RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 199164 (21) Numer zgłoszenia: 338502 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 23.07.1998 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 23.07.1998, PCT/EP98/04517 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 04.02.1999, WO99/04765 PCT Gazette nr 05/99 (51) Int.Cl. A61K 9/46 (2006.01) A61K 31/54 (2006.01) A61K 31/198 (2006.01) A61K 47/12 (2006.01) A61P 25/16 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) (54) Stała, szybko rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna, podawana doustnie (30) Pierwszeństwo: 23.07.1997,IT,MI97A001746 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 06.11.2000 BUP 23/00 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 29.08.2008 WUP 08/08 (73) Uprawniony z patentu: CHIESI FARMACEUTICI S.P.A.,Parma,IT (72) Twórca(y) wynalazku: Paolo Chiesi,Parma,IT Paolo Ventura,Parma,IT Rosa Mezzadri,Parma,IT Gaetano Brambilla,Parma,IT Daniela Acerbi,Parma,IT (74) Pełnomocnik: Zofia Szczepańska, PATPOL Sp. z o.o. (57) Stała, szybko rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna, podawana doustnie, w formie tabletki musującej zawierająca składnik aktywny i/lub zaróbkę, które zawierają resztkową zawartość procentową wilgoci lub wody krystalizacyjnej trudno usuwalnej, przy czym tabletka zawiera ponadto musującą parę składników, która obejmuje składnik kwasowy i składnik zasadowy, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że jako składnik zasadowy zawiera węglan soli sodowej glicyny, a jako składnik kwasowy zawiera kwas fumarowy, kwas maleinowy, ich sole i ich mieszaniny. Tabletki są wytwarzane przez bezpośrednie tłoczenie w normalnych warunkach termohigrometrycznych i przy użyciu standardowej aparatury do tabletkowania. PL 199164 B1
2 PL 199 164 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest stała, szybko rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna, podawana doustnie, zawierająca musującą parę składników kwas-zasada, odpowiednia do rozpuszczania w wodzie lub w roztworze wodnym i do ssania. Tabletki musujące zajmują ważne miejsce wśród form dawkowania, będąc formą wyboru nie tylko dla dorosłych, lecz także dla dzieci. Wiele leków, a w szczególności środków przeciwbólowych, witamin i antybiotyków opracowano w tym typie form. Gdy tabletki musujące są dodawane do zimnej wody, wytwarzają gaz, który powoduje musowanie; wytwarza się klarowny roztwór musujący. Gazem, który wywołuje musowanie jest zawsze dwutlenek węgla, który pochodzi z reakcji między kwasem i zasadą, taką jak węglan lub wodorowęglan. Tabletka musująca składa się z co najmniej trzech składników: - składnika aktywnego, - kwasu, - związku alkalicznego (składnika zasadowego) tworzonego przez węglan lub wodorowęglanu. Kwas i zasada są zasadniczymi składnikami, które zapewniają musowanie i rozpad tabletki, gdy jest doprowadzona do kontaktu z wodą. Jako składnik kwasowy najczęściej stosuje się kwas cytrynowy zarówno w postaci uwodnionej, jak i bezwodnej, lecz można również stosować inne jadalne kwasy, takie jak winowy, fumarowy, adypinowy, jabłkowy. Węglan, który stanowi źródło dwutlenku węgla powodujące musowanie, jest zasadniczo rozpuszczalnym w wodzie węglanem alkalicznym. Wybór węglanu jest bardzo ważny, ponieważ - oprócz wywoływania musowania - może on wpływać na trwałość tabletki. Wodorowęglan sodu jest najczęściej stosowanym węglanem, ponieważ jest bardzo dobrze rozpuszczalny oraz tani. Alternatywnie, można stosować zmodyfikowany wodorowęglan sodu, otrzymany przez ogrzewanie zwykłego wodorowęglanu sodu, aby poddać przemianie powierzchnię jego cząstek do węglanu sodu, zwiększając w ten sposób jego trwałość. Można stosować inne dopuszczalne fizjologicznie węglany alkaliczne lub ziem alkalicznych, takie, jak (wodoro)węglan potasu lub wapnia, węglan sodu lub węglan soli sodowej glicyny. Kompozycje tabletek musujących mogą także zawierać substancję smarującą, która musi być niezbędnie wybrana z grupy obejmującej związki całkowicie rozpuszczalne w wodzie tworzące klarowny roztwór. Przykładami substancji smarujących tego rodzaju są benzoesan sodu, octan sodu, kwas fumarowy, glikole polietylenowe (PEG) wyższe niż 4000, alanina i glicyna. Do preparatu można dodać typowe zaróbki, takie jak rozcieńczalniki, ligandy, środki buforujące, substancje słodzące, aromaty, środki