Deklaracja z Bad Nauheim wraz z wytycznymi ESMO i NCCN dotyczącymi postępowania w leczeniu GIST

Transkrypt

1 Deklaracja z Bad Nauheim wraz z wytycznymi ESMO i NCCN dotyczącymi postępowania w leczeniu GIST Międzynarodowa deklaracja ogłoszona przez Global GIST Community (Międzynarodową Społeczność GIST) w celu ułatwiania dostępu do najnowszych metod leczenia i opieki osób z GIST dla wszystkich pacjentów, niezależnie od ich miejsca zamieszkania. Przygotowana, uzgodniona i podpisana przez przedstawicieli Ruchów na rzecz wspierania osób chorych na GIST (Patient Advocacy Groups) z całego świata podczas międzynarodowej konferencji, która odbywała się w dniach 29 czerwca - 1 lipca 2007 w Bad Nauheim, Niemcy. 1 lipca 2007 ISBN

2 Deklaracja z Bad Nauheim Deklaracja: Tło Nowotwór podścieliska przewodu pokarmowego (Gastrointestinal Stromal Tumour, GIST) jest rzadkim rodzajem nowotworu pochodzenia mezenchymalnego żołądka, przewodu pokarmowego i powiązanych narządów. Nowotwór ten występuje z częstością około zachorowań na milion mieszkańców, uznawany jest za rzadkie schorzenie. Stanowi mniej niż pół procenta wszystkich zdiagnozowanych nowotworów. Na początku XXI wieku leczenie GIST zostało zrewolucjonizowane poprzez wprowadzenie inhibitorów kinazy tyrozynowej. Przed ich wprowadzeniem przewidywana długość przeżycia pacjenta, u którego zdiagnozowano zaawansowaną postać GIST, wynosiła mniej niż dwa lata. Przy stosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej (np. imatinibu jako leku pierwszej linii) rokowania dla pacjentów znacząco się poprawiły. Ponad 85% pacjentów reaguje na te leki i odnosi korzyści przez wiele lat. Deklaracja: Cel Ruchy na rzecz wspierania osób chorych na GIST na całym świecie są zaniepokojone różnicami istniejącymi w sposobie traktowania pacjentów i sposobem, w jaki systemy opieki zdrowotnej opóźniają dostęp do nowych metod leczenia. Wierzymy, że wszyscy pacjenci powinni być traktowani jednakowo niezależnie od rasy, narodowości, wyznania, wieku, płci i statusu socjoekonomicznego. Dokument ten jest jednogłośną Deklaracją ruchów na rzecz wspierania osób chorych na GIST, przedstawiciele którzy zgromadzili się w Bad Nauheim, Niemcy, 1 lipca Określa ona podstawowe standardy, do których przyjęcia możemy nawoływać lekarzy, innych pracowników opieki medycznej, administrację szpitali i płatników opieki medycznej dla dobra pacjentów, którym służą. Światowe Ruchy na rzecz wspierania pacjentów z GIST będą monitorowały wprowadzenie niniejszej deklaracji i będą promowały systemy opieki medycznej, które przyjmą standardy niniejszej deklaracji. Strona 2

3 Deklaracja z Bad Nauheim Deklaracja: My, niżej podpisani przedstawiciele Ruchów na rzecz wspierania osób chorych na GIST, apelujemy do wszystkich osób odpowiedzialnych za leczenie i terapię osób chorych na mięsaki podścieliska przewodu pokarmowego (GIST) o: Podjęcie środków, aby pacjenci byli diagnozowani szybko i dokładnie. Zapewnianie informacji i źródeł, które pozwolą pacjentom na konsultację z innym lekarzem Zapewnienie leczenia pacjentom chorym na GIST poprzez interdyscyplinarne zespoły, które są zgodne ze standardami specjalistycznego ośrodka rzadkich schorzeń (patrz uwagi). Wszyscy członkowie takich zespołów powinni mieć wiedzę specjalistyczną, ciągłe doświadczenie w leczeniu GIST, a także powinni wymieniać informacje z innymi ośrodkami specjalistycznymi na poziomie krajowym i/lub międzynarodowym. Zapewnienie dostępu do specjalistycznych usług zapewniających analizę patologii i mutacji, które dostarczają lekarzom i pacjentom informacji niezbędnych do dokonywania decyzji klinicznych. Zapewnienie dokładnych i terminowych informacji istotnych dla pacjenta na każdym etapie leczenia. Zapewnienie dostępu do pomocy terapii psychologicznej. Przyjęcie międzynarodowych wytycznych dotyczących leczenia (patrz pkt 8) i zapewnienie, aby źródła, które ich dostarczają, były dostępne dla lekarzy i pacjentów. Traktowanie pacjentów według międzynarodowych wytycznych (patrz uwagi), które są tworzone na podstawie opublikowanych dowodów uzyskanych z badań naukowych i klinicznych. Prowadzenie i ocenę finansowanie leczenia, tak by żaden pacjent nie cierpiał z powodu braku leczenia lub z powodu zaprzestania terapii przepisanej przez specjalistę. 10. Zapewnienie pacjentom dostępu do testów klinicznych niezależnie od rasy, narodowości, wyznania, wieku, płci lub statusu socjoekonomicznego. Podpisano w Bad Nauheim, Niemcy, 1 lipca 2007 r. Strona 3

4 Strona 4 Deklaracja z Bad Nauheim

5 Bardzo prosimy o wycięcie i wysłanie tego dokumentu na ardes: Global GIST Network Das Labenshaus - Selbsthilfe GIST Att. Mr. Markus Wartenberg Frankfurter Strasse 16 D Reichelsheim / Germany lub wysłać faxem: Podpisując się akceptuję/my deklarację Global GIST Community (Międzynarodowa Społeczność GIST) Dane opiekującego się chorym lub organizacji opiekującej się pacjentem chorym na GIST: Organizacja Kontakt/Nazwa Adres Dane pacjenta chorego na GIST i jego rodziny: Miasto Telefon Fax www Podpis i data WAŻNE Popieram deklarację i zawarte w niej wytyczne dotyczące postępowania w leczeniu GIST. Uważam, że powinny stać się procedurami standardowymi. podpis

6 Wytyczne NCCN Wytyczne praktyczne w onkologii - t Nowotwór tkanek miękkich Nowotwór jamy brzusznej Nowotwór jamy brzusznej Nowotwór podścieliska przewodu pokarmowego Inne nowotwory jamy brzusznej Patrz wytyczne (GIST-1) dotyczące nowotworu podścieliska przewodu pokarmowego (GIST) Patrz inne nowotwory jamy brzusznej (GISARC-1) Nowotwór podścieliska przewodu pokarmowego Gist - 1 Badanie pacjenta na pierwszej wizycie wszyscy pacjenci powinni być kierowani przez interdyscyplinarny zespół z doświadczeniem w leczeniu nowotoworów badanie ogólne tomografia komputerowa jamy brzusznej/ jamy miednicy z kontrastem i/lub rezonans magnetyczny RTG klatki piersiowej USG endoskopowe endoskopia wg wskazań (jeżeli nie została wykonana wcześniej) podejmowanie wspólnych decyzji Nowotwór ograniczony lub potencjalnie operacyjny a Nowotwór zdecydowanie nieoperacyjny lub przerzutowy Terapia neoadjuwantowa nie rozważana b W przypadku rozważania terapi neoadjuwantowanej c Biopsja d wynik patologii e,f Wycięcie guza Wstępna ocena diagnostyczna Wynik patologii e,f i ocena ryzyka Udokumentowany GIST Inne nowotwory przewodu pokarmowego Inne nowotwory Udokumentowany GIST Inne nowotwory przewodu pokarmowego Inne nowotwory O ograniczonej możliwości usunięcia lub operacyjny z wysokim ryzykiem powikłań Nowotwór zdecydowanie nieoperacyjny lub przerzutowy Patrz leczenie pooperacyjne (GIST-4) Patrz (GISARC-1) Patrz odpowiednie wytyczne dotyczące nowotworów w spisie treści NCCN Patrz leczenie podstawowe (GIST-2) Patrz leczenie podstawowe (GIST-3) Patrz leczenie podstawowe (GISARC-1) Patrz odpowiednie wytyczne dotyczące nowotworów w spisie treści NCCN b Jeżeli możiwość wystąpienia powikłań pooperacyjnych nie zmniejszy się poprzez przedoperacyjne zmniejszenie wielkości guza. e, f, (f) Analiza mutacyjna może mieć wartość przewidywawczą i jest w chwili obecnej badana. Należy rozważyć wykonanie analiz molekularnych, jeżeli są dostępne a operacja powinna mieć jak najmniej możliwych powikłań pooperacyjnych, w innym przypadku należy rozważyć przed operacyjne leczenie imatinibem. c Jeżeli możliwość wystąpienia powikłań pooperacyjnych zmniejszy się poprzez przedoperacyjne zmniejszenie wielkości guza. g U niektórych pacjentów może nagle nastąpić nieoperacyjność, należy poddać ich uważnej obserwacji. d Patrz: wytyczne dotyczące biopsji (GIST-A). e, f, (e) Wynik powinien zawierać rozmiar i aktywność mitotyczną, pola powinny znajdować się w obszarach o najwyższej aktywności mitotycznej. Strona 6

