawaniu GHD podważyły badania Hoecka u 16 zdrowych dorosłych, u których w standaryzowanych warunkach dwukrotnie przeprowadzono ITT. Badania te wykazały niską odtwarzalność wykonanych testów oraz brak korelacji pomiędzy ich wynikami, zwłaszcza u kobiet [6]. 10

Oczkowska U. i inni Wskazania do przeprowadzania testu hipoglikemii poinsulinowej... Przyjmuje się, że prawidłowe stężenie IGF-1 u osoby dorosłej nie wyklucza niedoboru GH [2]. Stwierdzono jednak, że przy porównywalnym wieku badanych stężenie IGF-1 jest znamiennie niższe u pacjentów z COGHD w porównaniu do pacjentów z nabytym niedoborem GH [7]. Niedobór IGF- 1 wykazuje około 93% dorosłych pacjentów z CO- GHD i zaledwie 30 50% pacjentów z niedoborem GH nabytym w wieku późniejszym (25 55 lat) [1]. W pracy przedstawiono wyniki testów weryfikujących przeprowadzonych w IPCZD w latach 1998 2004 u pacjentów z rozpoznanym w dzieciństwie niedoborem hormonu wzrostu. Celem pracy była: 1. Charakterystyka grupy pacjentów z potwierdzonym i wykluczonym trwałym niedoborem hormonu wzrostu. 2. Ocena przydatności oznaczeń stężenia IGF-1 dla potwierdzenia lub wykluczenia trwałego niedoboru hormonu wzrostu. 3. Weryfikacja wskazań do przeprowadzania testu hipoglikemii poinsulinowej po zakończeniu leczenia hormonem wzrostu. Materiał i metody Badaną grupę stanowiło 131 pacjentów z rozpoznanym w dzieciństwie niedoborem hormonu wzrostu, u których w odstępie od 6 tygodni do 9 lat po zakończeniu leczenia hormonem wzrostu przeprowadzono test hipoglikemii poinsulinowej i równocześnie oznaczono stężenie IGF-1. W skład badanej grupy weszło: 1) 53 pacjentów z wielohormonalną niedoczynnością przysadki (WNP) określoną jako niedobór GH i co najmniej 2 innych hormonów osi podwzgórze-przysadka; 2) 3 pacjentów z niedoborem GH i TSH; 3) 75 pacjentów z izolowanym niedoborem GH (IGHD). Pacjentów z IGHD oraz pacjentów z niedoborem GH i TSH połączono w jedną grupę określoną dalej jako SNP (somatotropinowa niedoczynność przysadki), liczącą łącznie 78 osób. Osiemnastu spośród wszystkich badanych przebyło w dzieciństwie zabieg neurochirurgiczny i/lub radioterapię guzów OUN (GHD o podłożu organicznym), w tym 13 pacjentów z WNP, 4 z IGHD i jedna pacjentka z niedoborem GH i TSH. U 9 pacjentów stwierdzono rodzinne występowanie niedoboru hormonu wzrostu, w tym u 3 z IGHD i 6 z WNP. Stężenie hormonów w surowicy oznaczano metodą RIA: hormonu wzrostu za pomocą zestawu firmy POLATOM, IGF-1 za pomocą zestawu BIO- SOURCE (Belgia). Porównano aktualne wydzielanie GH w teście hipoglikemii poinsulinowej i stężenie IGF-1 u pacjentów z WNP i SNP. Oceniono zgodność wyników obu testów oraz określono zakres stężenia IGF-1, który dla stosowanej przez nas metody oznaczeń może potencjalnie stanowić czynnik predykcji trwałego niedoboru GH u młodych dorosłych po zakończeniu leczenia hormonem wzrostu. Za potwierdzenie trwałego niedoboru hormonu wzrostu przyjęto wydzielanie GH niższe niż 6 μiu/ml (odpowiadające wartości < 3 ). Za czynnik predykcji przyjęto zakres stężenia IGF-1, dla którego prawdopodobieństwo rozpoznania GHD przekracza 95% oraz następnie oceniono trafność diagnostyczną [8] tego testu. Wyniki porównano metodą jednoczynnikowej analizy wariancji ANOVA. Dla