OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA CHOROBY ROZROSTOWE U DZIECI. (acute lymphoblastic leukemia, ALL) I. CHOROBY ROZROSTOWE UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO

Transkrypt

1 Prof. dr hab. med. Jacek Wachowiak Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu CHOROBY ROZROSTOWE U DZIECI I. CHOROBY ROZROSTOWE UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO 1. BIAŁACZKI EPIDEMIOLOGIA NOWOTWORÓW U DZIECI I MŁODZIEśY DO LAT 18 CHOROBY ROZROSTOWE UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO (44,9%) BIAŁACZKI (ALL, AML, CML, MDS) 33,6% CHŁONIAKI (HD, NHL) 9,8% HISTIOCYTOZA KOMÓREK LANGERHANSA 1,5% GUZY LITE (55,1%) GUZY OUN 22,7% NERCZAK ZARODKOWY 6,9% ZWOJAK ZARODKOWY 6,7% MIĘSAKI TKANEK MIĘKKICH 5,9% GUZY KOŚCI (osteosarcoma, mięsak Ewinga) 4,2% SIATKÓWCZAK 3,3% GUZY ZARODKOWE 2,3% GUZY WĄTROBY 1,0% RAKI Z TKANEK NABŁONKOWYCH I INNE 2,1% OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA (acute lymphoblastic leukemia, ALL)

2

3 RÓśNICOWANIE ALL Z INNYMI CHOROBAMI Choroby tkanki łącznej Niedokrwistość aplastyczna Małopłytkowość autoimmunologiczna ZakaŜenia (mononukleoza, cytomegalia) Choroby rozrostowe : - zwojak zarodkowy (neuroblastoma) - zespół mielodysplastyczny - nieziarnicze chłoniaki złośliwe - ostra białaczka szpikowa

4 MP/MTX 4 wks MP/MTX 4 wks STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL (wg ALL IC-BFM 2002) Kryteria standardowego ryzyka wznowy* (SR) STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL (wg ALL IC-BFM 2002) Kryteria pośredniego ryzyka wznowy* (IR) 1. Wiek 1 roku i 6 lat; 2. Wstępna leukocytoza < /Ul; 3. Liczba blastów w krwi obwodowej < 1000/ul w 8 dniu terapii; 4. Szpik M1 lub M2 w 15 dniu terapii 5. Szpik M1 w 33 dniu terapii * Wszystkie warunki muszą być spełnione 1. Liczba blastów w krwi obwodowej < 1000/ul w 8 dniu terapii: - oraz wiek <1 roku i >6 lat i/lub wstępna leukocytoza < /Ul; - oraz szpik M1 lub M2 w 15 dniu terapii - oraz szpik M1 w 33 dniu terapii 2. Kryteria standardowego ryzyka, ale szpik M3 w 15 dniu i szpik M1 w 33 dniu terapii; STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL (wg ALL IC-BFM 2002) Kryteria pośredniego ryzyka wznowy* (IR) STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL (wg ALL IC-BFM 2002) Kryteria wysokiego ryzyka wznowy* (IR) 1. Liczba blastów w krwi obwodowej < 1000/ul w 8 dniu terapii: - oraz wiek <1 roku i >6 lat i/lub wstępna leukocytoza < /Ul; - oraz szpik M1 lub M2 w 15 dniu terapii - oraz szpik M1 w 33 dniu terapii 2. Kryteria standardowego ryzyka, ale szpik M3 w 15 dniu i szpik M1 w 33 dniu terapii; 1. t (9; 22), BCR/ABL 2. t (4; 11), MLL/AF 4 3. oporność blastów na wstępną kortykosteroidoterapię (liczba blastów w krwi obwodowej > 1,0 G/L w 8 dniu terapii) 4. IR oraz szpik M3 w 15 dobie leczenia 4. Szpik M2 lub M3 w 33 dobie leczenia 5. wysoki poziom choroby resztkowej (MRD > 10-3 ) w 12 tygodniu leczenia * Przynajmniej jedno kryterium musi być spełnione Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML et al. Blood 2000; 96: LECZENIE ALL U DZIECI WEDŁUG PROGRAMU ALL-IC BFM 2002 ALLIC BFM 2002 : TREATMENT Version approved in Hannover on SR R 12 Gy* only for T-ALL 6-MP / MTX d15 dx d33 w12 I 10 weeks interim maintenance with 6-MP / MTX I 6-MP / MTX 6-MP / MTX I/I ** mm/m $ IR R 12 Gy* only for T-ALL I I I 6-MP / MTX 12 Gy* HR: PRED-PR IR,M3 d15 t(9;22) t(4;11) NR d33 H R 1' H R 2' H R 3' R AIEOP H R ' 1 BFM Allo-SCT # 12 Gy* MP/MTX 4 wks H H R R Gy* 6-MP / MTX 6-MP / MTX BM sampling IT MTX (in maintenance) ** Protocol I DNR 30mg/m 2 x2 only for SR patients with BCP-ALL $ for BCP-ALL: MTX 2g/m 2 /24h x4, for T-ALL: MTX 5g/m 2 /24h x W * presymptomatic cranial irradiation # selected indications for allo-sct in all strata of HR No randomization of AIEOP vs. BFM but choice by group according to previous experience with one of the two high-risk strategies in trial 95