7 Wytyczne NCCN Nowotwór podścieliska przewodu pokarmowego Gist - 2 Postać pierwotna Leczenie podstawowe Leczenie dalsze Brak progresji Kontynuacja dawki imatinibu Operacja jeżeli jest możliwa m,n Udokumentowany GIST Operacyjny w nieznacznym stopniu lub operacyjny z ryzykiem znacznych powikłań pooperacyjnych h podstawowa tomografia komputerowa +/- rezonans magnetyczny PET do rozważenia imatinib j,k Osiągnięcie efektu terapeutycznego - rozważyć PET po 2-4 tygodniach leczenia Progresja Potwierdzenie progresji za pomocą tomografii komputerowej Patrz leczenie pooperacyjne Operacja jeżeli jest możliwa Jeżeli operacja jest niewykonalna patrz GIST 5 m, n (m) Współpraca pomiędzy onkologiem i chirurgiem jest niezbędna w celu określenia konieczności operacji po znacznej odpowiedzi lub znacznej stabilizacji choroby (n) podawania leku można zaprzestać tuż przed operacją i wznowić jak tylko pacjent jest w stanie tolerować leki podawane doustnie. h U niektórych pacjentów może nastąpić nagła nieoperacyjność, niezbędna jest dokładna obserwacja i PET nie jest zamiennikiem tomografii komputerowej. j, k, l Sugerowana dawka początkowa to 400 mg dziennie. Jeżeli dostępne są badania molekularne i obserwuje się dodatni wynik exon 9. (k) W przypadku efektów ubocznych stanowiących zagrożenie życia przy leczeniu imatinibem i braku poprawy przy leczeniu wspomagającym należy rozważyć użycie sunitinibu (l) Leczenie farmaceutyczne jest zwykłą drogą leczenia, jeżeli pacjent krwawi lub występują inne objawy, należy rozważyć operację. Nowotwór podścieliska przewodu pokarmowego Gist - 3 Postać pierwotna Leczenie podstawowe Leczenie dalsze Patrz leczenie pooperacyjne (GIST-4) Udokumentowany GIST Zdecydowanie nieresekcyjny lub przerzutowy Do rozważenia podstawowy PET, jeżeli PET używany jest w badaniach imatinib j,k Osiągnięcie efektu terapeutycznego - tomografia komputerowa +/- PET (w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia) p Brak progresji Progresja Kontynuowanie leczenia imatinibem, uzyskanie konsultacji chirurgicznej, rozważanie operacji m Operacja lub kontynuowanie leczenia imatinibem, jeżeli operacja jest niewykonalna Patrz leczenie choroby progresywnej (GIST-5) i PET nie jest zamiennikiem tomografii komputerowej. j Sugerowana dawka początkowa to 400 mg dziennie. Jeżeli dostępne są badania molekularne i obserwuje się dodatni wynik exon 9, najnowsze dane wskazują na korzyść dawki imatinibu w wysokości 800 mg dziennie (kategoria 2b). k W przypadku efektów ubocznych stanowiących zagrożenie życia przy leczeniu imatinibem i braku poprawy przy leczeniu wspomagającym należy rozważyć użycie sunitinibu. m Współpraca pomiędzy onkologiem i chirurgiem jest niezbędna w celu określenia konieczności operacji po znacznej odpowiedzi lub znacznej stabilizacji choroby. o Można zaobserwować nietypowe przerzuty o niskim nasileniu. p W przypadku niektórych pacjentów słuszne może być wykonanie badania przed upływem 3 miesięcy. Strona 7

8 Wytyczne NCCN Nowotwór podścieliska przewodu pokarmowego Gist - 4 Leczenie pooperacyjne Guz przerzutowy Guz wycięty nieradykalnie (resekcja R2) Niepełna resekcja, brak wcześniejszego leczenia imatinibem Radykalne wycięcie po leczeniu przedoperacyjnym Leczenie pooperacyjne Kontynuowanie imatinibu i rozważenie powtórnej resekcji Rozpoczęcie leczenia imatinibem Brak śladów choroby Stały wzrost guza (resekcja R2) Rozważenie kontynuacji imatinibu, jeżeli leczenie przedoperacyjne dało odpowiedź Kontynuowanie imatinibu Podstawowe badanie lekarskie co 3-6 miesięcy r Tomografia komputerowa jamy brzusznej/ jamy miednicy co 3-6 miesięcy r Podstawowe badanie lekarskie co 3-6 miesięcy r Tomografia komputerowa jamy brzusznej/ jamy miednicy co 3-6 miesięcy r Wznowa lub progresja, patrz: leczenie choroby progresywnej (GIST-5) Wznowa lub progresja, patrz: leczenie choroby progresywnej (GIST-5) Radykalna resekcja Obserwacja q Podstawowe badanie lekarskie co 3-6 miesięcy przez pięć lat, później co roku r Tomografia komputerowa jamy brzusznej/jamy miednicy co 3-6 miesięcy przez 3-5 lat, potem co roku r Wznowa patrz: leczenie podstawowe guzów rozsianych i nieoperacyjnych GIST-3) q Niektórzy lekarze zalecają leczenie imatinibem adjuwantowym u pacjentów wysokiego ryzyka, mimo iż nie ma danych dotyczących takich prób. Prowadzone są krajowe badania przeprowadzone przez współpracujące grupy w celu zbadania tej kwestii, należy zachęcać pacjentów do brania udziału w tych badaniach. r Mniej dokładna kontrola może być dopuszczalna w przypadku bardzo małych guzów (poniżej 2 cm). Nowotwór podścieliska przewodu pokarmowego Gist - 5 Progresja s, t ograniczona uogólniona (rozprzestrzeniona, układowa) Lecznie choroby progresywnej jeżeli operacja jest wykonalna, rozważenie wycięcia progresujących ognisk rozważenie ablacji prądem wysokiej częstotliwości lub embolizacja (kategoria 2B) kontynuacja stosowania inhibitorów kinazy w tej samej dawce imatinibu lub zwiększonej do maksymalnie tolerowanej lub zamiana imatinibu na sumitinib; ocena odpowiedzi terapeutycznej za pomocą PET lub tomografii komputerowej rozważenie radioterapii paliatywnej w rzadkich przypadkach pacjentów z przerzutami do kości Stan ogólny pacjenta 0-2 kontynuacja stosowania inhibitorów kinazy poprzez zwiększenie dawki imatinibu do maksymalnie tolerowanej lub zamiany na sunitinib, ponowna ocena odpowiedzi terapeutycznej za pomocą PET łub tomografii komputerowej Jeżeli u pacjenta nie uzyskuje się poprawy klinicznej w wyniku stosowania imatinibu lub sunitinibu, rozważenie zaprzestania leczenia inhibitorami kinazy Najlepsze leczenie podtrzymujące q Niektórzy lekarze zalecają leczenie imatinibem adjuwantowym u pacjentów wysokiego ryzyka, mimo iż nie ma danych dotyczących takich prób. Prowadzone są krajowe badaniaprzeprowadzone przez współpracujące grupy w celu zbadania tej kwestii, należy zachęcać pacjentów do brania udziału w tych badaniach. r Mniej dokładna kontrola może być dopuszczalna w przypadku bardzo małych guzów (poniżej 2 cm). Strona 8