oceny związku pomiędzy wybranymi cechami określono współczynnik korelacji Pearsona. Wyniki Na podstawie wyników testu hipoglikemii poinsulinowej dokonano podziału pacjentów na 2 grupy: GHS (GH sufficient), w której wykluczono trwały niedobór GH (maksymalny wyrzut GH co najmniej 6 μiu/ml) i grupę GHD (GH deficient) z potwierdzonym trwałym niedoborem GH (maksymalny wyrzut GH poniżej 6 μiu/ml). Prawidłowe wydzielanie GH stwierdzono u 50 osób badanych, wśród których u 46 rozpoznano wcześniej idiopatyczny izolowany niedobór GH, u jednej niedobór GH i TSH, a u trzech (w tym u jednego pacjenta z WNP) niedoczynność przysadki o podłożu organicznym. Wydzielanie GH niższe niż 6 μiu/ml stwierdzono u 81 badanych, w tym u 52 pacjentów z wielohormonalną niedoczynnością przysadki, 2 z niedoborem GH i TSH oraz 27 z izolowanym niedoborem GH. Średnie stężenie IGF-1 w grupie GHD wynosiło 74,48 ± 62,33. W grupie z wielohormonalną niedoczynnością przysadki stężenie IGF-1 było znamiennie niższe w porównaniu z grupą z izolowanym niedoborem hormonu wzrostu (57,38 ± 54,45 vs 108,04 ± 64,1, p = 0,04). Średnie stężenie IGF-1 w grupie GHS wynosiło 374,59 ± 120,89 i było znamiennie wyższe (p < 0,001) w porównaniu z grupą GHD. Stężenie IGF-1 w grupie z potwierdzonym i wykluczonym trwałym niedoborem GH przedstawiono na ryc. 1. 11

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;4(9):9-18 Rycina 1. Stężenie IGF-1 w grupie z potwierdzonym (GHD) i wykluczonym (GHS) trwałym niedoborem hormonu wzrostu Figure 1. IGF-1 concentration in GH deficient (GHD) and GH sufficient (GHS) group Wynik testu hipoglikemii poinsulinowej znamiennie korelował ze stężeniem IGF-1 (r = 0,56, p < 0,001). Związek aktualnego wydzielania GH i stężenia IGF-1 przedstawiono na ryc. 2. W grupie z wielohormonalną niedoczynnością przysadki (N: 53) trwały niedobór GH potwierdzono u 52 pacjentów, w tym u 50 stężenie IGF-1 było niższe niż 200 i u 47 niższe niż 100. U Rycina 2. Korelacja pomiędzy stężeniem IGF-1 i wydzielaniem GH w teście hipoglikemii poinsulinowej Figure 2. Correlation between IGF-1 concentration and GH secretion in insulin tolerance test 12

Oczkowska U. i inni Wskazania do przeprowadzania testu hipoglikemii poinsulinowej... jednego pacjenta z WNP uzyskano stężenie IGF-1 powyżej 300, był to również jedyny pacjent, u którego aktualne wydzielanie GH przekraczało 6 μiu/ml. Wyniki badań pacjentów z wielohormonalną niedoczynnością przysadki przedstawiono w tabeli I. u 14 niższe niż 100. Wśród 49 pacjentów z SNP i wykluczonym trwałym niedoborem GH u 37 stężenie IGF-1 przekraczało 200, a u 29 przekraczało 300. Wyniki badań pacjentów z rozpoznaną w dzieciństwie somatotropinową niedoczynnością przysadki przedstawiono w tabeli II. Tabela I. Aktualne wyniki badań pacjentów z wielohormonalną niedoczynnością przysadki Table I. GH status on retesting in multiple pituitary deficient patients WNP (N:53) IGF-1 < 100 IGF-1: 101 200 IGF-1: 201 300 IGF-1 > 300 GH < 6 μiu/ml 47 3 2 52 GH: 6 10 μiu/ml 1 1 łącznie 47 3 2 1 53 Łącznie W grupie z somatotropinową niedoczynnością przysadki (N: 78) wydzielanie GH niższe niż 6 μiu/ml stwierdzono u 29 badanych, u 8 wydzielanie GH w granicach 6 10 μiu/ml i u 41 osób powyżej 10 μiu/ ml. U 