5 AKTUALNE WYNIKI LECZENIA ALL U DZIECI W OŚRODKACH PPGLBiC Grupa ryzyka standardowego (Derwich i wsp, Ped Prakt 2002; 10: 15-17) pefs po 7,5 latach = 84% Grupa wysokiego ryzyka (Kwiecińska i wsp, Ped Prakt 2002; 10: 19-22) pefs po 3,5 latach = 78% WZNOWA ALL U DZIECI Podział wznów ALL na grupy ryzyka według kryteriów REZ-ALL-BFM-SG Częstość występowania wznowy : 20-25% Rodzaje wznowy : a. ze względu na czas wystąpienia - bardzo wczesna w 1 roku leczenia - wczesna do 6 m-ca po zakończeniu leczenia (74%) - późna po 6 m-cach od zakończenia leczenia (26%) b. ze względu na lokalizację - szpikowa (hematologiczna) (50%) - pozaszpikowa (mózgowa 8-15%, gonadalna 20%) - mieszana (15-20%) Lokalizacja Czas bardzo wczesna Pozaszpikowa izolowana Immunofenotyp: non- T Szpikowa mieszana Szpikowa izolowana Pozaszpikowa izolowana Immunofenotyp: pre-t Szpikowa mieszana Szpikowa izolowana S2 S4 S4 S2 S4 S4 wczesna S2 S2 S3 S2 S4 S4 późna S1 S2 S2 S1 S4 S4 WYNIKI LECZENIA WZNOWY ALL U DZIECI SZPIKOWA - wczesna 8-18%! - późna 30-44% MIESZANA - wczesna 25%! - późna 40% MÓZGOWA - wczesna 41% - późna 83% GONADALNA - wczesna 32% - późna 52%

6 OBJAWY KLINICZNE AML OSTRA BIAŁACZKA SZPIKOWA (acute myeloblastic leukemia, AML) Objawy związane z wyparciem prawidłowego krwiotworzenia przez blasty białaczkowe : - niedokrwistość; - skaza krwotoczna małopłytkowa; - zakaŝenia; Powiększenie wątroby i/lub śledziony (ok. 50%) Objawy nacieczenia OUN (bóle głowy, nudności, wymioty, zajęcie nerwów czaszkowych) Nacieki w skórze, kościach czaszki, kości Ŝuchwowej, w oczodole i w obrębie dziąseł AML M0 wg FAB AML M1 wg FAB AML M2 wg FAB