9 NCCN: Mięsaki podścieliska przewodu pokarmowego Mięsaki podścielkiska przewodku pokarmowego (GIST) to jeden z wielu podzbiorów różnych typów histologicznych nowotworów tkanki miękkiej, będący wynikiem mutacji jednego z receptorów białka o nazwie kinaza tyrozynowa (KIT, zwanego również CD117). 87,88 Guzy GIST to najpopularniejsze nowotwory mezenchymalne przewodu pokarmowego. Większość nowotworów typu GIST (85-95%) ma dodatnią reakcję na KIT. Nieliczne (ok. 5%) guzy GIST mogą mieć ujemną reakcję na CD117 (KIT); dlatego też różnicowanie między GIST i morfologicznie innym rodzajem guza nie może być dokonywane wyłącznie na podstawie braku reakcji na KIT. Guzy GIST mogą powstać gdziekolwiek w przewodzie pokarmowym, jednak najczęściej umiejscawiają się one w żołądku (50%) i jelicie cienkim (25%). U pacjentów z guzami GIST znaczącymi kli- nicznie występować może wczesne zaspokojenie głodu, wzdęcia, krwawienia z przewodu pokarmowego lub osłabienie związane z anemią. Przerzuty do wątroby i/lub rozsiew w jamie brzusznej to najpowszechniejsze objawy kliniczne złośliwości. Przerzuty do węzłów chłonnych są niezmiernie rzadkie. Przerzuty do płuc i innych organów poza jamą brzuszną obserwowane są tylko w bardzo zaawansowanych przypadkach. Ocena i gruntowne badania lekarskie Wszyscy pacjenci powinni być pod opieką interdyscyplinarnego zespołu wyspecjalizowanego w leczeniu nowotworów. Do niezbędnych elementów oceny stanu zdrowia należą: wywiad, badanie fizykalne, tomografia komputerowa jamy brzucha i miednicy z kontrastem i/lub rezonans magnetyczny, RTG klatki piersiowej, endoskopowe badanie ultrasonograficzne, wskazane badanie endoskopowe (o ile nie zostało wykonane wcześniej), ocena chirurgiczna. Zasady Biopsji Nowotwory GIST są miękkimi i kruchymi guzami, a biopsja może spowodować ich krwawienie i zwiększyć ryzyko przerzutów. Decyzja o biopsji powinna być podejmowana na podstawie stopnia zaawansowania choroby i podejrzenia danego podtypu histologicznego (np. chłoniaka). Sugeruje się wykonywanie biopsji endoskopowej zamiast biopsji przezskórnej. Biopsja jest niezbędna przy planowaniu leczenia adjuntowantowego. Specjalistyczne badania patologiczne, konsultacje w specjalistycznych centrach onkologicznych w przypadkach nietypowych lub złożonych. Marker CD 117 dla różnicowania GIST. Należy rozważyć analizę badawczą mutacji dla guzów o ujemnej reakcji na CD 117 (KIT). Należy ostrożnie obchodzić się z guzami GIST, aby uniknąć pęknięcia nowotworu. Celem jest osiągnięcie pełnego wycięcia guza wraz z nienaruszoną torebką. Strona 9

10 NCCN: Terapia celowana GIST Guzy GIST uważano dotychczas za oporne na konwencjonalną chemioterapię. Ponieważ w większości przypadków GIST występuje aktywacja KIT, w ostatnich latach pojawiły się inhibitory KIT, stanowiące nową, obiecującą metodę leczenia. Imatinib (metanosulfonian imatinibu), selektywny inhibitor białka KIT kinazy tyrozynowej, przyniósł trwałe korzyści kliniczne i obiektywną odpowiedź antynowotworową u większości pacjentów z GIST. Liczne badania kliniczne przeprowadzane na całym świecie konsekwentnie wskazują na skuteczność imatinibu w leczeniu pacjentów z GIST. Druga i trzecia faza badań klinicznych wykazała wysokie wskaźniki odpowiedzi ogólnej i wyjątkowe przedłużenie przeżywalności bez nawrotów dla pacjentów z nieoperacyjnym i/lub metastatycznym GIST, jak również obiektywne odpowiedzi u ponad 50% pacjentów. W lutym 2002 FDA (Federal Drug Administration, amerykańska Federalna Komisja Leków) dopuściła stosowanie imatinibu do leczenia pacjentów z KIT (CD117) dodatnim, nieoperacyjnym i/lub metastatycznym złośliwym GIST. Sugerowana dawka początkowa imatinibu wynosi 400 mg dziennie do osiągnięcia dodatniej odpowiedzi na leczenie. Jednak wydłużenie przeżywalności bez przerzutów było obserwowane u pacjentów dobranych losowo, którym podawano wyższą dawkę (800 mg/dziennie). U niektórych pacjentów dochodzi do pierwotnej oporności na imatinib, a u innych wyraźna odpowiedź pojawia się po kilku miesiącach, kiedy choroba rozwija się podczas leczenia imatinibem. Jabłczan sunitinibu (Sutent, znany wcześniej jako SU11248) jest inhibitorem kinazy tyrozynowej o wielokierunkowym działaniu, który może wywołać obiektywną odpowiedź i ograniczać rozwój choroby u pacjentów z GIST opornym na imatinib. Niedawno przeprowadzone badanie kliniczne trzeciej fazy metodą podwójnie ślepej próby wykazało znaczną, trwałą korzyść kliniczną sunitinibu dla pacjentów z GIST, opornych na leczenie imatinibem lub go nietolerujących. W przypadku pacjentów z GIST opornych na leczenie imatinibem, sunitib powodował znaczne przedłużenie czasu do progresji guza (27,3 tygodnie w porównaniu do 6,4 tygodni) i znacznie większą przeżywalność. Leczenie sunitinibem wywołało odpowiedź częściową u 14 pacjentów (6.8%) i stabilizację choroby (22 tygodnie i więcej) u 36 pacjentów (17,4%) w porównaniu do braku odpowiedzi częściowych i stabilizacji choroby u 2 pacjentów (1.9%) w grupie kontrolnej. W grupie pacjentów nietolerujących imatinibu, u 4 na 9 pacjentów z grupy przyjmujących sunitinb uzyskano częściową odpowiedź, a rozwój choroby zaobserwowano tylko u jednego pacjenta. Dla porównania, u trzech z czterech pacjentów z grupy kontrolnej zaobserwowano rozwój choroby w czasie badania i nie uzyskano żadnej odpowiedzi częściowej. Leczenie sunitinibem było ogólnie dobrze tolerowane. W styczniu 2006 roku jabłczan sunitinibu został dopuszczony przez FDA do leczenia GIST w przypadku rozwoju choroby lub nietolerancji imatinibu. Strona 10

11 NCCN: Leczenie Podstawowe Operacja jest podstawowym leczeniem ograniczonych lub potencjalnie operacyjnych ośrodków GIST. Operacja powinna mieć jak najmniej powikłań. Jeżeli powikłania pooperacyjne mogą być ograniczone poprzez zmniejszenie rozmiarów guza, należy rozważyć leczenie przedoperacyjne przy pomocy imatinibu. Należy ostrożnie obchodzić się z guzami GIST, aby uniknąć pęknięcia guza. Celem jest uzyskanie pełnego wycięcia guza z nienaruszoną otoczką, co nie zawsze jest możliwe. Jeżeli otoczka ulegnie pęknięciu, może dojść do krwawienia i pęknięcia guza. GIST często wystaje z żołądka lub jelita i przesuwa sąsiadujące organy, dlatego też często można podnieść guz z otaczających organów. Po usunięciu jakiegokolwiek guza z podejrzeniem GIST należy wykonać pooperacyjną ocenę patologiczną w celu potwierdzenia diagnozy. Pacjenci z GIST o ograniczonej resekcyjności lub operacyjnym GIST ze znacznym ryzykiem powikłań powinni być leczeni imatinibem. Badanie PET pozwala na szybką ocenę leczenia imatinibem. Należy rozważyć zastosowanie tomografii komputerowej z rezonansem magnetycznym lub bez niego, a następnie badanie PET w ciągu 2 4 tygodni po operacji w celu oceny efektu terapeutycznego. Jeżeli nie nastąpiła progresja, należy rozważyć leczenie operacyjne, jeśli jest ono możliwe (GIST-2). W przypadku uzyskania stabilizacji i odpowiedzi, leczenie imatinibem powinno być kontynuowane do chwili uzyskania maksymalnej odpowiedzi, co może zająć 3-6 miesięcy. Współpraca pomiędzy onkologiem i chirurgiem-onkologiem jest niezbędna w celu oceny konieczności operacji po uzyskaniu maksymalnej odpowiedzi lub stabilizacji choroby. Jeżeli wystąpiła progresja potwierdzona wynikiem tomografii komputerowej, zaleca się operację po odstawieniu imatinibu (GIST-2). Jednakże niezbędna jest uważna obserwacja, gdyż u niektórych pacjentów może gwałtownie dojść do nieoperacyjności. W przypadku zaawansowanego, nieoperacyjnego lub metastatycznego GIST istnieje wysokie prawdopodobieństwo uzyskania korzyści klinicznych i odpowiedzi pozytywnej po leczeniu imatinibem. Pacjenci z udokumentowanymi nieoperacyjnymi ogniskami GIST lub pacjenci, w przypadku których operacja może grozić poważnymi dysfunkcjami pooperacyjnymi, a także pacjenci z licznymi przerzutami powinni być leczeni imatinibem w ramach leczenia przedoperacyjnego (GIST-3). Należy ocenić stan pacjenta w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii w celu określenia, czy GIST stał się operacyjny. U wybranych pacjentów ocena ta może być dokonana przed upływem 3 miesięcy. W celu oceny uzyskanego efektu terapeutycznego można wykorzystać tomografię komputerową z 18FDG-PET lub bez tego badania. Zarówno tomografia komputerowa, jak i PET mogą określić obszary patologiczne i wykazać zmiany w tych obszarach (np. odpowiedź lub progresję). Jeżeli nie nastąpi progresja, należy rozważyć resekcję po konsultacji chirurgicznej. Leczenie imatinibem powinno być kontynuowane, jeżeli operacja nie jest wykonalna. Należy rozważyć operację, jeżeli występuje krwawienie lub ograniczone pojedyncze przerzuty. Dla pacjentów, u których występują efekty uboczne leczenia imatinibem powodujące zagrożenie dla życia, a którzy nie są leczeni terapią podtrzymującą, sugeruje się przedoperacyjne leczenie sunitinibem po odstawieniu imatinibu (GIST-2 i GIST-3). Nieliczne guzy GIST mogą dawać ujemny wynik CD117(KIT), jednak reagować na imatinib. Dlatego też racjonalne wydaje się proponowanie pacjentom z GIST o ujemnym wyniku CD117(KIT) próby leczenia imatinibem z bardzo uważną oceną i badaniami kontrolnymi. Strona 11

