(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO03/ (13) B1 (51) Int.Cl. A01N 43/56 ( ) A01P 7/00 ( ) Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy (54) Sposób ochrony propaguli lub wyrosłej z niej rośliny przed szkodnikiem będącym bezkręgowcem i środek zwalczający tego szkodnika (30) Pierwszeństwo: , US, 60/323,941 (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 10/05 (73) Uprawniony z patentu: E. I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY, Wilmington, US (72) Twórca(y) wynalazku: RICHARD ALAN BERGER, Claymont, US JOHN LINDSEY FLEXNER, Landenberg, US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 07/10 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Marszałek Agnieszka SULIMA*GRABOWSKA*SIERZPUTOWSKA Biuro Patentów i Znaków Towarowych spółka jawna PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest sposób ochrony propaguli lub wyrosłej z niej rośliny przed szkodnikiem będącym bezkręgowcem i środek zwalczający tego szkodnika. Zwalczanie szkodników będących bezkręgowcami, takich jak stawonogi, odgrywa wyjątkowo ważną rolę w osiąganiu wysokich plonów upraw. Uszkodzenia przez szkodniki będące bezkręgowcami w rosnących i magazynowanych rolniczych roślinach uprawnych mogą spowodować znaczące zmniejszenie plonu, a tym samym wzrost kosztów dla użytkownika. Zwalczanie szkodników będących bezkręgowcami w leśnictwie, w uprawach szklarniowych, w uprawie roślin ozdobnych oraz w szkółkach ma również duże znaczenie. Rośliny narażone są na uszkodzenie przez szkodniki będące bezkręgowcami na wszystkich stadiach rozwoju, począwszy od nasion lub innych propagul, takich jak cebulki, bulwy, kłącza i kłącza bulwiaste oraz sadzonki w postaci łodyg i liści, a kończąc na dojrzałych roślinach. Poza kosztami materiałów, wysiłek i czas niezbędny do stosowania substancji zwalczających szkodnika będącego bezkręgowcem, powodują, że powtarzanie takich zabiegów jest niepożądane. Idealnie, jedna obróbka rośliny na stadium propaguli powinna chronić roślinę przed szkodnikami będącymi bezkręgowcami przez całe jej życie. Znanych jest wiele technik traktowania propagul substancjami do ochrony roślin. Obejmują one moczenie propagul w roztworach zawierających środek stawonogobójczy, powlekanie propagul błonami, stosowanie pastylkowanych materiałów itp., zawierających środki stawonogobójcze oraz stosowanie związków stawonogobójczych do ośrodka wzrostu otaczającego propagule. Choć pewne związki mogą skutecznie chronić propagule przed pewnymi szkodnikami roślin będącymi bezkręgowcami, wymagane są nowe związki, które są bardziej skuteczne lub wykazują szersze spektrum działania, są tańsze, mniej toksyczne, bardziej bezpieczne dla środowiska lub charakteryzują się innym mechanizmem działania. W szczególności potrzebne sposoby traktowania szkodników będących bezkręgowcami, które mogą chronić roślinę nie tylko w jej stadium propaguli, ale również w późniejszym jej rozwoju. Osiągnięcie tego celu wymaga związków, które działają na szkodniki będące bezkręgowcami i mogą skutecznie przemieszczać się z miejsca propaguli w górę przez rosnącą łodygę, liście i inne nadziemne części rośliny. Ponadto związki muszą wykazywać wysoką aktywność w stosunku do szkodników będących bezkręgowcami, aby skompensować efekt rozcieńczania zachodzący w wyniku powiększania się masy rośliny. Ponadto związki nie mogą szybko ulegać rozkładowi i tracić swej skuteczności biologicznej w środowisku tkanek naczyniowych rośliny. Połączenie takich właściwości jest rzadkie. Obecnie odkryto sposoby traktowania propagul, skuteczne w ochronie przed szkodnikami roślin będącymi bezkręgowcami, nie tylko w przypadku propagul, ale również rośliny w późniejszych stadiach rozwoju. Wynalazek dotyczy sposobu ochrony propaguli lub wyrosłej z niej rośliny przed szkodnikiem będącym bezkręgowcem, charakteryzującego się tym, że kontaktuje się propagulę lub miejsce występowania propaguli z biologicznie skuteczną ilością związku o wzorze I, jego N-tlenku lub soli odpowiedniej do stosowania w rolnictwie