barwiące, solubilizatory, substancje rozpadowe, środki zwilżające i inne zaróbki powszechnego użytku. Tabletki musujące są dogodne, atrakcyjne w użyciu i łatwe do stosowania wstępnie odmierzonych form dawkowania. Korzyści te jednak są równoważone przez pewne problemy technologiczne, z których dwa najważniejsze to higroskopijność oraz właściwości smarujące. Nietrwałość tabletek musujących, ich tendencja do absorbowania wilgoci oraz utraty reaktywności są ogólnie znane. Wskutek tej nietrwałości w obecności wody, bardzo trudno stosować typową granulację na mokro i następujące po tym tłoczenie granulatu. Czasami granulację wykonywano stosując bardzo małe ilości wody, np. przez fuzję monohydratu kwasu cytrynowego, który po ogrzewaniu uwalnia część wody krystalizacyjnej, która działa jako płyn granulujący. Następnie granulat ma być poddawany obróbce w warunkach ściśle kontrolowanej wilgotności względnej, w normalnym przypadku niższej niż 20%. Alternatywnie, techniki granulacji bezwodnej w nieobecności faz wodnych stosowano przy użyciu lotnych rozpuszczalników organicznych takich, jak etanol. Jednak takie techniki wymagają specjalnego środowiska wytwarzania przy ściśle kontrolowanych warunkach wilgotności względnej (zwykle niższej niż 20%) i w aparaturze przeciwwybuchowej. Inną techniką, która jest bardziej czasochłonna i pracochłonna jest oddzielna granulacja na mokro granulek kwasowych i zasadowych, które następnie są mieszane i tłoczone dając końcową kompozycję farmaceutyczną. Bezpośrednie tłoczenie prostej mieszanki fizycznej składników preparatu stanowiło próbę pokonania powyższych trudności technologicznych. Jednak operację taką wykonano w kontrolowanych warunkach termohiogrometrycznych, np. w temperaturach niższych niż 20-25 C i przy wilgotności
PL 199 164 B1 3 względnej poniżej 30%, stosując tabletkarki ze stożkowymi dyskami i stemplami o powierzchniach ze stopów chromowych. Wskutek problemów z operowaniem i trwałością, ten typ metody wytwarzania nie może być łatwo zastosowany do wytwarzania tabletek musujących o szczególnych składnikach aktywnych, które nie mogą być granulowane na mokro lub które zawierają resztkowy procent wody krystalizacyjnej, którą trudno wyeliminować. Typowymi przykładami tego rodzaju środków leczniczych są kompleksy leku z cyklodekstryną, uwodnione składniki aktywne i ich sole, które mogą stwarzać problemy z trwałością w obecności wody. Podobne problemy napotyka się, gdy kompozycja zawiera zaróbki mające wodę hydratacyjną lub resztkową wilgoć trudną do wyeliminowania. Typowymi przykładami tego typu zaróbek są cyklodekstryny. Innym ważnym problemem technologicznym wpływającym na wytwarzanie tabletek musujących jest smarowanie, ponieważ substancja smarująca musi nie tylko mieć właściwości lipofiiowe dobrego smarowania, lecz także znaczną rozpuszczalność w wodzie, by dać odpowiedni rozpad i wytworzyć szybko klarowny roztwór. Większość substancji stosowanych jako substancje smarujące, takich jak stearynian magnezu, jest skuteczna, lecz nierozpuszczalna w wodzie. Uzyskany roztwór po rozpadzie jest mętny i często ma smak mydła. W idealnym przypadku, są wymagane nietoksyczne substancje smarujące o znacznej rozpuszczalności w wodzie i o akceptowalnym smaku. Ponadto, podstawa musująca jest z natury trudna do smarowania, częściowo wskutek charakteru użytych surowców, a częściowo wskutek zwykle wymaganego szybkiego rozpadu tabletki, który ogranicza użycie wysokiej procentowości substancji smarujących. Charakterystykę zaróbek, które można użyć do wytwarzania tabletek musujących opisano w Alache JM, Pharm. Acta Helv. 49 (5/6), 169-178, 1974 i w Boymond C, Labo-Pharma Probl. Tech. 25(271), 987-995, 1977. W każdym razie Faguet J. P. i in. w Labo-Pharma Probl. Tech. 26(274), 207-210, 1978, po ocenie wpływu wilgoci na trwałość kwasów, węglanów i wodorowęglanów, doszli do wniosku, że gdy węglan soli sodowej glicyny (który sam jest wrażliwy na wilgoć) zostanie zmieszany z kwasem, w szczególności z kwasem cytrynowym, to uzyskany węglan jest bardzo nietrwały względem wilgoci, znacznie bardziej niż sam węglan soli sodowej glicyny. W pewnych opisach patentowych, węglan soli sodowej glicyny jest po prostu wspomniany, pośród różnych zaróbek, jako możliwy składnik kombinacji musujących, które można zastosować w tabletkach do żucia (EP 396 335), w preparatach, które tworzą zawiesinę przy kontakcie