12 NCCN: Leczenie Pooperacyjne Operacja zwykle nie daje całkowitego wyleczenia GIST. Całkowita resekcja możliwa jest w około 85% przypadków pacjentów z guzami pierwotnymi. U co najmniej 50% tych pacjentów wystąpią nawroty lub przerzuty po całkowitej resekcji, a wskaźnik przeżycia 5-letniego stanowi około 50%. Obecnie przeprowadzane są wspólne grupowe badania kliniczne na poziomie krajowym i europejskim w celu oceny korzyści imatinibu adjuwantowego. Należy zachęcać pacjentów do wzięcia udziału w tych badaniach. Pacjenci, u których wykonano zupełną resekcję, powinni być pod obserwacją. Niektórzy lekarze decydują się na przepisanie imatinibu adjuwantowego poza badaniami klinicznymi dla pacjentów wysokiego ryzyka po resekcji zupełnej, pomimo iż nie ma danych wskazujących na korzyść takiego postępowania (GIST-4). Mediana czasu do wznowy po resekcji pierwotnego GIST o wysokim ryzyku wynosi około dwóch lat. Wznowa GIST po zupełnej resekcji powinna być leczona jak guz nieoperacyjny lub metastatyczny (GIST-3), gdyż wznowa stanowi lokoregionalny metastatyczny lub naciekowy przejaw złośliwości i rokuje tak samo jak wystąpienie odległych przerzutów. Podawanie imatinibu po operacju powinno być kontynuowane po stwierdzeniu zmian nowotworowych w obrzeżach resekcji (R2). Można rozważyć dodatkową resekcję w celu usunięcia pozostałości komórek nowotworowych. Leczenie imatinibem powinno być kontynuowane po powtórnej operacji niezależnie od marginesu chirurgicznego do progresji. W tym czasie stałe podawanie imatinibu jest polecane dla metastatycznego GIST do progresji (GIST-4). Pacjent powinien otrzymywać tę samą dawkę, dawka imatiniby nie powinna być zwiększana, jeżeli guz jest stabilny i nie występuje obiektywna progresja choroby. Zakończenie leczenia imatinibem u pacjentów z GIST opornym na imatinib może powodować zjawisko flare phenomenon (gwałtowne zaostrzenie choroby), co z kolei wskazuje, że nawet u pacjentów z chorobą rozwijającą się mimo stosowania imatinibu mogą występować nieliczne komórki nowotworowe, na które działa imatinib. Uaktualnione wyniki trzeciej fazy badania metodą podwójnie ślepej próby podane przez francuską grupę badań nad nowotworem wskazują, iż występuje znaczny wzrost stopnia progresywności choroby, jeżeli leczenie imatinibem było przerwane u pacjentów z zaawansowanym GIST. Strona 12

13 NCCN: Progresja choroby Progresja to wystąpienie nowych ognisk lub zwiększenie rozmiaru guza. Można to określić przy pomocy tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego z interpretacją kliniczną, w przypadku dwuznacznych wyników można wykorzystać PET (GIST-5). W przypadku nowotworu o ograniczonej progresji, który jest potencjalnie łatwy do wycięcia, należy rozważyć resekcję chirurgiczną. Inne możliwości leczenia to ablacja prądem wysokiej częstotliwości lub embolizacja (kategoria 2B). Radioterapia (kategoria 2B) w leczeniu paliatywnym może być rozważana w rzadkich przypadkach pacjentów z przerzutami do kości. Leczenie imatinibem powinno być kontynuowane przy tej samej dawce lub zwiększonej dawce, o ile jest ona tolerowana, u pacjentów z ograniczoną progresją choroby. U pacjentów z rozsianą chorobą układową i dobrym ogólnym stanem (0-2), dawka imatinibu powinna być zwiększona do maksymalnej tolerowanej. Inną możliwością jest podawanie imatinibu w obydwu wskazaniach. Wyniki wieloośrodkowego międzynarodowego badania metodą ślepej próby wskazały na znaczne korzyści kliniczne sunitinibu (ograniczenie rozwoju choroby i większa przeżywalność) w porównaniu do placebo u pacjentów z zaawansowanym GIST po niepowodzeniu i przerwaniu leczenia imatinibem. Po zakończeniu leczenia pacjentów, u których nie można już uzyskać poprawy przy stosowaniu imatinibu lub sunitinibu należy stosować najlepsze leczenie podtrzymujące. Każdy pacjent, u którego stwierdzono progresję GIST pomimo wcześniejszego leczenia, lub u którego stwierdzono wznowę, niezależnie od jej postaci, powinien zostać kandydatem do udziału w badaniach klinicznych, jeżeli dostępne jest odpowiednie badanie kliniczne. Kontrola po leczeniu Każdy pacjent z ograniczonym lub potencjalnie operacyjnym GIST powinien przechodzić dokładne podstawowe badanie lekarskie co 3-6 miesięcy; pacjenci ci powinni być poddawani także tomografii komputerowej jamy brzucha i miednicy co 3-6 miesięcy. Taki sam plan obowiązuje pacjentów, u których stwierdzono nieoperacyjne pozostałości komórek nowotworowych lub u pacjentów, u których wykonano pełną resekcję guza (GIST-4). Strona 13

14 NCCN: ESMO Guidelines GIST Wprowadzenie: Sposób leczenia nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) uległ bardzo szybkiej zmianie w przeciągu ostatnich czterech lat. Cele międzynarodowego spotkania uzgadniającego obejmowały zdefiniowanie optymalnych procedur leczenia dla pacjentów ze zlokalizowanym GIST oraz z GIST w stadium zaawansowanym, jak również zdefiniowanie tematów badawczych na przyszłość. Zespół ekspertów z sześciu specjalności, w tym patologii, biologii molekularnej, obrazowania, onkologii medycznej oraz metodolodzy specjalizujący się w zaleceniach praktyki klinicznej zrzeszeni w różnych europejskich i poza-europejskich stowarzyszeniach mięsaków zostali zaproszeni na dwudniowe warsztaty. Przed konferencją komitet organizacyjny wybrał szereg problemów do dyskusji. Wybrani członkowie Materiały i metody: panelu poddali dyskusji obecny stan wiedzy dotyczący każdego problemu i przedstawili wnioski podczas spotkania. Podane propozycje przedyskutowano, zidentyfikowano punkty zgodności i poddano je kategoryzacji według Zaleceń Opcji Standardowych (Standard Options Recommandations - SOR) francuskiej Federacji Centrów Onkologii oraz National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Zidentyfikowano 32 punkty zgodności, większość należała do kategorii 2A NCCN oraz B2 SOR. Spośród tych punktów, standardowe badanie histologiczne z analizą immunohistochemiczną dla CD117, CD34, PS100, desminy i aktyny mięśni gładkich jest uważane za standard. Biologia molekularna służąca identyfikacji mutacji w KIT oraz PDGFRA stanowi procedurę opcjonalną dla GIST w przypadku negatywnego wyniku znakowania dla CD117, w innym przypadku jest uznawana za procedurę badawczą. Całkowita resekcja nowotworu z negatywnymi marginesami jest uznawana za standardowe leczenie chirurgiczne. Leczenie uzupełniające (adjuwantowe) imatinibem następujące po optymalnej resekcji nowotworu, jak również leczenie neo-adjuwanowe imatinibem, pozostają procedurami badawczymi wykonywanymi w ramach przyszłych badań klinicznych. Wyniki: Leczenie imatinibem powinno być rozpoczynane w dniu diagnozy nawrotu przerzutów i kontynuowane do chwili rozwoju tolerancji lub dalszego rozwoju choroby. Optymalne kryteria odpowiedzi nowotworu na imatinib powinny zostać zarysowane i powinny obejmować nie tylko redukcję wielkości nowotworu, ale również redukcję gęstości nowotworu (Jednostki Hounsfielda) w trakcie tomografii komputerowej oraz redukcję aktywności metabolicznej (tj. redukcję wychwytu FDG w pozytonowej tomografii emisyjnej). U znacznej części pacjentów stabilność choroby, a nawet wzrost wielkości nowotworu, może być związany z patologiczną odpowiedzią na leczenie imatinibem, a dostępne dane dotyczące przeżywalności tych pacjentów są podobne do danych dla pacjentów z konwencjonalną odpowiedzią nowotworu. Resekcja przerzutów pozostaje procedurą konwencjonalną. Strona 14