14 pacjentów z SNP stężenie IGF-1 było niższe niż 100, u 15 w zakresie 101 200, u 14 w zakresie 201 300 i u 35 powyżej 300. Wśród 29 pacjentów z rozpoznaną w dzieciństwie somatotropinową niedoczynnością przysadki i potwierdzonym trwałym niedoborem GH u 24 stężenie IGF-1 było niższe niż 200, w tym U wszystkich zbadanych pacjentów z rodzinną postacią niedoczynności przysadki, w tym 3 z izolowanym niedoborem GH i 6 z wielohormonalną niedoczynnością przysadki, wydzielanie GH było niższe niż 6 μiu/ml, a stężenie IGF-1 niższe niż 100. Wśród 18 pacjentów leczonych w dzieciństwie z powodu guzów ośrodkowego układu nerwowego u 13 aktualne stężenie IGF-1 było niższe niż 100, u 2 w zakresie 100 200, u jednego w zakresie 200 300 i u 2 powyżej 300. Wydziela- Tabela II. Aktualne wyniki badań pacjentów z somatotropinową niedoczynnością przysadki Table II. GH status on retesting in isolated growth hormone deficient patients SNP (N:78) IGF-1 < 100 IGF-1: 101 200 IGF-1: 201 300 IGF-1 > 300 GH < 6 μiu/ml 14 10 4 1 29 GH: 6 10 μiu/ml 1 2 5 8 GH > 10 μiu/ml 4 8 29 41 łącznie 14 15 14 35 78 Łącznie Tabela III. Aktualne wyniki badań pacjentów z organiczną przyczyną niedoczynności przysadki Table III. GH status on retesting in organic growth hormone deficiency IGF-1 < 100 IGF-1: 101 200 IGF-1: 201 300 IGF-1 > 300 GH < 6 μiu/ml 13 1 1 15 GH: 6 10 μiu/ml 1 1 2 GH > 10 μiu/ml 1 1 łącznie 13 2 1 2 18 Łącznie 13

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;4(9):9-18 nie GH poniżej 6 μiu/ml stwierdzono u 15 badanych, u 2 w granicach 6 10 μiu/ml, u jednego powyżej 10 μiu/ml. Wśród 3 pacjentów, u których stwierdzono prawidłowe wydzielanie GH, było 2 po przebytym zabiegu usunięcia mikrogruczolaka przysadki i jeden po radioterapii guza OUN. Aktualne wyniki badań u pacjentów z niedoczynnością przysadki o podłożu organicznym przedstawiono w tabeli III. W grupie GHD stwierdzono istotną korelację ujemną (r = 0,51, p < 0,001) pomiędzy aktualnym stężeniem IGF-1 i wiekiem pacjenta. W grupie GHS nie obserwowano takiego związku. Zależność pomiędzy wiekiem i stężeniem IGF-1 przedstawiono na ryc. 3. Najwyższe średnie stężenie IGF-1 stwierdzono u mężczyzn z prawidłowym wydzielaniem GH w wieku 17,5 20,5 lat. Wśród pacjentów z wykluczonym trwałym niedoborem GH u 17 osób stężenie IGF-1 przekraczało średnią dla wieku, a ośmiu wykazywało niedobór IGF-1 (stężenie IGF-1 poniżej zakresu normy dla wieku). Stężenie IGF-1 pacjentów z potwierdzonym i wykluczonym trwałym niedoborem GH z uwzględnieniem wieku i płci przedstawiono w tabeli IV. Niedobór IGF-1 stwierdzono u 96,3% pacjentów z GHD, prawidłowe stężenie IGF-1 u 82% pacjentów z GHS. Trzech pacjentów z niedostatecznym wydzielaniem GH wykazywało prawidłowe stężenie IGF-1. U jednego z nich (D.Cz.) stężenie IGF-1 przekraczało aż o 5,6 SD średnią IGF-1 dla grupy SNP i na tej podstawie w dalszych analizach został wykluczony z grupy GHD. Szczegółowe dane pacjentów wykazujących niezgodność pomiędzy aktualnym wydzielaniem GH i stężeniem IGF-1 przedstawiono w tabelach V i VI. Po wykluczeniu pacjenta D.Cz. z grupy GHD, najwyższe stężenie IGF-1 w tej grupie wynosiło 242, a najniższe w grupie GHS 155. Stężenie IGF-1 w zakresie od 155 do 242 stwierdzono u 18 