z wodą (EP 528 846), w kompozycjach tworzonych przez oddzielne granulki kwasowe i zasadowe, które także mogą zawierać zmiatacz wilgoci (ZA 9307745), w preparatach doustnych, rozpuszczalnych w zimnej wodzie kompleksów β-cyklodekstryny z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi takimi, jak ibuprofen, naproksen lub ketoprofen (WO 95/04528). Jednak żaden z powyższych dokumentów nie podaje wytwarzania tabletek musujących z zastosowaniem węglanu soli sodowej glicyny jako zasadowego składnika, ani nie sugeruje możliwych korzyści związanych z jego ewentualnym zastosowaniem. Użycie węglanu soli sodowej glicyny w preparatach musujących opisano w zgłoszeniach patentowych i literaturze naukowej dotyczącej preparatów zawierających uwodnioną amoksycylinę (WO 91/15197), 5-monoazotan izosorbidu (DE 4 416 769) i enzymy (FR 2 305 194). Składnik kwasowy w tych preparatach jest utworzony z kwasu cytrynowego, winowego, jabłkowego lub adypinowego, a proces wytwarzania przewiduje etapy podziału na kawałki, mielenia kawałków, tworzenia mieszanki i tłoczenia lub użycia bezwodnych zaróbek lub także wykonuje się zewnętrzne smarowania maszyny. Amela i in. w publikacji Drog. Dev. Ind. Pharm. 22(5), 407-416, 1996" przeprowadzili analizę różnych składników, które można użyć w wytwarzaniu tabletek musujących; konkludują oni, że węglan soli sodowej glicyny jest jednym z węglanów, które nie mają korzystnej charakterystyki przy tłoczeniu. Zastosowanie kwasu fumarowego w preparatach musujących opisano w szeregu dokumentach, które odnoszą się do różnych preparatów, lecz nigdy w kombinacji z węglanem soli sodowej glicyny. Dokumenty EP 443 381, FR 2 715 849, WO 93/00886, WO 91/07174, WO 91/04757 stanowią przykłady literatury patentowej, która wymienia kwas fumarowy pośród innych kwasów, które są powszechnie stosowane w musujących formach farmaceutycznych takich, jak ujawnione w opisach patentowych US 4 153 678, US 4 812 303 i US 4 704 269, odnoszących się do preparatów szczególnych składników aktywnych. W innych dokumentach (m.in. np. w GB 1 178 294, Roscheisen G i Schmidt PC Eur. J. Pharm. Biopharm 41(5), 302-308, 1995) kwas fumarowy jest rozpatrywany jako substancja smarująca.
4 PL 199 164 B1 Kwas maleinowy także opisano jako składnik kwasowy par musujących, lecz nigdy nie w kombinacji z węglanem soli sodowej glicyny. Kompleks piroksykam-β-cyklodekstryna opisano w dokumencie EP 153 998, w którym jest wyszczególniony także preparat tabletki musującej. W tym przypadku para składników kwas cytrynowy - węglan soli sodowej glicyny stanowiła mieszankę musującą. Jednak tabletki odpowiadające preparatowi ujawnionemu szczegółowo w dokumencie EP 153 998 mają niekorzystne cechy charakterystyczne takie, jak nieprzezroczystość wytworzonego roztworu, duży wymiar i ciężar oraz niską zdolność płynięcia mieszanki do tłoczenia. Ponadto obecność sacharozy jako rozcieńczalnika i środków słodzących osłabia trwałość samego preparatu, jak to następnie stwierdzono. Dokument WO 96/33694 ujawnia preparaty zawierające pektynę do podawania doustnego w postaci proszku lub granulatu do rozcieńczenia wodą, z mieszaniem, dla otrzymania trwałej zawiesiny, bezpośrednio przed przejściem jej w żel w żołądku lub w kontakcie ze środowiskiem kwasowym. Dokument ten nie ujawnia tabletek musujących. Obecnie stwierdzono, że tabletki musujące można wytworzyć przez proste techniki, które mają bezpośrednie zastosowanie przemysłowe i które są oparte na użyciu szczególnej mieszanki musującej kwasów i węglanu soli sodowej glicyny, dostarczonego w wystarczającej ilości, by szybko dyspergować i wspomagać rozpuszczanie składników preparatu. W szczególności stwierdzono, że użycie mieszanki pewnych kwasów z węglanem soli sodowej glicyny pozwala na wytworzenie tabletek musujących przez bezpośrednie tłoczenie w normalnych warunkach termohigrometrycznych i przy standardowej aparaturze do tabletkowania. Ponadto, nieoczekiwanie stwierdzono, że ta technologia stosuje się także do składników aktywnych i/lub zaróbek, które nie mogą być granulowane na mokro lub które zawierają resztkową zawartość trudno usuwalnej wody krystalizacyjnej. Dodatkowo, stwierdzono, że użycie mieszanki pewnych kwasów/węglanu soli sodowej glicyny jest szczególnie korzystne w wytwarzaniu tabletek, które zawierają cyklodekstrynę jako składnik kompleksu inkluzyjnego lub jako zaróbkę, pomimo faktu, że