15 NCCN: Wnioski: Podczas konferencji dotyczącej leczenia GIST zidentyfikowano punkty zgodności leczenia klinicznego GIST, jak również wyznaczono problemy badawcze dla przyszłych prób klinicznych. Słowa kluczowe: zgodność, ESMO, GIST, imatinib Wstęp: Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) opisano w 1983r. jako nowotwory przewodu pokarmowego oraz krezki, wyróżniające się specyficznym wzorem histologicznym oraz immunohistochemicznym. Tego rodzaju nowotwory występują w medianie wieku 60 lat w większości przypadków, z niewielką przewagą u mężczyzn. W dalszej kolejności stwierdzono, że GIST wykazuje obecność typowych mutacji aktywujących w protoonkogenach KIT lub PDGFRA, które mogą stanowić molekularne podłoże wystąpienia GIST. Charakteryzują się wysokim ryzykiem wystąpienia ponownych przerzutów, w szczelności w obrębie wątroby oraz otrzewnej, po początkowym zabiegu chirurgicznym zlokalizowanego ogniska. Chociaż GIST są oporne na konwencjonalną chemoterapię we wszystkich badaniach prospektywnych i retrospektywnych opublikowanych do chwili obecnej, stwierdzono, że inhibitor kinazy tyrozynowej, imatinib, blokujący większość zmutowanych-aktywnych białek KIT oraz PDGFRa charakterystycznych dla GIST, kontroluje wzrost nowotworu w 85% dla zaawansowanego GIST podczas I, II i III fazy badań klinicznych opublikowanych do tej pory. Niezwykle pomyślne wyniki otrzymane dla imatinibu w leczeniu zaawansowanych GIST ustanowiły imatinib jako paradygmat w terapii nowotworowej guzów. Chociaż GIST są ostatnio definiowane jako całość molekularna i patologiczna, ani leczenie w chwili wydania początkowej diagnozy ani leczenie zlokalizowanej czy zaawansowanej postaci nie zostało ustandaryzowane. Tym samym, praktyka kliniczna została ogólnie oparta na analizie retrospektywnej serii pacjentów oraz prospektywnych seriach z ograniczonym okresem obserwacji, zważywszy na fakt, że pierwsze leczenie za pomocą imatinibu pacjentów z GIST rozpoczęto w 2000 r. Optymalne leczenie zlokalizowanych GIST oraz zaawansowanych GIST w odniesieniu do diagnozy histologicznej, chirurgii, obrazowania, leczenia medycznego oraz biologii molekularnej stanowiło bardzo aktywny obszar naukowy w ciągu ostatnich 3 lat. Istniała zatem wyrażana przez większość ekspertów na tym polu potrzeba wymiany ich obecnych doświadczeń i wiedzy, oraz potrzeba oceny obecnego stanu wiedzy na tym szybko zmieniającym się polu w celu zarysowania i przedyskutowania zaleceń praktyki klinicznej w leczeniu tych nowotworów. Z tego powodu, w 2003 r. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ustanowił rozszerzone i uaktualnione Zalecenia Praktyki Klinicznej NCCN służące optymalnemu leczeniu pacjentów z GIST. Celem dalszego rozszerzenia tych Zaleceń Praktyki Klinicznej, podobny wysiłek został podjęty pod auspicjami European Society of Medical Oncology (ESMO). W dniach marca 2004 r. w Lugano, Szwajcaria, odbyło się spotkanie dotyczące zgodności w leczeniu GIST obejmujące 41 lekarzy-ekspertów z Europy, Azji, Australii i Ameryki, patologów, biologów molekularnych oraz chirurgów pod auspicjami ESMO. Cele stanowiły: osiągnięcie zgodności w odniesieniu do najlepszych praktyk w leczeniu GIST, podsumowanie tych wniosków w postaci dokumentu oraz ocena jego wpływu na praktykę kliniczną. Oprócz podzielenia się doświadczeniami dotyczącymi klinicznego leczenia tej choroby, uczestnicy spotkania przedyskutowali również zalecenia NCCN dotyczące leczenia GIST, ostatnio opracowane w USA. Strona 15

16 NCCN: Materiały i metody Wybór uczestników Spotkanie zostało zainicjowane przez członków ESMO, którzy skontaktowali się z wybranymi lekarzami oraz naukowcami, posiadającymi doświadczenie na polu GIST oraz imatinibu, zgodnie z opublikowanymi w literaturze danymi, abstraktami z większych spotkań onkologicznych, w szczególności spotkań ESMO, oraz lekarzami uczestniczącymi w badaniach klinicznych imatinibu. Po zidentyfikowaniu Narodowej Grupy Mięsaka, skontaktowano się z radą w celu identyfikacji potencjalnych uczestników konferencji. Skontaktowano się z przedstawicielami międzynarodowych i krajowych grup mięsaków [EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, Italian Sarcoma Group, Scandinavian Sarcoma Group, Greek Sarcoma Group, Grupo Espanol de Investigaciones en Sarcomas, French Sarcoma Group, Bristish Sarkoma Group, Swiss Sarcoma Group, Australasian Gastro-Intestinal Tumor Group, eksperci japońscy i niemieccy oraz towarzystwa międzynarodowe (EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group)] i poproszono o wybranie jednego przedstawiciela z każdej z następujących specjalności: patologia, biologia molekularna, radiologia, chirurgia, onkologia medyczna, statystyka oraz metodologia badań klinicznych. Dodatkowo, zaproszono do udziału przedstawicieli USA dla każdej z sześciu specjalności, jak również przedstawicieli NCCN. Ogólnie, w konferencji uczestniczyło 41 badaczy z 12 krajów oraz wszystkich sześciu dziedzin (patrz Załącznik 1). Organizacja konferencji i metody Konferencja została zorganizowana przez ESMO przy pomocy nieograniczonego grantu Novartis Pharma oraz grantu prywatnego. Wybrani uczestnicy zaprezentowali raporty dotyczące specyficznych pytań postawionych przez komitet organizacyjny, które wyszczególniono w części Wniki (np. jaki rodzaj zabiegu chirurgicznego powinno się zastosować dla zlokalizowanych GIST?), oraz przedyskutowano podczas sesji ogólnej przy udziale wszystkich uczestników panelu. Postawiono oraz przedyskutowano następujące pytania: (1) kryteria histologiczne dla GIST; (2) biologia molekularna dla zlokalizowanych GIST: procedura diagnostyczna czy badawcza?; (3) standardowa strategia obrazowania dla zlokalizowanych nowotworów; jaki zabieg chirurgiczny jest optymalny dla zlokalizowanych GIST?; (4) terapia adjuwantowa za pomocą imatinibu: kiedy? Leczenie neo-adjuwantowe za pomocą imatinibu: kiedy?; (5) standardowa strategia obrazowania przy zaawansowanych nowotworach: kryteria odpowiedzi nowotworu; (6) kiedy powinno się rozpocząć podawanie imatinibu pacjentowi z GIST?; (7) leczenie imatinibem zaawansowanych GIST: dawka, czas trwania; (8) zabieg chirurgiczny jako pierwszorzędowy i drugo-rzędowy sposób leczenia zaawansowanych GIST: dla kogo?; (9) Nowe terapie: chemioterapia, terapia docelowa, niszczenie lokalne; (10) biologia molekularna zaawansowanych GIST rutyna czy procedura badawcza?; (11) Nowe sposoby analizy dostępnych i przyszłych danych; (12) strategia rozpowszechnienia oraz przyszłej oceny znaczenia niniejszych zaleceń. Przeanalizowano opublikowane dane literaturowe dotyczące GIST od 1983, jak również ostatnie raporty przedstawione podczas międzynarodowych konferencji. Zidentyfikowano szereg tematów, dla których osiągnięto porozumienie. Zidentyfikowano również tematy, dla których nie osiągnięto porozumienia oraz pytania badawcze dla przyszłych badań klinicznych. Niniejsza publikacja stanowi raport podsumowujący spotkanie sporządzony przez komitet. Przyjęto podwójną procedurę walidacji: (I) dokument wysłano do oceny przez wszystkich uczestników panelu, oraz (II) dokument wysłano do oceny przez recenzentów zewnętrznych. Kategorie zgodności Dokument podsumowuje różne wnioski zaproponowane przez uczestników panelu na poziomie dowodowym zgodnym z systemami oceny SOR ( oraz NCCN. Kategorie zgodności SOR Poziomy dowodowe zależą od typu, jakości oraz zgodności badań. Zidentyfikowano pięć poziomów: poziom A: metaanaliza lub spójne randomizowane badanie kliniczne (RCT); poziom B: spójne RCT (B1) lub badania prospektywne/retrospektywne (B2); poziom C: badania z kwestionowaną metodologią badań, lub brak zgodnych wyników; poziom D: brak danych lub studiów przypadków, zgody ekspertów, brak danych, eksperci są anonimowi. Kategorie zgodności NCCN Kategoria 1: istnieje jednolity konsensus NCCN oparty na wysokim poziomie dowodów świadczących o tym, że zalecenie jest właściwe; kategoria 2A: istnieje jednolity konsensus NCCN oparty na niższym poziomie dowodów świadczących o tym, że zalecenie jest właściwe; kategoria 2B: brakuje jednolitego konsensusu NCCN (ale nie stanowi on niezgody większości) opartego na niższym poziomie dowodów świadczących o tym, że zalecenie jest właściwe; kategoria 3: istnieje większa niezgodność NCCN dotycząca tego, czy zalecenie jest właściwe. Należy zauważyć, że choć skala zastosowana przez niniejszy raport była podobna do skali raportu wymuszonego zadania NCCN GIST, konkluzja zaproponowana przez niniejszy panel może się różnić od wcześniejszych prac. Strona 16