pacjentów, w tym 8 z wykluczonym niedoborem GH i 10 z potwierdzonym niedoborem GH, w tym 7 z SNP i 3 z WNP. Czynnikami predykcji trwałego niedoboru GH było stężenie IGF-1 niższe niż 188 (wartość predyktywna dodatnia = positive predictive value; PPV = 96,1%) oraz współistnienie niedoboru co najmniej 2 innych hormonów osi podwzgórze przysadka (PPV = 98,15%). Współistnienie niedoboru co najmniej 2 innych hormonów osi podwzgórze przysadka wraz ze stężeniem IGF-1 < 188 zawsze łączyło się z trwałym niedoborem GH. Ocenę trafności diagnostycznej stężenia IGF-1 < 188 jako czynnika predykcji trwałego niedoboru GH u pacjentów z rozpoznanym w dzieciństwie niedoborem hormonu wzrostu przedstawiono w tabeli VII. Rycina 3. Zależność pomiędzy stężeniem IGF-1 i wiekiem pacjentów z potwierdzonym (GHD) i wykluczonym (GHS) trwałym niedoborem hormonu wzrostu Figure 3. Relationship between IGF-1 concentration and the age of patients in GH deficient and GH sufficient grou 14

Oczkowska U. i inni Wskazania do przeprowadzania testu hipoglikemii poinsulinowej... Tabela IV. Aktualne stężenie IGF-1 pacjentów z potwierdzonym i wykluczonym trwałym niedoborem GH z uwzględnieniem wieku i płci Table IV. GH status on retesting in patients with confirned and excluded persistent GHD according to the age and sex Grupa wiekowa (lata) Age groups Wartości referencyjne dla mężczyzn (normal values, males) Wartości referencyjne dla kobiet (normal values, females) Grupa GHD: N: 81 GHD: mężczyźni: N: 48 GHD: males: N: 48 GHD: kobiety: N: 33 GHD: females: N: 33 GHD: IGF-1 < zakresu normy IGF-1 w normie Grupa GHS: N: 50 GHS: mężczyźni: N: 37 GHS: males: N:37 GHS: kobiety: N: 13 GHS: females: N: 13 GHS: IGF-1 < zakresu normy IGF-1 w normie IGF-1 > średniej 15 17,5 17,5 20,5 20,5 25,5 25,5 30 401 786 średnia: 535 329 848 średnia: 514 N: 19 118,38 ± 66,13 N: 10 149,16 ± 54,04 N: 9 87,6 ± 68,13 18 1 N: 18 360,12 ± 118,92 N: 10 321,5 ± 143,02 N: 8 394,9±69,95 8 10 0 222 486 354 223 471 347 N: 26 86,96 ± 62,79 N: 19 84,37 ± 68,13 N: 7 93,97 ± 49,23 25 1 N: 26 404,54 ± 114,46 N: 22 410,48 ± 122,97 N: 4 356,75±73,27 0 11 15 Tabela V. Pacjenci z prawidłowym wydzielaniem GH i niedoborem IGF-1 Table V. Patients with suficient GH secretion and IGF-1 below the range (deficiency) 152 412 282 192 368 280 N: 25 54,6 ± 44,49 N: 14 66,31 ± 51,9 N: 11 39,7 ± 28,52 24 1 N: 6 264,78 ± 140,32 N: 5 269,8 ± 103,1 N: 1 497 0 4 2 91 355 223 131 403 267 N: 11 18,32 ± 17,87 N: 5 28,5 ± 23,21 N: 6 11 ± 4,17 Pacjent rozpoznanie wstępne Wiek GH (μiu/ml) IGF-1 () Ł.B. Niedobór GH i TSH 16,68 7,01 155 K.O. Niedobór GH po radioterapii guza OUN 16,33 10,1 157 S.M. Idiopatyczny niedobór GH 17,08 60,4 188 M.B. Idiopatyczny niedobór GH 17,82 16,7 207 S.K. Idiopatyczny niedobór GH 16,5 42,3 225 E. K. Idiopatyczny niedobór GH 16 103,2 248,2 S.M. Idiopatyczny niedobór GH 16,08 14 254 P.Z. Idiopatyczny niedobór GH 17,33 36 344 Tabela VI. Pacjenci z niedostatecznym wydzielaniem GH i prawidłowym stężeniem IGF-1 Table VI. Data of patients with unsufficient GH response to hypoglycaemia and IGF-1 within normal range Pacjent Rozpoznanie wstępne Baseline diagnosis Wiek age GH (μiu/ml) 11 IGF-1 () D.Cz. IGHD 16,83 2,5 468 T.W. WNP (MPHD) 18 2 242 R.B. IGHD 24,67 4,8 202 Objaśnienia: WNP (MPHD): wielohormonalna niedoczynność przysadki (multiple pituitary hormone deficiency); IGHD: idiopatyczny niedobór hormonu wzrostu 15