7 AML M4 wg FAB AML M5 wg FAB AML M6 wg FAB AML M7 wg FAB AKTUALNE WYNIKI LECZENIA AML U DZIECI W OŚRODKACH PPGLBiC (DłuŜniewska i wsp, Ped Prakt 2002; 10: 29-32) Grupa ryzyka standardowego pefs po 3 latach = 79% Grupa wysokiego ryzyka pefs po 3 latach = 41%

8 KRYTERIA WYSOKIEGO RYZYKA WZNOWY U DZIECI Z AML WG AML-BFM 1998 / INTERIMPHASE 2004 BFM: AML-INTERIMPHASE AML M0 2. AML M1/M2 bez pałek Auera 3. AML M4 bez eozynofilii 4. AML M5/M6/M7 5. Obecność mutacji FLT3-ITD 6. Blasty >5% w 15 dobie terapii W Balwierz, 2007 BFM: AML INTERIMPHASE 2004 BFM: AML-INTERIMPHASE 2004 W Balwierz, 2007 W Balwierz, 2007 PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA SZPIKOWA (chronic myelocytic leukemia, CML)

9 OBJAWY KLINICZNE CML W FAZIE PRZEWLEKŁEJ U DZIECI OBJAWY PODMIOTOWE - złe samopoczucie i zmęczenie (49%) - dolegliwości brzuszne (31%) - bóle kości i stawów (23%) - utrata masy ciała (15%) - gorączka (13%) - priapism (3%) - brak dolegliwości (18%) OBJAWY PRZEDMIOTOWE - splenomegalia (95%)! - hepatomegalia > 3 cm (33%) CML w fazie przewlekłej CML w fazie zaostrzenia CML w kryzie blastycznej

10 PAED Criteria for response assessment of CML treated with imatinib PAED Algorithms for combining Imatinib and SCT in pediatrics!!! Monitoring!!! Failure 3 Months No haematol. Response Duration of imatinib therapy 6 Months > 95 % Ph+ 12 Months > 35 % Ph+ 18 Months < 35 % 1 % Ph+ CML in chronic phase CML in advanced phase (AC / BC) standard dose imatinib up-front primary failure of imatinib ongoing response maximal duration of treatment 2 years secondary failure of imatinib Suboptimal Response No complete haematological remission (CHR) % Ph % Ph+ 0 % Ph+ (CCyR) < 3 log reduction in the number of BCR- ABL transcripts medium / high dose imatinib up-front yes perfectly HLA-matched donor (either sibling or unrelated; 9-10/10 alleles, high res. typing) recommend stem cell transplantation Optimal Response 1 2 log reduction in the number of BCR- ABL transcripts Suttorp-M-EBMT Paed WP Poznan, 2008 < 35 % Ph+ < 0 % Ph+ (CCyR) < 3 log reduction in the number of BCR- ABL transcripts 0 % Ph+ (CCyR) > = 3 log reduction in the number of BCR- ABL transcripts No additional cytogenetic aberration except Ph+! primary failure of imatinib ALL- or AMLbased induction therapy response urgent stem cell transplantation accepting also partially HLAmatched donors no continue imatinib as long as effective Interferon-alpha or 2nd generation TK-inhibitor Suttorp-M-EBMT Paed WP Poznan, Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children Cwynarski K, Roberts IAG, Iacobelli S i wsp. w imieniu EBMT PDs WP oraz EBMT CL WP Blood 2003; 102: ośrodków EBMT OKRES LICZBA DZIECI MSD OKRES OBSERWACJI (mediana) miesiące (49 mies.) plfs po 3 latach CP1 63% AP 35% pos po 3 latach CP1 75% AP 46% ZESPÓŁ MIELODYSPLASTYCZNY (myelodysplastic syndrome, MDS) MUD miesiące (21 mies.) CP1 56% AP 34% CP1 65% AP 39%