17 ESMO: Wyniki spotkania i uzgodnienia Podczas spotkania podjęto się odpowiedzi na następujące pytania: 1. Jakie są kryteria histologiczne dla diagnozy GIST? Uczestnicy panelu zgodzili się, że diagnoza GIST opiera się na standardowym badaniu histologicznym, z centralną oceną przez eksperta w patologii mięsaków w przypadkach niejednoznacznych (poziom B2 SOR, poziom 2A NCCN). Większość przypadków może zostać zaklasyfikowana do trzech głównych kategorii: komórek typu wrzecionowatego (70%), komórek typu nabłonkowego (20%) oraz mieszanego typu komórek wrzecionowatych oraz typu nabłonkowego (10%). GIST komórek typu wrzecionowatego składają się z jednolitych wrzecionowatych komórek eozynofilnych zorganizowanych w krótkie pęczki włókien lub występujących w postaci krótkich nagromadzeń. Komórki nowotworowe mają zazwyczaj cytoplazmę lekko eozynofilną, często z nieodróżnialnymi obrzeżami komórek. Jądra mają zazwyczaj kształt owalny i postać jednorodną, często z pęcherzykowatą chromatyną. Torbielowata degeneracja zrębu oraz krwotok w podścielisku mogą stanowić główną cechę. GIST typu nabłonkowego składają się z okrągłych komórek o eozynofilnej i przejrzystej cytoplazmie. Jądra przyjmują postać okrągłą do owalnej oraz mają jednorodną, pęcherzykowatą chromatynę. W porównaniu do GIST o komórkach wrzecionowatych, komórki nowotworowe często wykazują tendencję do umiejscowionego wzorca wzrostu. GIST o mieszanym typie komórek może cechować nagłe przejście pomiędzy obszarami komórek wrzecionowatych a obszarami nabłonkowymi, lub alternatywnie, oba typy komórek mogą być wymieszane. W przybliżeniu w 10% do 20% przypadków (typu nabłonkowego lub wrzecionowatego) obserwowane są hialinowe lub włókniste silnie eozynofilne struktury znane jako włókna skeinowe. Struktury te wydają się składać z guzowatych splotów włókien kolagenowych i zazwyczaj wykazują pozytywną reakcję PAS. Związek pomiędzy tymi trzema histologicznymi typami a odpowiedzią na leczenie imatinibem, przeżyciem bez postępu choroby oraz całkowitym przeżyciem musi zostać zbadany. Analiza immunohistochemiczna próbek nowotworu przy użyciu CD117 (reakcja pozytywna w 95% przypadków), CD34 (reakcja pozytywna w 70% przypadków), aktyny mięśni gładkich (reakcja pozytywna w 40% przypadków), PS100 (reakcja pozytywna w 5% przypadków) oraz desminy (reakcja pozytywna w 2% przypadków) stanowi korzystny środek dodatkowy w diagnozie (poziom B2 SOR, poziom 2A NCCN) Około 5% histologicznie podejrzanych GIST wykazuje reakcję negatywną dla CD117 i powinno rozważyć się zastosowanie analizy molekularnej pod kątem mutacji w KIT lub PDGFRa. Immunohistochemia powinna być wykonywana bez odzyskiwania antygenu ponieważ może to prowadzić do fałszywie pozytywnego znakowania na CD117. Podobnie, powinno się unikać stosowania utrwalacza Bouina ponieważ może to utrudniać wykonanie analizy molekularnej utrwalonych próbek (poziom B2 SOR, poziom 2A NCCN). W przypadku zlokalizowanych guzów należy wykonać profil oceny ryzyka oparty na wielkości oraz indeksie mitotycznym w 50 polach o dużym powiększeniu, zgodnie z poprzednimi raportami zgodności, chociaż powinno się wykonać prospektywną ocenę dużej grupu pacjentów (poziom B2 SOR, poziom 2A NCCN). Wartość prognostyczna oceny jest w przypadku GIST niejasna. Inne histologiczne i molekularne parametry prognostyczne, tj. naruszenie błony surowiczej może pozwolić na udoskonalenie klasyfikacji w przyszłości. Dodatkowo, znaczenie miejsca pierwotnego jest ciągle dyskutowane GIST w jelicie cienkim może mieć gorszą prognozę w porównaniu do GIST w żołądku (poziom D SOR, poziom 3 NCCN). 2. Czy biologia molekularna dla mutacji w KIT i PDGFRa stanowi w GIST procedurę diagnostyczną czy raczej badawczą? Uczestnicy panelu zgodzili się, że wewnątrz-brzuszne guzy podejrzewane o GIST, które wykazują reakcję negatywną w barwieniu na CD117 powinny być poddawane analizie molekularnej w kierunku mutacji w KIT lub w PDGFRa w laboratoriach specjalistycznych (porozumienie ekspertów SOR, poziom 2A NCCN). W innych przypadkach, ta technika pozostaje w 2004 r. procedurą badawczą, z możliwymi zastosowaniami klinicznymi w przyszłości. Kliniczne zastosowania tych technik stanie się prawdopodobnie w przyszłości rutyną, a zatem w każdym laboratorium powinno zostać ustanowione laboratorium specjalistyczne. Optymalna technika do wykrywania mutacji musi zostać ustalona. Wykrywanie mutacji w KIT oraz PDGFRa może być wykonywane na próbkach nowotworów utrwalonych formaliną w parafinie lub w próbkach mrożeniowych pod warunkiem, że przed ekstrakcją kwasów nukleinowych przeprowadzono rutynowe badanie histologiczne. Mikrodyssekcja tkanki nowotworowej może stanowić użyteczne narzędzie maksymalizujące udział komórek nowotworowych w próbce. Do chwili obecnej, w większości badań zastosowano bezpośrednie sekwencjonowanie w celu wykrycia i identyfikacji mutacji KIT. Jednakże, technika ta może być nieskuteczna w wykrywaniu mutacji somatycznych przy licznych zanieczyszczeniach komórkami nienowotworowymi. Analiza długości produktu PCR jest techniką czulszą w detekcji delecji i insercji niż bezpośrednie sekwencjonowanie, ale nie wykrywa mutacji punktowych. Denaturująca, wysokosprawna chromatografia cieczowa została niedawno zastosowana do wykrywania mutacji KIT i PDGFRa w GIST, i stanowi jedną z najbardziej czułych technik do wykrywania mutacji. Strona 17