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;4(9):9-18 Tabela VII. Ocena trafności diagnostycznej stężenia IGF-1 < 188 jako czynnika predykcji trwałego niedoboru GH po zakończeniu leczenia hormonem wzrostu Table VII. Diagnostic value of serum IGF-1 less than 188 as a predictor of confirmed GH deficiency IGF-1 < 188 Czułość (sensitivity) 92,5 % Swoistość (specifity) 94 % Wartość predyktywna dodatnia (positive predictive value) 96,1 % Wartość predyktywna ujemna (negative predictive value) 88,68 % Dokładność (accuracy) 93,08 % Objaśnienia: czułość testu proporcja osób z IGF-1 < 188 wśród osób z trwałym GHD; swoistość proporcja osób z IGF- 1 188 wśród osób z prawidłowym wydzielaniem GH; wartość predyktywna dodatnia przewidywana częstość GHD dla osób z IGF-1 < 188 = proporcja osób z GHD wśród osób z IGF-1 < 188; wartość predyktywna ujemna przewidywana częstość wykluczenia GHD u osób z IGF-1 188 = proporcja osób z prawidłowym wydzielaniem GH wśród osób z IGF-1 188 ; dokładność proporcja osób z prawdziwie dodatnim (GHD + IGF-1 < 188) i prawdziwie ujemnym (prawidłowe wydzielanie GH + IGF-1 188 ) wynikiem testu do całości badanej grupy. Omówienie Prawdopodobieństwo utrzymywania się głębokiego niedoboru hormonu wzrostu po osiągnięciu dojrzałości jest różne w zależności od etiologii GHD. Genetycznie uwarunkowany niedobór GH utrzymuje się w ciągu całego życia. Wielohormonalna niedoczynność przysadki współistniejąca z obecnością zmian strukturalnych w OUN zwykle również wiąże się z trwałym niedoborem GH. W odróżnieniu od dwóch poprzednich grup rozpoznań znaczna część pacjentów z idiopatycznym izolowanym niedoborem GH po osiągnięciu dojrzałości wykazuje prawidłowe wydzielanie GH [9]. W przebadanej grupie 131 pacjentów z rozpoznanym i leczonym w dzieciństwie niedoborem hormonu wzrostu, u 50 osób stwierdzono dostateczne wydzielanie GH po zakończeniu leczenia. Normalizacja wydzielania GH nastąpiła u 49 spośród 75 pacjentów (65,3%) z rozpoznanym w dzieciństwie idiopatycznym izolowanym GHD, pojedynczych pacjentów z przebytą częściową resekcją przysadki lub radioterapią guzów OUN oraz u jednego pacjenta z niedoborem GH i TSH. Wielohormonalna niedoczynność przysadki, określona jako niedobór co najmniej jeszcze dwóch innych hormonów osi podwzgórze przysadka, w 98,1% łączyła się z trwałym niedoborem GH. Jedyny pacjent, u którego wielohormonalnej niedoczynności przysadki towarzyszyła normalizacja wydzielania GH, był w dzieciństwie operowany z powodu mikrogruczolaka przysadki. Możliwość normalizacji wydzielania GH u pojedynczych pacjentów z rozpoznaną w dzieciństwie wielohormonalną niedoczynnością przysadki potwierdzają dane z piśmiennictwa. W badaniu amerykańskim, obejmującym 817 dorosłych z niedoczynnością przysadki [10], u 9 pacjentów z wielohormonalną niedoczynnością przysadki, w tym również o podłożu organicznym, nie potwierdzono niedoboru GH. Wśród 3 pacjentów ze stwierdzoną w dzieciństwie wielohormonalną niedoczynnością przysadki wykazujących normalizację wydzielania GH, był jeden z rozpoznaniem