cyklodekstryny zawierają wodę hydratacyjną i wykazują tendencję do bardzo łatwego absorbowania wilgoci. Stała, szybko rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna, podawana doustnie, w formie tabletki musującej zawierająca składnik aktywny i/lub zaróbkę, które zawierają resztkową zawartość procentową wilgoci lub wody krystalizacyjnej trudno usuwalnej, przy czym tabletka zawiera ponadto musującą parę składników, która obejmuje składnik kwasowy i składnik zasadowy, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że jako składnik zasadowy zawiera węglan soli sodowej glicyny, a jako składnik kwasowy zawiera kwas fumarowy, kwas maleinowy, ich sole i ich mieszaniny. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera składnik aktywny, który jest niestabilny w obecności wody. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera zaróbkę niestabilną w obecności wody. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera ponadto cyklodekstrynę. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jako składnik aktywny zawiera kompleks piroksykam-β- -cyklodekstryna. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jako składnik aktywny zawiera kombinację estru metylowego lewodopy i monohydratu karbidopy. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera co najmniej jedną dodatkową zaróbkę wybraną z grupy obejmującej ligandy, środki poślizgowe, środki słodzące, środki zwiększające rozpuszczalność, środki barwiące, środki zapachowe, rozcieńczalniki, środki ułatwiające rozpad, środki zwilżające i ich mieszaniny. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jako rozcieńczalnik zawiera laktozę suszoną rozpryskowo. Korzystnie, musująca para składników w kompozycji farmaceutycznej jest aktywowana wodą lub śliną. Preparaty według wynalazku obejmują zasadniczo: - składnik aktywny, - węglan soli sodowej glicyny, - kwas zdolny do szybkiego reagowania z węglanem soli sodowej glicyny, by uwolnić dwutlenek węgla. Jednym z korzystnych kwasów jest kwas fumarowy, który może być obecny w postaci soli, takiej jak fumaran monosodowy lub potasowy. Pewne rodzaje preparatu wykorzystują właściwości sma-
PL 199 164 B1 5 rujące kwasu fumarowego pozwalające ograniczyć ilość substancji smarującej. Innym korzystnym kwasem jest kwas maleinowy ewentualnie obecny jako sól. Wybór kwasu jest dokonany zgodnie z charakterystyką składnika aktywnego. W pewnych przypadkach mieszaniny kwasów i/lub soli są szczególnie odpowiednie do modulowania siły kwasu lub właściwości smarujących. W szczególnym wykonaniu wynalazku składnik aktywny preparatu zawiera resztkową zawartość wilgoci lub wody krystalizacyjnej trudno usuwalnej. Przykładami tego rodzaju składników aktywnych są kompleksy leków, takie jak kompleks piroksykam-β-cyklodekstryna, ester metylowy lewodopy i hydrat karbidopy. Preparat może obejmować inne zaróbki takie, jak: - substancję smarującą wybraną z grupy obejmującej PEG wyższe niż 4000, a korzystnie PEG 6000, benzoesan sodu, fumaran sodu i potasu, leucynę, alaninę, - środek słodzący wybrany z grupy obejmującej aspartam, sacharynę, cyklamat, cukry, korzystnie aspartam, - rozcieńczalnik wybrany z grupy obejmującej laktozę, mannitol, sorbitol lub ich mieszaniny i korzystnie suszoną rozpryskowo (SD) laktozę oraz ewentualnie środki aromatyzujące, ligandy, konserwanty lub inne. Jako rozcieńczalnik laktoza SD jest szczególnie korzystna przez to, że ułatwia zdolność płynięcia mieszanki, tym samym poprawiając ściśliwość i podatność na przetwarzanie preparatu. Szczególna mieszanka musująca według wynalazku wraz z wyżej wymienionymi dodatkami umożliwia wytworzenie wysoce rozpuszczalnych, trwałych tabletek musujących o małej wielkości, przez bezpośrednie tłoczenie mieszaniny składników, które można przetwarzać w standardowych warunkach termohigrometrycznych normalnych instalacji do produkcji farmaceutycznej, stosując standardowe maszyny tłoczące z normalnymi stemplami i barwnikami. Także następujące po tym przetwarzanie, przechowywanie i pakowanie tabletek może być wykonane w normalnych warunkach temperatury i wilgotności. Kompozycje musujące według wynalazku solubilizują w kontakcie z wodą i wytwarzają klarowny roztwór dla podawania doustnego. Roztwory są bardziej preferowane niż zawiesiny do podawania doustnego, ponieważ leki w roztworze są szybciej absorbowane. Roztwory są także bardziej akceptowalne