18 ESMO: 3. Jaka jest zalecana strategia obrazowania w przypadku zlokalizowanych GIST? Uczestnicy panelu uzgodnili, że obecnie dostępne techniki obrazowania do oceny GIST obejmują: tomografię komputerową (CT), rezonans magnetyczny (MRI) oraz pozytonową tomografię emisyjną dla F-18-fluorodeoksyglukozy (FDG) (PET). W zależności od lokalnej wiedzy i dostępności, można zastosować wzmacniany kontrastem MRI do początkowej oceny pacjentów z GIST. Jednak CT z kontrastem jest bardziej dostępna i w chwili obecnej jest środkiem z wyboru do obrazowania pacjentów z podejrzanym wzrostem w jamie brzusznej lub GIST potwierdzonym na biopsji (poziom B2 SOR, poziom 2A NCCN). Podczas obrazowania, pierwotny GIST jest często duży, zazwyczaj z uzewnętrznionym wzrostem (guz rośnie pomiędzy pętlami jelit) i często wewnątrz światła jelit, chociaż zaczopowania są rzadkie, oraz ma charakter heterogenny, kiedy staje się krwotoczny, martwiczy i degenerujący. CT jest stosowana do ustalania stadium oraz planowania operacji. Jeśli mały nowotwór zostaje znaleziony przypadkowo podczas endoskopii, lokalny zasięg nowotworu powinien być oceniany stosując USG endoskopowe lub CT. Dla osób ze znanym lub podejrzewanym GIST odbytniczym, dokładny MRI dostarcza więcej informacji niż skan CT w badaniu przedoperacyjnym (zgoda ekspertów SOR, poziom 2A NCCN). Większość przerzutów pojawia się w wątrobie i jamie otrzewnej, w wyniku rozprzestrzeniania się drogą krwiopochodną (wątroba) oraz przerzutowania w obrębie otrzewnej. Przerzuty rzadko znajduje się w opłucnej, płucach i tkankach miękkich innych niż ściana brzuszna, przerzuty do węzłów chłonnych są również rzadkie. Zaleca się ocenę wychwytu FDG przy użyciu skanowania PET jeśli potrzebne jest wczesne wykrycie odpowiedzi na imatinib, np. rozważając zabieg chirurgiczny po cytoredukcji imatinibu w nowotworach odbytu (zgoda ekspertów SOR, poziom 2A NCCN). PET może być również użyteczna w przypadku niejednoznacznych obrazów podejrzewanych o przerzut. Poza tymi przypadkami, skan PET nie jest obowiązkowy u wszystkich pacjentów z GIST po całkowitej resekcji (zgoda ekspertów SOR, poziom 2A NCCN). 4. Jaki jest standardowy zabieg chirurgiczny dla zlokalizowanego GIST? Biopsja Uczestnicy panelu uzgodnili, że standardowe leczenie zlokalizowanego GIST poddającego się resekcji stanowi zabieg chirurgiczny. Eksperci nie osiągnęli porozumienia w odniesieniu do potrzeby przedoperacyjnej diagnozy za pomocą biopsji cienko-igłowej, wykonywanej podczas badania ultrasonograficznego lub przezskórnie (poziom C SOR, poziom 2B NCCN). Jeśli przewidziana jest biopsja, z uwagi na fakt, że tego rodzaju nowotwory są bardzo wrażliwe i łatwo krwawią, konieczny jest udział wielodyscyplinarnego zespołu. Niektórzy eksperci odradzają wewnątrz-brzuszną otwartą biopsję ze względu na ryzyko rozsiania nowotworu, chyba że występują liczne zmiany metastatyczne. Marginesy Ponieważ GIST wykazują tendencję do wyrastania na zewnątrz, nie zaś naciekania narządu pierwotnego, uczestnicy panelu uważają, że resekcja fragmentu żołądka lub segmentu jelita stanowi właściwe leczenie (poziom B2 SOR, poziom 2A NCCN). W przypadku pierwotnych nowotworów przełyku, dwunastnicy i odbytu, resekcja fragmentu jest często technicznie niemożliwa, a tym samym szerokie resekcje stanowią leczenie z wyboru (poziom B2 SOR, poziom 2A NCCN). W przypadku GIST w sieci omentum lub krezki, zaleca się całkowitą resekcję widocznych zmian en bloc. Narządy przylegające do masy powinny zostać wycięte en bloc wraz z nowotworem, celem uniknięcia przerwania kapsuły i rozlania po jamie brzusznej. Chociaż nie pokazano związku pozytywnych marginesów resekcji z przeżyciem, mogą one prowadzić do większego ryzyka nawrotu w otrzewnej (tj. przerzutu). Członkowie panelu wyrazili przekonanie, że powinno się rozważać ponowne wycięcie w przypadku wewnątrz-ściennych nowotworów wyciętych wewnątrz zmian, bez naciekania powierzchni błon surowiczych (poziom C SOR, poziom 2B NCCN). Po osiągnięciu diagnozy GIST, celem zabiegu chirurgicznego jest całkowita resekcja widzialnych i mikroskopowych zmian, przy jednoczesnym, w miarę możliwości, unikaniu rozerwania nowotworu oraz osiągnięciu negatywnych marginesów. Powinno unikać się operacji laparoskopowych, gdyż wiążą się one z większym ryzykiem przerwania nowotworu oraz jego rozsianiem się po otrzewnej (zgoda ekspertów SOR, poziom 2A NCCN). Resekcję laparoskopową można przyjąć w przypadku małych, wewnątrz-ściennych nowotworów (<2 cm). Marginesy powinny być negatywne w przypadku narządu, z którego wywodzi się nowotwór, chociaż nowotwór może równie dobrze rozwinąć się na powierzchni otrzewnowych błon surowiczych. Ostatecznie, przedyskutowano podczas spotkania definicje zlokalizowanych zmian nadających się do wycięcia w stosunku do zaawansowanych zmian bez przerzutów, dochodząc do wniosku, że niemożliwe jest podanie rzetelnej definicji zważywszy na różnorodność wielkości, rozmiarów oraz zakresu tego rodzaju zmian. Wycięcie węzłów chłonnych W przeciwieństwie do gruczolakoraków, przerzuty z GIST bardzo rzadko lokalizują się w regionalnych węzłach chłonnych, a zatem zaleca się wycięcie węzłów tylko w przypadku ewidentnego zajęcia węzłów (zgoda ekspertów SOR, poziom 2A NCCN). Resekcja a ostrożna obserwacja Ponieważ w chwili obecnej każdy GIST jest rozważany jako potencjalnie złośliwy, wszystkie GIST mogą wymagać resekcji, nawet niewielkie wewnątrz-ścienne zmiany w obrębie przewodu pokarmowego (zgoda ekspertów SOR, poziom 2B NCCN). Jednak ponieważ nie wszystkie wewnątrz-ścienne zmiany w obrębie przewodu pokarmowego stanowią GIST, konieczne jest uzyskanie przedoperacyjnej diagnozy patologicznej. Tym samym, nawet w przypadku niewielkich (<2 cm) wewnątrz-ściennych nowotworów, powinno się unikać procedur typu wyłuskania, z wyjątkiem trudnych lokalizacji (przełyk i odbyt), pod warunkiem, że pacjent wie i możliwa jest staranna obserwacja. Strona 18

19 ESMO: 5. Leczenie adjuwantowe imatinibem: kiedy? 6. Terapia neo-adjuwantowa imatinibem: kiedy? Ta część dotyczy leczenia adjuwantowego imatinibem po całkowitej (makroskopowo) resekcji zlokalizowanego schorzenia. Leczenie imatinibem po całkowitej resekcji przerzutu nie jest uważane przez większość uczestników panelu jako leczenie adjuwantowe i pozostaje w zakresie rejestracji leków w Europie i USA. Dodatkowo, GIST które trudno poddać całkowitej resekcji makroskopowo powinny być uznawane jako nie podlegające resekcji, a cytoredukcyjna celowana molekularnie terapia za pomocą mesylatu imatinibu, i pozostaje w zakresie rejestracji leków w Europie i USA. Terapia adjuwantowa imatinibem powinna być stosowana jedynie w badaniach klinicznych. Uczestnicy panelu zgodzili się, że terapia adjuwantowa za pomocą mesylatu imatinibu pozostaje w sferze badań. Leczenie imatinibem może zniszczyć schorzenie na poziomie mikroskopowym i prowadzić do wyleczenia, ale może również redukować skuteczność leczenia nawracających GIST i ułatwiać pojawianie się klonów komórkowych opornych na imatinib. Terapia adjuwantowa imatinibem stanowi przedmiot trwających prób klinicznych u pacjentów po GIST, u których istnieje ryzyko nawrotu po całkowitym zabiegu chirurgicznym. W chwili obecnej w Europie trwają dwa badania kliniczne terapii uzupełniającej. W III fazie badania przeprowadzanego przez EORTC Soft. Tissue and Bone Sarcoma Group jako badania wspólnego z French Sarcoma Group, Italian Sarcoma Group, Spanish Group for Research into Sarcomas oraz Australasian Gastrointestinal.Study Group, 400 pacjentów GIST z pośrednim lub wysokim ryzykiem nawrotu choroby zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej przez 2 lata mesylat imatinibu lub do grupy bez dalszej terapii po całkowitym zabiegu chirurgicznym. Drugie badanie stanowi randomizowane badanie kliniczne II fazy przeprowadzane przez Scandinavian Sarcoma Group, w którym 80 pacjentów o wysokim ryzyku nawrotu choroby lub po wycięciu przerzutu na drodze zabiegu chirurgicznego losowo przydzielono do grupy poddawanej przez 12 miesięcy terapii adjuwantowej imatinibem lub do grupy poddawanej terapii adjuwantowej przez 36 miesięcy. W obu badaniach dzienna dawka imatinibu wynosiła 400 mg. Badanie ACOSOG-Z9001 prowadzone przez The American College of Surgeons Oncology Group, obecnie trwające w USA, będzie obejmować 380 pacjentów GIST z nowotworami >3 cm średnicy po całkowitym zabiegu, którzy zostaną losowo przydzieleni do grupy poddawanej przez 1 rok terapii 400 mg imatinibu lub do grupy otrzymującej placebo. Badanie RTOG-S0132 prowadzone przez The Radiation Therapy Oncology Group ocenia stosowanie imitinibu jako terapii neo-adjuwantowej oraz adjuwantowej. Wyniki tych badań nie będą dostępne przez kilka lat, i w związku z tym, terapia adjuwantowa imatinibem powinna być uważana za eksperymentalną formę terapii. Stosowanie terapii adjuwantowej mesylatem imatinibu jako terapii standardowej nie jest zalecane w przypadku pacjentów ze zlokalizowanym GIST, a badania kliniczne bez kontrolnego leczenia są uznawane za etycznie poprawne (zgoda ekspertów SOR, poziom 2A NCCN). Pacjenci nadający się do terapii adjuwantowej Większość badań klinicznych imatinibem obejmuje zatem pacjentów z grup wysokiego lub średniego ryzyka według zgodnej klasyfikacji ryzyka z roku 2002, tj. grupę pacjentów z >50% ryzykiem nawrotu. Spośród czynników ryzyka, zanieczyszczenie podczas terapii może również prowadzić do wyższego ryzyka nawrotu w otrzewnej (tj. przerzutów). Tym samym, konieczna jest stratyfikacja w obrębie tych kategorii pacjentów. Chociaż ciągle potrzebne są dane dotyczące długotrwałej obserwacji pacjentów R1, celowane molekularnie leczenie po całkowitej resekcji makroskopowej przy istnieniu zanieczyszczenia lub mikroskopowej infiltracji granic powinno być uznawane za leczenie adjuwantowe. Pierwotne punkty końcowe terapii adjuwantowych Przedyskutowano również pierwotne punkty końcowe terapii adjuwantowych. Niewskazano, aby celowane molekularnie leczenie w zlokalizowanym GIST dawało szanse wyleczenia z nowotworu nawet w grupie pacjentów z wysokim ryzykiem. Dodatkowo, jak podano poniżej, kryteria RECIST nie są optymalne dla oceny korzyści leczenia imatinibem u pacjentów z GIST. Tym samym, rząd przeżycia bez postępu choroby może nie stanowić optymalnego punktu końcowego w przypadku terapii adjuwantowych, i uważa się, że badania tego typu powinny stosować przeżycie całkowite jako pierwotny punkt końcowy (zgoda ekspertów SOR, poziom 2A NCCN). Uczestnicy panelu zgodzili się, że brak jest danych potwierdzających skuteczność stosowania terapii neoadjuwantowej imatinibem, kiedy wszelkie zmniejszenie wielkości nowotworu nie wpłynie na wyniki zabiegu chirurgicznego. Tym samym, nie zaleca się tego rodzaju strategii poza badaniami klinicznymi (zgoda ekspertów SOR, poziom 2A NCCN2A). Imatinib może być jednak stosowany przez wielodyscyplinarne zespoły posiadające doświadczenie w leczeniu GIST, terapii imatinibem, chirurgii nowotworów przewodu pokarmowego oraz w przypadku trudności w ocenie odpowiedzi na leczenie imatinibem, w szczególności jeśli celem jest chirurgia zachowawcza, co często ma miejsce w przypadku nowotworów przełyku i odbytu. Jednak pacjenci, u których występuje GIST nie poddający się resekcji lub GIST, dla którego zabieg chirurgiczny może prowadzić do znaczącej utraty funkcji organu (np. GIST odbytu, kiedy nie można zachować zwieracza odbytu) mogą być przed operacją poddawani leczeniu imatinibem w celu osiągnięcia cytoredukcji i zachowania narządu. W tych przypadkach powinno się dokonać ostrożnej i szybkiej oceny terapii wstępnej za pomocą PET i CT, a decyzje powinno się podejmować po interdyscyplinarnej dyskusji. Zabieg chirurgiczny powinno się wykonywać po wystarczającym zmniejszeniu nowotworu (zazwyczaj pomiędzy 4 a 6 miesiącem). Z powodu trudności w ocenie odpowiedzi nowotworu oraz ryzyku pierwotnej oporności, terapia neo-adjuwantowa imatinibem nie powinna być uznawana za procedurę rutynową i powinna być stosowana tylko przez wyspecjalizowany zespół lekarzy- Strona 19