craniopharyngeoma i niedoborem 4 innych hormonów osi podwzgórze przysadka oraz dwóch po radioterapii guzów OUN z niedoborem co najmniej 2 innych hormonów. W badaniach Eli Lilly [11] wśród 111 pacjentów z rozpoznaną w dzieciństwie WNP u 10 stwierdzono prawidłowe wydzielanie GH. W badaniach brytyjskich [5], obejmujących 73 pacjentów z CO- GHD po przebytym w dzieciństwie napromienianiu OUN, u 48% badanych wykluczono trwały niedobór GH. W cytowanych przez Guydę [9] nieopublikowanych badaniach Reyesa, 5% pacjentów z CO- GHD spowodowanym przyczyną organiczną wykazywało prawidłowe wydzielanie GH jako dorośli. Wyniki tych badań potwierdzają konieczność weryfikacji rozpoznania niedoboru GH u wszystkich pacjentów po zakończeniu leczenia hormonem wzrostu w dzieciństwie. Stężenie IGF-1 nie jest tradycyjnie uznawane za wiarygodny marker niedoboru hormonu wzrostu u dorosłych, ponieważ u części pacjentów z głębo- 16

Oczkowska U. i inni Wskazania do przeprowadzania testu hipoglikemii poinsulinowej... kim niedoborem GH, stwierdzonym na podstawie testów prowokacyjnych, oraz współistnieniem niedoborów innych hormonów osi podwzgórze przysadka stężenie IGF-1 pokrywa się ze stężeniem stwierdzanym u osób zdrowych. Jednocześnie jednak uznano stężenie IGF-1 za biochemiczny marker właściwego wyrównania stanu zarówno niedoboru GH u dorosłych leczonych hormonem wzrostu, jak również nadmiaru GH u chorych z akromegalią, leczonych antagonistą receptora GH [12]. Warunkiem właściwej interpretacji oznaczeń IGF-1 jest posługiwanie się wiarygodnymi normami stężenia IGF-1 dla wieku i płci. Powtarzane w odstępie dwutygodniowym oznaczenia stężenia IGF-1 wykazują prawie pełną korelację (r = 0,922, p < 0,0001), chociaż zmienność pomiędzy wynikami sięga od 36,25 do + 38,24% [13]. Autorzy wieloośrodkowego badania amerykańskiego (U.S. Hypopituitary Control and Complications Study) [10] stwierdzili, że niedobór hormonu wzrostu występował u 96% dorosłych ze stężeniem IGF-1 niższym niż 84. Ponadto badania te wykazały, że prawdopodobieństwo niedoboru GH zwiększa się wraz z ilością współistniejących niedoborów hormonalnych. Niedobór GH potwierdzono u 96% chorych z niedoborem 3 innych hormonów osi podwzgórze-przysadka oraz u 99% chorych z niedoborem 4 innych hormonów. Niedobór 3 lub 4 innych hormonów osi podwzgórze przysadka łącznie ze stężeniem IGF-1 niższym niż 84, zawsze wiązał się z niedoborem GH. Autorzy stwierdzili, że w takich przypadkach testy prowokacyjne nie wnoszą nowych elementów diagnostycznych, a wiążą się z dodatkowym kosztem i potencjalnym ryzykiem dla pacjenta [10]. W badaniach przeprowadzonych na zlecenie Eli Lilly u 167 pacjentów z COGHD w wieku 19,2 (14 28) lat stężenie IGF-1 w grupie z potwierdzonym trwałym niedoborem GH wynosiło 64 ± 45. U 27 badanych (16,2%) uzyskano rozbieżne wyniki testu prowokacyjnego i oznaczenia IGF-1, w tym u 13 pacjentów (7,78%), u których wynik testu prowokacyjnego wskazywał na GHD, stwierdzono prawidłowe stężenie IGF-1, wynoszące 274 ± 43 [11]. W zbadanej przez nas grupie stwierdzono silną korelację pomiędzy aktualnym wydzielaniem GH i stężeniem IGF-1. Trwały niedobór hormonu wzrostu w 96,3% wiązał się z niedoborem IGF-1, prawidłowemu wydzielaniu GH w 