3 PL B1 3 gdzie A oznacza O; B oznacza O lub S; R 1 oznacza H lub C 1 -C 6 alkil; R 2 oznacza H lub C 1 -C 6 alkil; R 3 oznacza H; C 1 -C 6 alkil, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkinyl lub C 3 -C 6 cykloalkil, każdy ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, CN, hydroksyl, C 1 -C 4 alkil, C 1 -C 4 alkoksyl, grupę C 1 -C 4 alkilotio, C 2 -C 6 alkoksykarbonyl, fenyl i 5-członowe pierścienie heteroaromatyczne; C 1 -C 4 alkoksyl; albo grupę C 2 -C 8 dialkiloaminową; R 4 oznacza H, C 1 -C 6 alkil, C 2 -C 6 alkinyl, C 1 -C 6 chlorowcoalkil, CN, atom chlorowca, C 1 -C 4 alkoksyl, C 1 -C 4 chlorowcoalkoksyl lub NO 2 ; R 5 oznacza H, C 1 -C 6 alkil, C 1 -C 6 chlorowcoalkil, C 1 -C 4 hydroksyalkil, CO 2 R 10, C(O)NR 10 R 11, atom chlorowca lub C 1 -C 4 alkoksyl; R 6 oznacza H, C 1 -C 6 alkil, C 1 -C 6 chlorowcoalkil, atom chlorowca, CN, C 1 -C 4 alkoksyl lub C 1 -C 4 - -chlorowcoalkoksyl; R 7 oznacza C 1 -C 6 alkil, C 2 -C 6 alkenyl lub C 1 -C 6 chlorowcoalkil; albo R 7 oznacza fenyl, benzyl, albo 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny, przy czym każdy pierścień jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród R 9 ; R 8 oznacza H, C 1 -C 6 alkil lub atom chlorowca; każdy R 9 niezależnie oznacza C 1 -C 4 alkil, C 2 -C 4 alkinyl, C 1 -C 4 chlorowcoalkil, atom chlorowca, CN, C 1 -C 4 alkoksyl, C 1 -C 4 chlorowcoalkoksyl, C 2 -C 6 alkoksykarbonyl lub C 2 -C 6 alkiloaminokarbonyl; R 10 oznacza H lub C 1 -C 4 alkil; a R 11 oznacza H lub C 1 -C 4 alkil; przy czym sposób ten nie obejmuje otoczkowania nasion. Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się związek o wzorze I, w którym A i B oznaczają O; R 7 oznacza fenyl lub 5- albo 6-członowy pierścień heteroaromatyczny wybrany z grupy obejmującej przy czym każdy pierścień jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród R 9 ; Q oznacza O, S, NH lub NR 9 ; W, X, Y i Z niezależnie oznaczają N, CH lub CR 9, z tym, że w J-3 i J-4 co najmniej jeden z W, X, Y lub Z oznacza N. Korzystniej w sposobie według wynalazku stosuje się związek o wzorze I, w którym R 1, R 2 i R 8 oznaczają H; R 3 oznacza C 1 -C 4 alkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, CN, OCH 3 lub S(O) p CH 3 ; R 4 jest przyłączony w pozycji 2; R 4 oznacza CH 3, CF 3, OCF 3, OCHF 2, CN lub atom chlorowca; R 5 oznacza H, CH 3 lub atom chlorowca; R 6 oznacza CH 3, CF 3 lub atom chlorowca; R 7 oznacza fenyl lub 2-pirydynyl, każdy ewentualnie podstawiony; a p oznacza 0. Jeszcze korzystniej w sposobie według wynalazku stosuje się związek o wzorze I, w którym R 3 oznacza C 1 -C 4 alkil, a R 6 oznacza CF 3. Ponadto jeszcze korzystniej w sposobie według wynalazku stosuje się związek o wzorze I, w którym R 3 oznacza C 1 -C 4 alkil, a R 6 oznacza Cl lub Br. Korzystnie w sposobie według wynalazku propagulę lub miejsce występowania propaguli kontaktuje się z ciekłym preparatem do podlewania, zawierającym związek o wzorze I, jego N-tlenek lub jego dopuszczalną w rolnictwie sól, stosowanym na ośrodek wzrostu.

4 4 PL B1 Ponadto korzystnie w sposobie według wynalazku jako związek o wzorze I stosuje się 3-bromo- -N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid. Wynalazek dotyczy ponadto środka zwalczającego szkodnika będącego bezkręgowcem, do powlekania propaguli, zawierającego (1) substancję czynną oraz (2) substancję błonotwórczą lub środek klejący, cechującego się tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I zdefiniowany powyżej, albo jego N-tlenek lub sól odpowiednią do stosowania w rolnictwie, w biologicznie skutecznej ilości. Korzystnie środek według wynalazku zawiera substancję błonotwórczą lub środek klejący, wybrane z grupy obejmującej polioctan winylu, kopolimery octanu winylu, hydrolizowane polioctany winylu, kopolimer winylopirolidon-octan winylu, polialkohole winylowe, kopolimery alkoholu winylowego, polieter winylowometylowy, kopolimer eter winylowometylowy-bezwodnik maleinowy, woski, polimery lateksowe, celulozy, w tym etylocelulozy i metylocelulozy, hydroksymetylocelulozy, hydroksypropyloceluloza, hydroksymetylopropylocelulozy, poliwinylopirolidon, alginiany, dekstryny, maltodekstryny, polisacharydy, tłuszcze, oleje, białka, gumę karaja, gumę jaguar, gumę tragakantową, gumy polisacharydowe, klej roślinny, gumę arabską, szelaki, polimery i kopolimery chlorku winylidenu, lignosulfoniany, kopolimery akrylowe, skrobie, poliwinyloakrylany, zeiny, żelatynę, karboksymetylocelulozę, chitozan, politlenek etylenu, polimery i kopolimery akryloimidu, poliakrylan hydroksyetylu, monomery metyloakryloimidowe, etylocelulozę oraz polichloropren lub mieszaniny tych środków. Jeszcze korzystniej środek według wynalazku zawiera substancję błonotwórczą lub środek klejący, wybrane spośród polimerów i kopolimerów octanu winylu, kopolimeru winylopirolidon-octan winylu i rozpuszczalnych w wodzie wosków. Środek według wynalazku zawiera korzystnie