przez pacjentów w kategoriach smaku. Niemniej w pewnych przypadkach składnik aktywny nie rozpuszcza się, a kompozycja nie prowadzi do klarownego roztworu, lecz do zawiesiny. Dla tego rodzaju składnika aktywnego możliwość wytworzenia tabletki przez bezpośrednie tłoczenie i otrzymania szybkiego rozpadu stanowi znaczne ulepszenie preparatu. Innymi cechami korzystnymi kompozycji są niska zawartość jonów sodu, wskutek użycia węglanu soli sodowej glicyny, względem innych węglanów sodu i łagodniejsze musowanie, przyjemniejsze dla pacjenta. Kompozycja według wynalazku może także być wytworzona jako szybko rozpuszczająca się lub w postaci do ssania w ustach. Taka możliwość wynika z takich cech kompozycji, jak mała wielkość (forma tabletki), lekkie musowanie i szybki rozpad. Korzystnie, jak już wspomniano, musująca para składników w kompozycji farmaceutycznej jest aktywowana wodą lub śliną. W istocie, po wprowadzeniu do ust i w kontakcie ze śliną, tabletka rozpada się i szybko tworzy roztwór lub łatwą do połknięcia dyspersję wodną. Poniższe przykłady ilustrują wynalazek. P r z y k ł a d 1 Kompozycja tabletki musującej o zawartości 20 mg piroksykamu Kompleks piroksykam-β-cyklodekstryna (1:2,5) 191,2 mg 260,0 mg 180,0 mg 20,0 mg Laktoza suszona rozpryskowo (SD) 208,8 mg Cytrynowa substancja smakowa 25,0 mg Aspartam 15,0 mg Kompleks piroksykam-β-cyklodekstryna, laktozę SD, węglan soli sodowej glicyny, cytrynową substancję smakową, aspartam i przesiewa się i wstępnie miesza. Dodaje się kwas fumarowy i składniki miesza się do momentu uzyskania homogenicznej mieszanki. Następnie mieszankę tłoczy się w typowej rotacyjnej maszynie tabletkującej wyposażonej w okrągłe pokryte chromem stem-
6 PL 199 164 B1 ple. Proces prowadzi się w temperaturze otoczenia przy wilgotności względnej nie wyższej od 55-60%. Wymiary wytworzonych tabletek wynoszą: średnica około 13 mm, grubość około 5 mm, masa około 900 mg. P r z y k ł a d 2 Test roztworu aktywnego składnika Analizę tabletek przygotowanych zgodnie z przykładem 1 wykonano w celu oznaczenia w procentach rozpuszczonego składnika aktywnego po zakończeniu musowania. Maksymalny czas rozpuszczania z musowaniem wynosi 1,5 min. Warunki doświadczenia symulowały sposób przyjmowania tabletek musujących przez pacjenta. Tabletkę musującą rozpuszczono w trzech rodzajach wody. Po zakończeniu musowania (1,5 min) oznaczono w roztworze zawartość kompleksu piroksykam-β-cyklodekstryna. Uzyskane dane, które przedstawiono w tabeli 1, pokazują że stężenie aktywnego składnika w roztworze jest zawsze wyższe od 70% nominalnej zawartości w tabletce. Rodzaj wody T a b e l a 1: Rozpuszczanie kompleksu piroksykam-β-cyklodekstryna w 50 ml wody % rozpuszczonego składnika aktywnego woda demineralizowana 72,4 woda pitna 85,6 naturalna woda niegazowana 77,0 P r z y k ł a d 3 Szybkość rozpuszczania tabletki musującej zawierającej kompleks piroksykam-β-cyklodekstryna w porównaniu z typowymi tabletkami. Szybkość rozpuszczania tabletek musujących przygotowanych w przykładzie 1 porównano z szybkością rozpuszczania typowych tabletek zawierających kompleks piroksykam-β-cyklodekstryna przy zastosowaniu przyrządu 2 według USP (łopatki) w wodzie destylowanej w temperaturze 37 C. Czas rozpuszczania Piroksykam rozpuszczony (minuty) (%) 20 mg typowe tabletki 5 65% 10 100% 20 mg tabletki musujące 5 100% P r z y k ł a d 4 Profil absorpcji doustnej piroksykamu uwolnionego z tabletek musujących kompleksu piroksykam-β-cyklodekstryna (β-cd) przygotowanych według wynalazku porównano z profilem dostępnych w handlu typowych tabletek zawierających piroksykam-β-cd. Test wykonano po jednokrotnym doustnym podaniu dwóch preparatów, odpowiadających 20 mg piroksykamu, szesnastu zdrowym ochotnikom według losowego dwukryterialnego planu krzyżowego. Wyniki, podane w tabeli 2, potwierdziły zachowanie dwóch kompozycji w teście rozpuszczania, wskazując na szybszą absorpcję składnika aktywnego po podaniu preparatu musującego według wynalazku. W porównaniu do standardowego preparatu, tabletka musująca daje znacząco wyższe stężenie w plazmie (Cp 1,93 μg/ml w porównaniu z 0,77 μg/ml, odpowiednio) 15 min po podaniu, jak również wyższą ekspozycję leku w czasie pierwszej godziny po podaniu, jak to pokazują dane AUC (AUC = pole powierzchni pod krzywą, tj. pole powierzchni pod krzywą: stężenie w plazmie w funkcji czasu) zebrane po 1 godz.