84% towarzyszyło prawidłowe stężenie IGF-1. Rozbieżność pomiędzy stężeniem GH uzyskanym w teście hipoglikemii poinsulinowej i stężeniem IGF-1 dotyczyła 11 pacjentów, co stanowiło 8,4% badanej grupy. Zakres stężenia IGF-1, który odpowiadał zarówno potwierdzeniu, jak i wykluczeniu trwałego niedoboru GH wynosił od 155 do 242. Stężenie IGF-1 w tym zakresie stwierdzono u 18 osób, czyli 13,7% badanej grupy. Czynnikiem predykcji trwałego niedoboru hormonu wzrostu (PPV > 95%) było stężenie IGF-1 niższe niż 188. Zaledwie u trzech pacjentów wykazujących wydzielanie GH powyżej 6 μiu/ml stężenie IGF-1 było niższe niż 188. U dwóch z nich stężenie GH mieściło się w zakresie 6 10 μiu/ml: u pacjenta Ł.B. stwierdzono ektopię tylnego płata przysadki i trwały niedobór TSH, pacjent K.O. przebył w dzieciństwie radioterapię guza OUN. Według kryteriów przyjętych przez LWPES, u tych pacjentów również uzasadnione jest rozpoznanie trwałego niedoboru GH. Z przedstawionych obserwacji wynika, że u większości pacjentów z rozpoznanym w dzieciństwie niedoborem hormonu wzrostu dla potwierdzenia lub wykluczenia trwałego niedoboru GH wystarczy pojedyncze oznaczenie stężenia IGF-1. Przeprowadzanie testów prowokacyjnych można zatem ograniczyć do osób, u których stężenie IGF- 1 mieści się w zakresie, dla którego prawdopodobne jest zarówno potwierdzenie, jak i wykluczenie trwałego niedoboru GH. Nasze wstępne oceny określają ten zakres na około 155 242. Ze względu na niewielką liczbę dotychczas zbadanych pacjentów z granicznym stężeniem IGF-1, dla celów praktycznych celowe jest przyjęcie szerszych wskazań do przeprowadzania ITT. Uważamy, że u pacjentów po zakończonym leczeniu hormonem wzrostu w dzieciństwie przeprowadzanie testów prowokacyjnych w celu potwierdzenia trwałego niedoboru GH można ograniczyć do osób, u których stężenie IGF-1, ocenione za pomocą stosowanej przez nas metody, zawiera się w granicach od 140 do 260. Zakres ten odpowiada wartości + 1 SD w stosunku do średniego stężenia IGF-1 w grupie z potwierdzonym niedoborem GH i 1 SD w stosunku do średniej dla grupy z wykluczonym niedoborem GH. Stężenie IGF-1 niższe niż 140 zawsze łączyło się z trwałym niedoborem GH i dotyczyło 82,5% pacjentów z GHD. Stężenie IGF-1 260 stwierdzono u 78% pacjentów z prawidłowym wydzielaniem GH oraz w jednym przypadku (pacjent D.Cz., stężenie IGF-1 na poziomie +5,6 SD w stosunku do średniej w grupie GHD) z niedostateczną odpowiedzią w ITT. Wobec słabej powtarzalności wyników testów 17

Praca oryginalna prowokacyjnych u osób zdrowych, aktualne stężenie IGF-1 wraz z całością obrazu klinicznego wydaje się równie wiarygodne w ocenie stanu hormonalnego pacjenta jak wynik testu hipoglikemii poinsulinowej. Wnioski Endokrynol. Ped., 3/2004;4(9):9-18 1. Normalizacja wydzielania hormonu wzrostu po osiągnięciu dojrzałości występuje przede wszystkim u osób z idiopatycznym niedoborem hormonu wzrostu oraz u pojedynczych pacjentów z przebytą częściową resekcją przysadki, radioterapią guzów ośrodkowego układu nerwowego oraz niedoborem pojedynczych innych hormonów osi podwzgórze przysadka. 