ponadto co najmniej jeden dodatkowy związek lub środek biologicznie czynny, w skutecznej ilości. Korzystnie środek według wynalazku zawiera co najmniej jeden dodatkowy związek lub środek biologicznie czynny, wybrany spośród środków stawonogobójczych wybranych z grupy obejmującej piretroidy, karbaminiany, neonikotynoidy, blokery neuronalnego kanału sodowego, owadobójcze makrocykliczne laktony, antagoniści kwasu γ-aminomasłowego (GABA), owadobójcze moczniki i środki naśladujące hormon juwenalny. Korzystniej środek według wynalazku zawiera co najmniej jeden dodatkowy związek lub środek biologicznie czynny, wybrany z grupy obejmującej abamektynę, acefat, acetamipryd, amidoflumet (S-1955), awermektynę, azadirachtynę, azynofos metylowy, bifentrynę, binfenazat, buprofezynę, karbofuran, chlorofenapir, chlorofluazuron, chloropiryfos, chloropiryfos metylowy, chromafenozyd, chlotianidynę, cyflutrynę, β-cyflutrynę, cyhalotrynę, λ-cyhalotrynę, cypermetrynę, cyromazynę, deltametrynę, diafentiuron, diazynon, diflubenzuron, dimetoat, diofenolan, emamektynę, endosulfan, esfenwalerat, etyprol, fenotiokarb, fenoksykarb, fenpropatrynę, fenwalerat, fipronil, flonikamid, flucytrynat, τ-fluwalinat, flufenerim (UR-50701), flufenoksuron, fonofos, halofenozyd, heksaflumuron, imidachlopryd, indoksakarb, izofenfos, lufenuron, malation, metaldehyd, metamidofos, metydation, metomyl, metopren, metoksychlor, monokrotofos, metoksyfenozyd, nitiazynę, nowaluron, nowiflumuron (XDE-007), oksamyl, paration, paration metylowy, permetrynę, forat, fosalon, fosmet, fosfamidon, pirymikarb, profenofos, pimetrozynę, pirydalil, piryproksyfen, rotenon, spinosad, spiromesifen (BSN 2060), sulprofos, tebufenozyd, teflubenzuron, teflutrynę, terbufos, tetrachlorwinfos, tiachlopryd, tiametoksam, tiodikarb, tiosultap sodowy, tralometrynę, trichlorfon i triflumuron, aldikarb, fenamifos, amitraz, chinometionat, chlorobenzylat, cyheksatynę, dikofol, dienochlor, etoksazol, fenazachinę, tlenek fenbutacyny, fenpropatrynę, fenpiroksymat, heksytiazoks, propargit, pirydaben, tebufenpirad; oraz środków biologicznych, takich jak Bacillus thuringiensis, w tym ssp. aizawai i kurstaki, delta-endotoksynę Bacillus thuringiensis, bakulowirusa i entomopatogeniczne bakterie, wirusy i grzyby. Ponadto korzystniej środek według wynalazku zawiera co najmniej jeden dodatkowy związek lub środek biologicznie czynny, wybrany spośród fungicydów z grupy obejmującej acibenzolar, azoksystrobinę, benomyl, blastycydynę-s, mieszaninę bordoską (trójzasadowy siarczan miedzi), bromukonazol, karpropamid, kaptafol, kaptan, karbendazym, chloroneb, chlorotalonil, tlenochlorek miedzi, sole miedzi, cyflufenamid, cymoksanil, cyprokonazol, cyprodynil, (S)-3,5-dichloro-N-(3-chloro-1-etylo- -1-metylo-2-oksopropylo)-4-metylobenzamid (RH 7281), dichlocymet (S-2900), dichlomezynę, dichloran, difenokonazol, (S)-3,5-dihydro-5-metylo-2-(metylotio)-5-fenylo-3-(fenyloamino)-4H-imidazol-4-on (RP ), dimetomorf, dimoksystrobinę, dinikonazol, dinikonazol-m, dodynę, edifenfos, epoksykonazol, famoksadon, fenamidon, fenarymol, fenbukonazol, fenkaramid (SZX0722), fenpiklonil, fenpropidynę, fenpropimorf, octan fentyny, wodorotlenek fentyny, fluazynam, fludioksonil, flumetower

5 PL B1 5 (RPA ), flumorf/flumorlin (SYP-L190), fluoksastrobinę (HEC 5725), fluchinkonazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetyl glinowy, furalaksyl, furametapir (S-82658), heksakonazol, ipkonazol, iprobenfos, iprodion, izoprotiolan, kasugamycynę, krezoksym metylowy, mankozeb, maneb, mefenoksam, mepronil, metalaksyl, metkonazol, metominostrobinę/fenominostrobinę (SSF-126), metrofenon (AC ), michlobutanil, neoasozynę (metanoarsonian żelazowy), nikobifen (BAS 510), orysastrobinę, oksadiksyl, penkonazol, pencykuron, probenazol, prochloraz, propamokarb, propikonazol, prochinazyd (DPX-KQ926), protiokonazol (JAU 6476), piryfenoks, piraklostrobinę, pirymetanil, pirochilon, chinoksyfen, spiroksaminę, siarkę, tebukonazol, tetrakonazol, tiabendazol, tifluzamid, tiofanat metylowy, tiram, tiadynil, triadymefon, triadymenol, tricyklazol, trifloksystrobinę, tritikonazol, walidamycynę i winchlozolinę. Najkorzystniej środek według wynalazku zawiera co najmniej jeden dodatkowy związek lub środek biologicznie czynny wybrany spośród fungicydów z grupy obejmującej tiram, maneb, mankozeb i kaptan. Szczególnie korzystnie środek według wynalazku jako związek o wzorze I zawiera 3-bromo-N- -[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid. Środek