20 ESMO: ekspertów znających się na leczeniu mięsaków i GIST (zgoda ekspertów SOR, poziom 2A NCCN). Tego rodzaju pacjentów należy odróżnić od dwóch innych grup pacjentów: (I) pacjentów z GIST poddającym się resekcji oraz tych, którzy otrzymają przedoperacyjnie (leczenie neo-adjuwantowe) imatinibem tylko w celu zlikwidowania choroby podejrzewanej subklinicznie; tego rodzaju sytuacja pozostaje podejściem eksperymentalnym (zgoda ekspertów SOR, poziom 2A NCCN); oraz (II) tych, u których przerzuty (np. do otrzewnej) są wycinane chirurgicznie po okresie leczenia imatinibem; co należy uznawać za zabieg chirurgiczny pozostałej choroby po molekularnie celowanej terapii przerzutów GIST. W szczególności, prognoza dla tych pacjentów jest typowa dla przerzutów, a sytuacja podlega konwencjonalnym wskazaniom dla imatinibu, zgodnie z jego rejestracją w Europie i USA, bez względu na to, czy istnieje widzialny wskaźnik choroby czy nie. W świetle ostatnio przedstawionego randomizowanego badania klinicznego badającego przerwanie leczenia u pacjentów z zaawansowanym GIST, leczenie imatinibem musi być zawsze kontynuowane, nawet po całkowitej resekcji widzialnego schorzenia. Stosowanie radioterapii jako leczenia neo-adjuwantowego lub adjuwantowego nie zostało udokumentowane w literaturze. 7. Jak należy obserwować pacjentów po resekcji pierwotnego nowotworu? Uczestnicy panelu zgodzili się, że nie istnieją w literaturze żadne rzetelne dane, które mogłyby potwierdzać specyficzne zalecenia w tym zakresie nie wiadomo, czy wcześniejsze leczenie zaawansowanego GIST za pomocą imatinibu poprawia wyniki pacjentów. Podczas dyskusji podano szereg propozycji. W przypadku wysokiego i pośredniego ryzyka, tj. nowotworów >5 cm lub nowotworów o indeksie mitotycznym >5/50 pól o dużym powiększeniu, rozsądną obserwację powinno stanowić badanie CT co 3 4 miesiące przez okres 3 lat, a następnie co 6 miesięcy przez 5 lat, a następnie już co rok. W przypadku niskiego ryzyka, tj. nowotworów <5 cm oraz nowotworów o indeksie mitotycznym <5/50 pól o dużym powiększeniu, akceptowalne jest systematyczne badanie CT co 6 miesięcy przez 5 lat. W chwili obecnej nie ma jednak dowodów wskazujących na to, że są to optymalne interwały czasowe, oraz czy badanie CT jest korzystne, lub nie, dla tych pacjentów. 8. Kiedy powinno się zaczynać leczenie imatinibem u pacjentów z zaawansowanym GIST? W przypadku nowotworów nie nadających się resekcji i/lub przerzutów, członkowie panelu uzgodnili, że zalecane jest natychmiastowe leczenie imatinibem (poziom A SOR, poziom 1 NCCN). W przypadku niejednoznacznych obrazów, lub jeśli nowotwór(y) może być całkowicie usunięty, tego rodzaju procedurę można przedyskutować z pacjentem. Nie wiadomo, czy całkowita remisja przy pomocy zabiegu chirurgicznego może wyleczyć pacjenta z zaawansowanego GIST (patrz poniżej). Nawet jeśli choroba rozprzestrzeniła się na powierzchni otrzewnej oraz/lub wątroby, u niektórych pacjentów może podlegać całkowitej resekcji. Dostępne serie w erze poprzedzającej imatinib pokazują, że całkowita resekcja, chociaż technicznie możliwa, nie jest możliwa w tych przypadkach. Tym samym, leczenie mesylatem imatinibu stanowi leczenie z wyboru po usunięciu przerzutów nawet w tym przypadku. Terminologia leczenie adjuwantowe nie dotyczy przerzutów, zarówno wycinanych czy też nie. Dla celów klinicznych i badawczych tego typu sytuacje powinny być definitywnie oddzielane od właściwej ramy adjuwantowej, ponieważ ich prognoza jest typowa dla występowania przerzutów. Tego typu pacjenci podlegają konwencjonalnym wskazaniom dla mesylatu imatinibu w przypadku zaawansowanego GIST, zgodnie z rejestracją w Europie i USA, bez względu na to, czy istnieje widoczny wskaźnik do tego typu terapii, czy też nie. 9. Jaka jest optymalna dawka imatinibu w leczeniu zaawansowanego GIST? Uczestnicy panelu uzgodnili, że 400 mg/dzień stanowi obecnie zalecaną dawkę leczenia pierwotnego, ponieważ nie stwierdzono całkowitej poprawy przeżycia w dwóch dużych prospektywnych randomizowanych badaniach porównujących leczenie pierwotne z dawkami imatinibu i 800 mg (poziom B1 SOR, poziom 2A NCCN). Należy jednak zauważyć, że oba badania przedstawiły wyższość w odniesieniu do przeżycia bez postępu choroby w przypadku 800 mg, z istotną statystycznie wartością (mediana przeżycia bez postępu choroby w ciągu 22 miesięcy nie została osiągnięta; P = 0,02), w pozostałym przypadku wartości nie były statystycznie istotne (mediana przeżycia bez postępu choroby w ciągu 22 miesięcy w stosunku do 27 miesięcy; P = 0,13). Konieczna jest tym samym dłuższa obserwacja, ten wniosek może w przyszłości podlegać rozwojowi. Strona 20