11 DEFINICJA MDS MDS to niejednorodna grupa chorób układu krwiotwórczego charakteryzujących się: ETIOPATOGENEZA MDS - narastającą pancytopenią (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowść) w krwi obwodowej - bogatokomórkowym szpikiem ( tj. w kontekście pancytopenii - nieefektywną hemopoezą ) - ponadto często spostrzegane są nieprawidłowości morfologiczne, w tym zwiększony odsetek blastów w szpiku i we krwi obwodowej - zaburzenia w utylizacji Ŝelaza w wyniku mutacji na poziomie macierzystej komórki krwiotwórczej powstaje klon patologicznych komórek posiadający zdolność do odnowy własnej populacji, jednak z zaburzoną w róŝnym stopniu zdolnością róŝnicowania i dojrzewania Komórki klonu posiadają przewagę wzrostową nad prawidłowymi komórkami w szpiku, co prowadzi do stopniowego wypierania przez nie prawidłowej tkanki krwiotwórczej - progresja do ostrej białaczki ( stąd dawniej MDS = stan przedbiałaczkowy ) PODZIAŁ ETIOPATOGENETYCZNY MDS OBRAZ KLINICZNY MDS Związane cytopenią i zaburzoną czynnością krwinek Pierwotny MDS (występuje bez uchwytnej przyczyny) Wtórny MDS (występuje w następstwie chemioterapii i/lub radioterapii chorób nowotworowych) Objawy niedokrwistości Skaza krwotoczna Nawracające zakaŝenia Rzadko powiększenie wątroby i śledziony KLASYFIKACJA ZESPOŁÓW MIELODYSPLASTYCZNYCH WG FAB DIAGNOSTYKA MDS Badania cytologiczne - krew obwodowa - szpik Badanie histopatologiczne szpiku Badania cytogenetyczne Badania biochemiczne 1. Niedokrwistość oporna na leczenie (refractory anemia, RA) < 1% blastów we krwi obwodowej < 5% blastów w szpiku 2. RA z obecnością syderoblastów pierścieniowatych (RA with ring sideroblasts, RARS) < 1% blastów we krwi obwodowej < 5% blastów w szpiku > 15% komórek erytroblastów stanowią syderoblasty 3. RA ze zwiększonym odsetkiem blastów (RA with excess of blasts, RAEB) < 5% blastów we krwi obwodowej 5-20% blastów w szpiku 4. RAEB w okresie transformacji (RAEB in transformation, RAEB-t) > 5% blastów we krwi obwodowej < 20-30% blastów w szpiku i/lub pałeczki Auera w blastach 5. Przewlekła białaczka mielomonocytarna (CMML) < 5% blastów we krwi obwodowej + monocytoza > 1 x 10 9 /l 5-20% blastów w szpiku

12 EPIDEMIOLOGIA MDS U DZIECI 0,5% chorób rozrostowych u dzieci U niemowląt i małych dzieci - CMML U dzieci starszych - RA - RAEB Młodzieńcza białaczka mielomonocytarna DIAGNOSTYKA RÓśNICOWA MDS U DZIECI Młodzieńcza białaczka mielomonocytarna Niedokrwistość aplastyczna Niedokrwistość megaloblastyczna Wrodzona niedokrwistość dyserytropoetyczna Małopłytkowość autoimmunologiczna Zespół duŝej śledziony (hipersplenizm) Osteomielofibroza Ostra białaczka (ALL, AML) Przerzuty komórek nowotworowych do szpiku kostnego METODY STOSOWANE W LECZENIU MDS Metoda leczenia z wyboru - allogeniczna transplantacja szpiku od dawcy rodzinnego od dawcy niespokrewnionego Intensywna chemioterapia - nie daje zadowalających rezultatów Próby leczenia cytokinami - erytropoetyną (EPO) - GM-CSF - G-CSF - INF-alfa i gamma Leczenie immunosupresyjne (RA,RARS, RAEB) - prednizon + ATG, CsA, talidomid, pentoxyfilina