według wynalazku zawiera korzystnie ponadto co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny, stały rozcieńczalnik lub ciekły rozcieńczalnik. Korzystnie środek według wynalazku jako środek powierzchniowo czynny zawiera środek wybrany z grupy obejmującej polioksyetylenowane alkohole, polioksyetylenowane alkilofenole, polioksyetylenowane estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi, dialkilosulfobursztyniany, alkilosiarczany, alkilobenzenosulfoniany, związki krzemoorganiczne, N,N-dialkilotauryniany, ligninosulfoniany, kondensaty naftalenosulfonianowoformaldehydowe, polikarboksylany i blokowe kopolimery polioksyetylenowo/- /polioksypropylenowe. Korzystniej środek według wynalazku jako środek powierzchniowo czynny zawiera blokowe kopolimery polioksyetylenowo/polioksypropylenowe. W odniesieniu do powyższej korzystnej postaci środek ten jako związek o wzorze I szczególnie korzystnie zawiera 3-bromo-N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid. W opisie i w zastrzeżeniach określenie propagula" oznacza nasienie lub odtwarzalną część rośliny. Określenie odtwarzalna część rośliny" oznacza część rośliny, inną niż nasienie, z której może wyrosnąć lub zregenerować się cała roślina, gdy część rośliny umieści się w ogrodniczym lub rolniczym ośrodku wzrostu, takim jak wilgotna gleba, torfowiec, piasek, wermikulit, perlit, wełna mineralna, włókno szklane, włókno z łupin orzecha kokosowego, włókno z paproci drzewiastej itp., a nawet w całkowicie ciekłym ośrodku, takim jak woda. Do odtwarzalnych części roślin należą zazwyczaj kłącza, bulwy, cebulki, kłącza bulwiaste takich rozpowszechnionych w świecie roślin, jak ziemniak, batat, pochrzyn, cebula, dalia, tulipan, narcyz itp. Do odtwarzalnych części roślin należą części roślin, które dzieli się (np. odcina) w celu zachowania ich zdolności wzrostu jako nowa roślina. W związku z tym do odtwarzalnych części roślin należą wykazujące zdolność przeżycia części kłączy, bulw, cebulek i kłączy bulwiastych, które zachowują tkankę merystematyczną, taką jak oczko. Do odtwarzalnych części roślin mogą również należeć inne części roślin, takie jak odcięte lub oddzielone łodygi lub liście, z których pewne gatunki roślin można hodować z użyciem ogrodniczych lub rolniczych ośrodków wzrostu. W opisie i zastrzeżeniach, o ile nie zaznaczono tego inaczej, określenie nasienie" obejmuje zarówno niewykiełkowane nasiona, jak i wykiełkowane nasiona, w których łupina (powłoczka nasienia) w dalszym ciągu otacza część wyrastającego kiełka i korzenia. W powyższych definicjach określenie alkil", samo lub w określeniach złożonych, takich jak grupa alkilotio" lub chlorowcoalkil", dotyczy grup alkilowych o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, takich jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl lub różne izomery butylu, pentylu lub heksylu. Alkenyl" oznacza grupy alkenylowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, takie jak 1-propenyl, 2-propenyl oraz różne izomery butenylu, pentenylu i heksenylu. Alkenyl" obejmuje również polieny, takie jak 1,2-propadienyl i 2,4-heksadienyl. Alkinyl" obejmuje grupy alkinowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, takie jak 1-propynyl, 2-propynyl i różne izomery butynylu, pentynylu i heksynylu. Alkinyl" może także obejmować grupy zawierające większą liczbę wiązań potrójnych, takie jak 2,5-heksadiynyl. Alkoksyl" obejmuje np. metoksyl, etoksyl, n-propyloksyl, izopropyloksyl i różne izomery butoksylu, pentoksylu i heksyloksylu. Alkoksyalkil" oznacza alkil podstawiony alkoksylem. Do przykładowych alkoksyalkili" należą CH 3 OCH 2, CH 3 OCH 2 CH 2, CH 3 CH 2 OCH 2, CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 OCH 2 i CH 3 CH 2 OCH 2 CH 2. Grupa alkilotio"

6 6 PL B1 obejmuje grupy alkilotio o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, takie jak grupa metylotio, etylotio i różne izomery grupy propylotio, butylotio, pentylotio i heksylotio. Cykloalkil" obejmuje np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl. Określenie pierścień heterocykliczny" lub heterocykliczny układ pierścieniowy" dotyczy pierścieni lub układów pierścieniowych, w których co najmniej jednym atomem tworzącym pierścień nie jest atom węgla i który zawiera 1-4 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom azotu, tlenu i siarki, z tym, że każdy pierścień heterocykliczny zawiera nie więcej niż 4 atomy azotu, nie więcej niż 2 atomy tlenu i nie więcej niż 2 atomy