PL 199 164 B1 7 T a b e l a 2: Główne parametry farmakokinetyczne (średnie geometryczne ± odchylenie standardowe), porównanie statystyczne i statystyczne przedziały ufności 90% (90% CI). Parametry farmakokinetyczne Tabletki piroksykam-β-cd (n=16) Tabletki musujące piroksykam-β-cd (n=16) 90% CI p* Cp (15 min) (μg/ml) Cp (30 min) (μg/ml) Cp (45 min) (μg/ml) Cp (1h) (μg/ml) C max (μg/ml) AUC 1h (μg h/ml) 0,77 (0,310-1,90) 2,01 (1,47-2,73) 2,15 (1,76-2,62) 2,08 (1,75-2,46) 2,23 (1,83-2,72) 1,55 (1,19-2,01) 1,93 (1,33-2,80) 2,26 (1,64-3,10) 2,22 (1,66-2,97) 2,09 (1,58-2,77) 2,35 (1,74-3,16) 1,88 (1,40-2,53) 160%-389% 0,003 100%-1275 0,106 94%-114% 0,570 93%-109% 0,845 96%-116% 0,330 107%-138% 0,018 * poziom istotności obliczony z analizy wariancji (ANOVA) C max = maksymalne stężenie w plaźmie P r z y k ł a d 5 Stabilność mieszanki musującej i tabletek przygotowanych zgodnie z przykładem 1 testowano w 25 C przy różnych warunkach wilgotności. Zarówno mieszanka musująca jak i tabletki przechowywane przy wilgotności względnej 11%, 33%, 52% i 75% wykazały na początku badania wzrost ciężaru a następnie niewielkie zmniejszenie ciężaru (patrz tabele 3 i 4). Takie zachowanie jest spowodowane dwoma skorelowanymi zjawiskami: absorpcją wilgoci i w następstwie utratą dwutlenku węgla. Absorpcja wilgoci dominuje w ciągu pierwszych dni w związku z uwolnieniem dwutlenku węgla. Utrata dwutlenku węgla była jednak tak mała, że nie wpływało to na charakterystykę musującą tabletek. R.H. R.H. T a b e l a 3: Zmiany ciężaru mieszanki w % w temperaturze otoczenia (około 25 C) przy różnych warunkach względnej wilgotności (R.H.) Dni 1 2 3 4 7 9 11 11% 0,06 0,09 0,11 0,09 0,08 0,07 0,07 33% 0,22 0,24 0,23 0,22 0,21 0,20 0,20 52% 0,30 0,30 0,29 0,29 0,27 0,27 0,27 75% 0,42 0,42 0,41 0,40 0,35 0,33 0,34 T a b e l a 4: Zmiany ciężaru tabletek w % w temperaturze otoczenia (około 25 C) przy różnych warunkach względnej wilgotności (R.H.) Dni 1 2 3 4 7 9 11 11% 0,05 0,10 0,14 0,10 0,08 0,07 0,07 33% 0,19 0,20 0,20 0,18 0,17 0,16 0,16 52% 0,26 0,25 0,24 0,23 0,21 0,21 0,20 75% 0,17 0,15 0,13 0,12 0,08 0,07 0,07 Mieszanki musujące i tabletki według wynalazku absorbują bardzo małe ilości wody (3,5% mieszanka i 3,05 tabletki) nawet w bardzo niekorzystnych warunkach przechowywania, np. 11 dni przy wilgotności względnej 75%.