2. Stężenie IGF-1 po zakończeniu leczenia hormonem wzrostu wykazuje silną korelację z wynikiem równocześnie przeprowadzonego testu hipoglikemii poinsulinowej, a wyniki obu badań są zgodne u ponad 90% badanych. Dla zastosowanej metody oznaczeń czynnikiem predykcji trwałego niedoboru hormonu wzrostu u dorosłych w wieku 19,7 ± 3,5 lat jest stężenie IGF-1 niższe niż 188. Współistnienie niedoboru co najmniej 2 innych hormonów osi podwzgórze przysadka wraz ze stężeniem IGF-1 < 188 zawsze łączy się z trwałym niedoborem GH. 3. Wskazania do przeprowadzania testu hipoglikemii poinsulinowej po zakończeniu leczenia hormonem wzrostu powinny być indywidualizowane i ustalane w zależności od aktualnego stężenia IGF-1. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Toogood A.A., Shalet S.M.: Diagnosis of severe growth hormone deficiency in young adults who received GH replacement therapy during childhood. Acta Paediatrica, 1997, suppl. 423, 117 120. [2] Sönksen P.H., Christiansen J.S.: Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with growth hormone deficiency. Growth Hormone & IGF Research 1998:8, 89 92. [3] Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, 3990 3993. [4] Wilson T., Rose S., Cohen P. et al.: Update of guidelines for the use of growth hormone in children: the Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee. J. Pediatr 2003:143, 415 421. [5] Gleeson H., Gattamaneni H., Smethurst L. et al.: Reassessment of growth hormone status is required at final height in children treated with growth hormone replacement after radiation therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 662 666. [6] Hoeck S., Vestergaard P., Jakobsen P.E. et al.: Test of growth hormone secretion in adults: poor reproducibility of the insulin tolerance test. Eur. J. Endocrinol., 1995:133, 305 312. [7] Attanasio A., Howell S., Bates P. et al.: Body composition, IGF-1 and IGFBP-3 concentrations as outcome measures in severely GH-deficient patients after childhood GH treatment: a comparison with adult onset GHD patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 3368 3372. [8] Jędrychowski W.: Teoretyczne podstawy oceny trafności diagnozy lekarskiej w badaniu przesiewowym. [w:] Podstawy epidemiologii Collegium Medicum UJ, Kraków 1995:5, 110 112. [9] Guyda H.J.: Four decades of Growth Hormone therapy for short children: what have we achieved? J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 4307 4316. [10] Hartman M.L., Crowe B.J., Biller B.M. et al.: Which patients do not require a GH stimulation test for the diagnosis of Adult GH Deficiency? J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 477 485. [11] Attanasio A.F., Howell S., Bates P.C. et al.: Confirmation of severe GH deficiency after final height in patients diagnosed as GH deficient during childhood. Clin. Endocrinol., 2002:56, 503 507. [12] Mukherjee A., Monson J., Jönsson P. et al.: Seeking the optimal target range for Insulin-Like Growth Factor 1 during the treatment of adult growth hormone disorders. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 5865 5870. [13] 0Milani D., Carmichael J., Welkowitz J. et al.: Variability and reliability of single serum IGF-1 measurements: impact on determining predictability of risk ratios in disease development. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 2271 2274. 18