siarki. Pierścień heterocykliczny może być przyłączony poprzez dowolny dostępny atom węgla lub azotu, przez podstawienie atomu wodoru przy takim atomie węgla lub azotu. Określenie aromatyczny układ pierścieniowy" dotyczy całkowicie nienasyconych karbocyklili i heterocyklili, w których co najmniej jeden pierścień policyklicznego układu pierścieniowego jest aromatyczny (przy czym aromatyczny oznacza, że w przypadku układu pierścieniowego spełniana jest reguła Hückela). Określenie pierścień heteroaromatyczny" dotyczy całkowicie aromatycznych pierścieni, w których co najmniej atomem tworzącym pierścień nie jest atom węgla i który zawiera 1-4 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom azotu, tlenu i siarki, z tym, że każdy pierścień heterocykliczny zawiera nie więcej niż 4 atomy azotu, nie więcej niż 2 atomy tlenu i nie więcej niż 2 atomy siarki (przy czym aromatyczny oznacza, że spełniana jest reguła Hückela). Pierścień heterocykliczny może być przyłączony poprzez dowolny dostępny atom węgla lub azotu, przez podstawienie atomu wodoru przy takim atomie węgla lub azotu. Określenie aromatyczny heterocykliczny układ pierścieniowy" obejmuje całkowicie aromatyczne heterocykle oraz heterocykle, w których co najmniej jeden pierścień policyklicznego układu pierścieniowego jest aromatyczny (przy czym aromatyczny oznacza, że spełniana jest reguła Hückela). Określenie skondensowany heterobicykliczny układ pierścieniowy" obejmuje układ pierścieniowy złożony z dwóch skondensowanych pierścieni, w których co najmniej jednym atomem tworzącym pierścień nie jest atom węgla, przy czym pierścienie mogą być aromatyczne lub niearomatyczne, jak to zdefiniowano powyżej. Określenie atom chlorowca", samo lub w określeniach złożonych, takich jak chlorowcoalkil", obejmuje atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Ponadto w takich określeniach złożonych jak chlorowcoalkil", alkil może być częściowo lub całkowicie podstawiony atomami chlorowca, które mogą być takie same lub różne. Do przykładowych chlorowcoalkili" należą F 3 C, ClCH 2, CF 3 CH 2 i CF 3 CCl 2. Określenia chlorowcoalkenyl", chlorowcoalkinyl", chlorowcoalkoksyl" itp. są zdefiniowane analogicznie jak określenie chlorowcoalkil". Do przykładowych chlorowcoalkenyli" należą (Cl) 2 C=CHCH 2 i CF 3 CH 2 CH=CHCH 2. Do przykładowych chlorowcoalkinyli" należą HC CCHCl, CF 3 C C, CCl 3 C C i FCH 2 C CCH 2. Do przykładowych chlorowcoalkoksyli" należą CF 3 O, CCl 3 CH 2 O, HCF 2 CH 2 CH 2 O i CF 3 CH 2 O. Całkowita liczba atomów węgla w podstawniku określona jest przedrostkiem Ci-Cj", gdzie i oraz j oznaczają liczby 1-8. Przykładowo C 1 -C 4 alkilosulfonyl oznacza grupę od metylosulfonylu do butylosulfonylu; C 2 -alkoksyalkil oznacza CH 3 OCH 2 ; C 3 -alkoksyalkil oznacza np. CH 3 CH(OCH 3 ), CH 3 OCH 2 CH 2 lub CH 3 CH 2 OCH 2 ; a C 4 -alkoksyalkil oznacza różne izomery grupy alkilowej podstawionej grupą alkoksylową, zawierające łącznie 4 atomy węgla, np. CH 3 CH 2 CH 2 OCH 2 i CH 3 CH 2 OCH 2 CH 2. W powyższych definicjach, gdy związek o wzorze I zawiera jeden lub większą liczbę pierścieni heterocyklicznych, wszystkie podstawniki są przyłączone do tych pierścieni poprzez dowolny dostępny atom węgla lub azotu, przez podstawienie atomu wodoru przy tym atomie węgla lub azotu. Gdy grupa zawiera podstawnik, którym może być atom wodoru, jak np. R 3, to wówczas, gdy tym podstawnikiem jest atom wodoru, należy tę grupę uważać za odpowiednik grupy niepodstawionej. Związki według wynalazku mogą występować jako jeden lub większa liczba stereoizomerów. Do różnych stereoizomerów należą enancjomery, diastereoizomery, atropoizomery i izomery geometryczne. Dla fachowców zrozumiałe będzie, że jeden stereoizomer może być bardziej aktywny i/lub może wykazywać korzystne działanie, gdy jest wzbogacony w stosunku do innego stereoizomeru(-ów) lub gdy zostaje oddzielony od innego stereoizomeru(-ów). Ponadto fachowcy wiedzą, jak można rozdzielać, wzbogacać i/lub selektywnie wytwarzać takie stereoizomery. Z tego względu związki o wzorze I mogą występować jako mieszanina stereoizomerów, pojedyncze stereoizomery lub w postaci optycznie czynnej. Do soli związków według wynalazku należą sole addycyjne z kwasami, utworzone z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas bromowodorowy, chlorowodorowy, azotowy, fosforowy, siarkowy, octowy, masłowy, fumarowy, mlekowy, maleinowy, malonowy, szczawiowy, propionowy, salicylowy, winowy, 4-toluenosulfonowy lub walerianowy.