8 PL 199 164 B1 W tych szczególnie niekorzystnych warunkach, charakterystyki chemiczna, technologiczna i musująca tabletek nie ulega zasadniczej modyfikacji, jak to wynika z tabel 5 i 6. Test T a b e l a 5: Wartości wilgoci w % i czystość mieszanki po 11 dniach przechowywania w różnych warunkach wilgotności względnej. Wartość początkowa Wartości po 11 dniach 11% R.H. 33% R.H. 52% R.H. 75% R.H. 1) Wilgoć (%) 2,4 3,6 4,1 4,5 5,9 2) Czystość <0,005 <0,005 <0,005 <0,005 <0,005 Test Charakterystyka musująca (rozpad 5 min.) T a b e l a 6: Charakterystyki chemiczna i technologiczna tabletek po 11 dniach przechowywania w różnych warunkach wilgotności względnej. Wartość początkowa Wartości po 11 dniach 11% R.H. 33% R.H. 52% R.H. 75% R.H. odpowiednia odpowiednia odpowiednia odpowiednia odpowiednia 1) Wilgoć (%) 2,5 3,3 3,9 4,4 5,5 2) Czystość <0,005 <0,005 <0,005 <0,005 <0,005 1) Zawartość zabsorbowanej wilgoci w % oznaczono metodą Karla Fischera. 2) Czystość oszacowano przez oznaczenie zawartości w % aminopirydyny, która jest głównym produktem degradacji piroksykamu. P r z y k ł a d y 6-14 Według analogicznego sposobu opisanego w przykładzie 1 przygotowano następujące preparaty w formie tabletek. P r z y k ł a d 6 Chlorowodorek ambroksolu a) Chlorowodorek ambroksolu 30 mg 800 mg 400 mg 260 mg 40 mg Aspartam 30 mg Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 17 mm i grubości 5,5 mm. b) Chlorowodorek ambroksolu 60 mg 600 mg 400 mg 250 mg 40 mg Aspartam 30 mg Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 17 mm i grubości 5,0 mm. P r z y k ł a d 7 Paracetamol Paracetamol (acetaminofen) 500 mg 260 mg 180 mg 10 mg Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 13 mm i grubości 5,1 mm. P r z y k ł a d 8 Kombinacja Paracetamol/Maleinian domperidonu Paracetamol (acetaminofen) 500 mg Maleinian domperidonu 10 mg 400 mg 300 mg
PL 199 164 B1 9 10 mg Aspartam 20 mg Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 15 mm i grubości 5,7 mm. P r z y k ł a d 9 Nimesulid a) Nimesulid 50 mg 500 mg 800 mg 180 mg 40 mg Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 17 mm i grubości 5,2 mm. b) Nimesulid 50 mg Betacyklodekstryna 300 mg 50 mg 300 mg 180 mg 20 mg Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 13 mm i grubości 4,98 mm. P r z y k ł a d 10. Ibuprofen Ibuprofen 200 mg 610 mg 600 mg 360 mg 30 mg Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 20 mm i grubości 5,2 mm. P r z y k ł a d 11 Morniflumat Morniflumat 175 mg 300 mg 650 mg 800 mg 50 mg Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 20 mm i grubości 5,0 mm. P r z y k ł a d 12. Ester metylowy lewodopy (LDME) LDME 314 mg 146 mg 260 mg 180 mg Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 13 mm i grubości 5,0 mm. P r z y k ł a d 13. Monohydrat karbidopy Monohydrat karbidopy 27 mg 433 mg 260 mg 180 mg Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 13 mm i grubości 5,0 mm. P r z y k ł a d 14. Kombinacja LDME/Monohydrat karbidopy LDME 314 mg Monohydrat karbidopy 27 mg 539 mg 520 mg 360 mg 40 mg Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 17 mm i grubości 5,0 mm. P r z y k ł a d y 15, 16 i 17 Szybkości rozpuszczania kompozycji z przykładów 6, 7 i 14 wyznaczone przy użyciu przyrządu 2 według USP(łopatki).