7 PL B1 7 Środki według wynalazku korzystne z uwagi na koszt, łatwość syntezy chemicznej lub stosowania i/lub skuteczność biologiczną zawierają korzystne związki podane powyżej w odniesieniu do sposobu według wynalazku. Jak podano powyżej, R 7 oznacza (między innymi) fenyl, benzyl albo 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny, przy czym każdy z tych pierścieni jest ewentualnie podstawiony 1-3 grupami R 9. W odniesieniu do tych grup R 7 określenie ewentualnie podstawiony" dotyczy grup, które są niepodstawione lub mają co najmniej jeden podstawnik inny niż atom wodoru, który nie znosi aktywności w zwalczaniu szkodników będących bezkręgowcami, wykazywanego przez niepodstawiony analog. Należy również zwrócić uwagę, że J-1 do J-4 poniżej oznaczają 5- lub 6-członowe pierścienie heteroaromatyczne. Przykład fenylu ewentualnie podstawionego 1-3 R 9 stanowi pierścień zilustrowany jako J-5 w zestawieniu 1, gdzie r oznacza liczbę całkowitą 0-3. Przykład benzylu ewentualnie podstawionego 1-3 R 9 stanowi pierścień przedstawiony jako J-6 w zestawieniu 1, gdzie r oznacza liczbę całkowitą 0-3. Przykłady 5- lub 6-członowych pierścieni heteroaromatycznych, ewentualnie podstawionych 1-3 R 9 stanowią pierścienie J-7 do J-58 przedstawione w zestawieniu 1, gdzie r oznacza liczbę całkowitą 0-3. Należy zwrócić uwagę, że J-7 do J-26 stanowią przykłady J-1, J-27 do J-41 stanowią przykłady J-2, a J-46 do J-58 stanowią przykłady J-3 i J-4. Atomy azotu, wymagające podstawienia w celu spełnienia ich wartościowości, są podstawione H lub R 9. Należy zwrócić uwagę, że pewne grupy J mogą być podstawione mniej niż 3 grupami R 9 (np. J-19, J-20, J-23 do J-26 i J-37 do J-40 mogą być podstawione tylko jednym R 9 ). Choć grupy R 9 pokazano w strukturach J-5 do J-58, należy podkreślić, że nie muszą one być obecne, gdyż stanowią podstawniki opcjonalne. Należy wziąć pod uwagę, że gdy punkt przyłączenia pomiędzy (R 9 ) r i grupą J jest zilustrowany jako nieumiejscowiony, grupa (R 9 ) r może być przyłączona do dowolnego atomu węgla w grupie J. Należy wziąć pod uwagę, że gdy punkt przyłączenia grupy J jest zilustrowany jako nieumiejscowiony, grupa J może być przyłączona do reszty związku o wzorze I poprzez dowolny dostępny atom węgla w grupie J, przez podstawienie atomu wodoru. Zestawienie 1

8 8 PL B1

9 PL B1 9 Jeden lub większą liczbę poniższych sposobów i wariantów przedstawionych na schematach 1-22 można zastosować do wytwarzania związków o wzorze I. Definicje A, B i R 1 - R 9 w poniższych związkach o wzorach 2-40 podano powyżej, o ile nie zaznaczono tego inaczej. Związki o wzorach 1a-d, 2a-d, 3a, 4a-d, 5a-b, 17a-c, 18a i 32a-b stanowią różne podgrupy związków o wzorach I, 2, 3, 4, 5, 17, 18 i 32. Na schematach Het oznacza następującą grupę: Het oznacza Typowy sposób wytwarzania związku o wzorze la przedstawiono na schemacie 1. Schemat 1 Sposób przedstawiony na schemacie 1, polega na sprzęganiu aminy o wzorze 2 z chlorkiem kwasowym o wzorze 3 w obecności środka wiążącego kwas, z wytworzeniem związku o wzorze Ia. Do

10 10 PL B1 typowych środków wiążących kwas należą zasady aminowe, takie jak trietyloamina, diizopropylo -etyloamina i pirydyna; do innych środków wiążących kwas należą wodorotlenki, takie jak wodorotlenek sodu i potasu oraz węglany, takie jak węglan sodu i węglan potasu. W pewnych przypadkach przydatne jest użycie środków wiążących kwas na nośniku polimerowym, takich jak związana z polimerem diizopropyloetyloamina i związana z polimerem 4-(dimetyloamino)pirydyna. Sprzęganie można prowadzić w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dioksan, eter dietylowy lub dichlorometan, z wytworzeniem anilidu o wzorze Ia. Jak to pokazano na schemacie 2, alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze Ia polega na sprzęganiu amidu o wzorze 2 z kwasem o wzorze 4 w obecności środka odwadniającego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC), 1,1'-karbonylodiimidazol, chlorek bis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfinowy lub heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy. Schemat 2 W tym przypadku również przydatne są reagenty na nośniku polimerowym, takie jak związany z polimerem cykloheksylokarbodiimid. Sprzęganie można przeprowadzić z odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub N,N-dimetyloformamid. Sposoby syntezy przedstawione na schematach 1 i 2 stanowią jedynie reprezentatywne przykłady wielu różnych sposobów sprzęgania, przydatnych do wytwarzania związków o wzorze I; literatura dotycząca syntezy w oparciu o tego typu reakcję sprzęgania, jest bardzo obszerna. Dla fachowca będzie również zrozumiałe, że chlorki kwasowe o wzorze 3 można wytwarzać z kwasów o wzorze 4 licznymi dobrze znanymi sposobami. Przykładowo, chlorki kwasowe o wzorze 3 łatwo wytwarza się z kwasów karboksylowych o wzorze 4 w reakcji kwasu karboksylowego 4 z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen lub dichlorometan, w obecności katalitycznej ilości N,N-dimetyloformamidu. Jak to pokazano na schemacie 3, aminy o wzorze 2a zazwyczaj otrzymuje się z odpowiednich 2-nitrobenzamidów o wzorze 5 drogą katalitycznego uwodornienia grupy nitrowej. Schemat 3 Typowe procedury obejmują redukcję wodorem w obecności katalizatora metalicznego, takiego jak pallad na węglu lub tlenek platyny, w hydroksylowych rozpuszczalnikach, takich jak etanol i izopropanol. Aminy o wzorze 2a można również wytwarzać przez redukcję cynkiem w kwasie octowym. Takie procedury są dobrze udokumentowane w literaturze chemicznej. Na tym etapie można wprowadzić podstawniki R 1, takie jak C 1 -C 6, dobrze znanymi sposobami, obejmującymi bezpośrednie alkilowanie, albo ogólnie korzystnym sposobem redukcyjnego alkilowania aminy. Jak to pokazano na schemacie 3, powszechnie stosowaną procedurę stanowi połączenie aminy 2a z aldehydem w obecności środka redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, z wytworzeniem związków o wzorze 2b, w którym R 1 oznacza C 1 -C 6 alkil. Na schemacie 4 pokazano, że związki o wzorze Ic można alkilować lub acylować odpowiednim środkiem alkilującym lub acylującym, takim jak halogenek alkilu, chloromrówczan alkilu lub chlorek

11 PL B1 11 acylu, w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu lub n-butylolit, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid, z wytworzeniem anilidów o wzorze Id, w którym R 1 ma znaczenie inne niż atom wodoru. Schemat 4 Amidowe związki pośrednie o wzorze 5a łatwo wytwarza się z dostępnych w handlu kwasów 2-nitrobenzoesowych. Zastosować można typowe sposoby wytwarzania amidu. Jak to pokazano na schemacie 5, sposoby takie obejmują bezpośrednie sprzęganie z odwadnianiem kwasów o wzorze 6 z aminami o wzorze 7, z użyciem np. DCC, oraz przeprowadzenie kwasów w uaktywnione postacie, takie jak chlorki lub bezwodniki kwasowe, a następnie sprzęganie z aminami, z wytworzeniem amidów o wzorze 5a. Schemat 5 Chloromrówczany alkilu, takie jak chloromrówczan etylu lub chloromrówczan izopropylu, są szczególnie przydatnymi reagentami w tego typu reakcji obejmującej uaktywnianie kwasu. Literatura chemiczna dotycząca sposobów wytwarzania amidów jest bardzo obszerna. Amidy o wzorze 5a łatwo przeprowadza się w tioamidy o wzorze 5b przez zastosowanie dostępnych w handlu reagentów przenoszących grupę tio, takich jak pentasulfid fosforu i odczynnik Lawessona. Pośrednie antranilowe amidy o wzorze 2c lub 2d można również wytwarzać z bezwodników izatowych odpowiednio o wzorze 8 lub 9, jak to pokazano na schemacie 6. Schemat 6 2d (R 1 ma znaczenie inne niż H)

12 12 PL B1 Typowe procedury obejmują połączenie równomolowych ilości aminy 7 z bezwodnikiem izatowym w polarnych aprotonowych rozpuszczalnikach, takich jak pirydyna i N,N-dimetyloformamid, w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do 100 C. Podstawniki R 1, takie jak alkil i podstawiony alkil, można wprowadzić na drodze katalizowanego alkilowania zasadą bezwodnika izatowego 8 znanymi reagentami alkilującymi R 1 -Lg (gdzie Lg oznacza podstawianą nukleofilowo grupę odszczepiającą się, taką jak halogenek, sulfoniany alkilu lub arylu albo siarczany alkilu), z wytworzeniem alkilo-podstawionego związku pośredniego 9. Bezwodniki izatowe o wzorze 8 można wytwarzać sposobami opisanymi w Coppola, Synthesis 1980, Jak to pokazano na schemacie 7, wariantowy sposób wytwarzania konkretnych związków o wzorze Ic obejmuje reakcję aminy 7 z benzoksazynonem o wzorze 10. Schemat 7 Reakcję według schematu 7 można przeprowadzić bez rozpuszczalnika lub w rozmaitych odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, pirydyna, dichlorometan lub chloroform, w optymalnej temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Ogólna reakcja benzoksazynonów z aminami, z wytworzeniem antraniloamidów, jest dobrze udokumentowana w literaturze chemicznej. Przegląd chemii benzoksazynonu podano w Jakobsen i inni, Bioorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, i cytowane tam źródła. Patrz również Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, Benzoksazynony o wzorze 10 można wytworzyć różnymi sposobami. Dwie szczególnie użyteczne procedury przedstawiono szczegółowo na schematach 8-9. Na schemacie 8, benzoksazynon o wzorze 10 wytwarza się bezpośrednio drogą sprzęgania kwasu pirazolokarboksylowego o wzorze 4a z kwasem antranilowym o wzorze 11. Schemat 8 Obejmuje to kolejno dodanie chlorku metanosulfonylu w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina lub pirydyna, do kwasu pirazolokarboksylowego o wzorze 4a, a następnie dodanie kwasu antranilowego o wzorze 11, oraz powtórne dodanie trzeciorzędowej aminy i chlorku metanosulfonylu. Sposób ten, którym otrzymuje się benzoksazynon z dobrą wydajnością, zilustrowano bardziej szczegółowo w przykładach 6 i 8. Na schemacie 9 przedstawiono alternatywny sposób wytwarzania benzoksazynonów o wzorze 10, polegający na sprzęganiu chlorku pirazolokwasu o wzorze 3a z bezwodnikiem izatowym o wzorze 8, z bezpośrednim wytworzeniem benzoksazynonu o wzorze 10.