10 PL 199 164 B1 P r z y k ł a d 15: Chlorowodorek ambroksolu Warunki: środowisko = HCl 0,1 N; objętość = 750 ml; szybkość = 50 obr./min (obrotów na minutę); temperatura = 37 C; czas = 5 min % rozpuszczonego leku: 98% P r z y k ł a d 16: Paracetamol Warunki: środowisko = woda destylowana; objętość = 900 ml; szybkość = 50 obr./min (obrotów na minutę); temperatura = 37 C; czas = 5 min % rozpuszczonego leku: 90,9% P r z y k ł a d 17: Kombinacja LDME/Monohydrat karbidopy Warunki: środowisko = HCl 0,1 N; objętość = 750 ml; szybkość = 50 obr./min (obrotów na minutę); temperatura = 37 C; czas = 5 min % rozpuszczonej Karbidopy: 94% % rozpuszczonego LDME: 99% P r z y k ł a d 18 Profil absorpcji doustnej lewodopy i karbidopy uwolnionych z tabletek musujących kombinacji LDME/monohydrat karbidopy przygotowanych według przykładu 14 porównano z profilem dostępnych w handlu typowych tabletek (Sinemet ) zawierających LDME/monohydrat karbidopy. Badania przeprowadzono po jednokrotnym doustnym podaniu dwóch preparatów sześciu zdrowym ochotnikom według losowego dwukryterialnego planu krzyżowego. Wyniki, podane w tabelach 7 i 8, wskazują na szybszą absorpcję oraz wyższą ekspozycję składnika aktywnego w czasie pierwszych godzin po podaniu preparatu musującego w porównaniu z typową handlową kompozycją. W tabeli: Cp = stężenie w plazmie; C max = maksymalne stężenie w plazmie; T max = czas do chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia; AUClh, AUC2h, AUCt = pole powierzchni pod krzywą: stężenie w plazmie w funkcji czasu, odpowiednio, po 1 h, 2 h i całkowite. T a b e l a 7: Główne parametry farmakokinetyczne Lewodopy (średnia geometryczna ± odchylenie standardowe) po doustnym podaniu tabletek musujących kombinacji Lewodopa/monohydrat karbidopy z przykładu 14 w porównaniu z typowymi handlowymi tabletkami kombinacji Lewodopa/monohydrat karbidopy (Sinemet ) u sześciu zdrowych ochotników. Parametry farmakokinetyczne Lewodopa Cp 15 min Cp 30 min Cp 45 min Cp 1 h C max T max AUC 1 h (ng h/ml) AUC t (ng h/ml) Tabletki Sinemet 1292 ± 321 965 ± 304 1158 ± 703 999 ± 541 2218 ± 1289 0,6 ± 0,3 986 ± 466 5473 ± 4678 Tabletki musujące LDME/Karbidopa 2787 ± 1338 1705 ± 989 1339 ± 882 1023 ± 691 3000 ± 1592 0,3 ± 0,2 1683 ± 1074 5123 ± 4485
PL 199 164 B1 11 T a b e l a 8: Główne parametry farmakokinetyczne Karbidopy (średnia geometryczna ± odchylenie standardowe) po doustnym podaniu tabletek musujących kombinacji Lewodopa/monohydrat karbidopy z przykładu 14 w porównaniu z typowymi handlowymi tabletkami kombinacji Lewodopa/monohydrat karbidopy (Sinemet ) u sześciu zdrowych ochotników. Parametry farmakokinetyczne Karbidopa Cp 30 min Cp 45 min Cp 1 h Cp 1, 5 h Cp 2 h Cmax Tmax AUC 2 h (ng h/ml) AUC t (ng h/ml) Tabletki Sinemet 52 ± 31 52 ± 32 59 ± 39 69 ± 47 49 ± 32 75 ± 51 2,6 ± 1,7 44 ± 12 230 ± 144 Tabletki musujące LDME/Karbidopa 46 ± 33 63 ± 46 66 ± 45 72 ± 46 68 ± 42 88 ± 65 1,5 ± 0,8 105 ± 72 255 ± 168 Zastrzeżenia patentowe 1. Stała, szybko rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna, podawana doustnie, w formie tabletki musującej zawierająca składnik aktywny i/lub zaróbkę, które zawierają resztkową zawartość procentową wilgoci lub wody krystalizacyjnej trudno usuwalnej, przy czym tabletka zawiera ponadto musującą parę składników, która obejmuje składnik kwasowy i składnik zasadowy, znamienna tym, że jako składnik zasadowy zawiera węglan soli sodowej glicyny, a jako składnik kwasowy zawiera kwas fumarowy, kwas maleinowy, ich sole i ich mieszaniny. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera składnik aktywny, który jest niestabilny w obecności wody. 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera zaróbkę niestabilną w obecności wody. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto cyklodekstrynę. 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 4, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera kompleks piroksykam-β-cyklodekstryna. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera kombinację estru metylowego lewodopy i monohydratu karbidopy. 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 3, znamienna tym, że zawiera co najmniej jedną dodatkową zaróbkę wybraną z grupy obejmującej ligandy, środki poślizgowe, środki słodzące, środki zwiększające rozpuszczalność, środki barwiące, środki zapachowe, rozcieńczalniki, środki ułatwiające rozpad, środki zwilżające i ich mieszaniny. 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako rozcieńczalnik zawiera laktozę suszoną rozpryskowo. 9. Kompozycja farmaceutyczna w formie tabletki musującej określonej w zastrz. 1, znamienna tym, że musująca para składników jest aktywowana wodą lub śliną.
12 PL 199 164 B1 Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.