13 PL B1 13 Schemat 9 Do odpowiednich rozpuszczalników w tej reakcji należy pirydyna lub pirydyna/acetonitryl. Chlorki kwasowe o wzorze 3a wytwarza się z odpowiednich kwasów o wzorze 4a różnymi sposobami, takimi jak chlorowanie chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu. Bezwodniki izatowe o wzorze 8 można wytworzyć z izatyn o wzorze 13 w sposób przedstawiony na schemacie 10. Schemat 10 Izatyny o wzorze 13 wytwarza się z pochodnych aniliny o wzorze 12, sposobami znanymi w literaturze. W wyniku utleniania izatyny 13 nadtlenkiem wodoru zazwyczaj otrzymuje się z dobrą wydajnością odpowiedni bezwodnik izatowy 8 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, ). Bezwodniki izatowe można także otrzymać z kwasów antranilowych 11 wieloma różnymi sposobami, obejmującymi reakcje związku 11 z fosgen lub równoważnikiem fosgenu. Syntezę reprezentatywnych kwasów o wzorze 4 przedstawiono na schematach Syntezę pirazoli o wzorze 4a przedstawiono na schemacie 11. Schemat 11 Lg oznacza grupę ulegającą odszczepieniu Synteza związków o wzorze 4a na schemacie 11 obejmuje jako kluczowy etap wprowadzanie podstawnika R 7 na drodze alkilowania lub arylowania pirazolu o wzorze 14 związkami o wzorze 15 (gdzie Lg oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, zdefiniowaną powyżej). W wyniku utleniania grupy metylowej otrzymuje się kwas pirazolokarboksylowy. Do pewnych z korzystniejszych grup R 6 należy chlorowcoalkil. Syntezę pirazoli o wzorze 4a przedstawiono również na schemacie 12.

14 14 PL B1 Schemat 12 Lg oznacza grupę ulegającą odszczepieniu Kwasy te można wytwarzać poprzez stanowiące kluczowy etap metalowanie i karboksylowanie związków o wzorze 18. Grupę R 7 można wprowadzić w sposób podobny jak na schemacie 11, np. przez alkilowanie lub arylowanie związkiem o wzorze 15. Do reprezentatywnych grup R 6 należy np. grupa cyjanowa, chlorowcoalkil i atom chlorowca. Sposób ten jest szczególnie przydatny do wytwarzania kwasów 1-(2-pirydynylo)pirazolokarboksylowych o wzorze 4b, jak to pokazano na schemacie 13. Schemat 13 W reakcji pirazolu o wzorze 17 z 2,3-dichlorowcopirydyną o wzorze 15a otrzymuje się z dobrą wydajnością 1-pirydylopirazol o wzorze 18a, z dobrą specyficznością w odniesieniu do wymaganej regiochemii. W wyniku metalowania związku 18a diizopropyloamidkiem litu (LDA), a następnie rozłożenia soli litowej ditlenkiem węgla otrzymuje się kwas 1-(2-pirydynylo)pirazolokarboksylowy o wzorze 4b. Dodatkowe szczegóły tej procedury podano w przykładach 1, 3, 6, 8 i 10. Syntezę pirazoli o wzorze 4c przedstawiono na schemacie 14. Schemat 14 Na schemacie 14 przedstawiono reakcję ewentualnie podstawionej fenylohydrazyny o wzorze 19 z ketopirogronianem 20, z wytworzeniem estrów pirazolu 21. W wyniku hydrolizy estrów otrzymuje się pirazolokwasy o wzorze 4c. Sposób ten jest szczególnie przydatny do wytwarzania związków, w których R 7 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, a R 6 oznacza chlorowcoalkil. Wariantową syntezę pirazolokwasów o wzorze 4c przedstawiono na schemacie 15.

15 PL B1 15 Schemat 15 Sposób według schematu 15 obejmuje cykloaddycję 3+2 odpowiednio podstawionego iminohalogenku 22 z podstawionymi propiolanami o wzorze 23 lub akrylanami o wzorze 25. Cykloaddycja z akrylanami wymaga dodatkowego utlenienia pośredniej pirazoliny do pirazolu. W wyniku hydrolizy estru otrzymuje się pirazolokwasy o wzorze 4c. Do korzystnych iminohalogenków w tej reakcji należy iminochlorek trifluorometylu o wzorze 26 i iminodibromek trifluorometylu o wzorze 27. Związki, takie jak związek 26, są znane (J. Heterocycl. Chem. 1985, 22 (2), 565-8). Związki, takie jak związek 27, wytwarza się znanymi sposobami (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605). Sposoby te są szczególnie przydatne do wytwarzania związków, w których R 7 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, a R 6 oznacza chlorowcoalkil lub atom bromu. Wyjściowe pirazole o wzorze 17 są znanymi związkami lub można je wytworzyć znanymi sposobami. Pirazol o wzorze 17a (związek o wzorze 17, w którym R 6 oznacza CF 3, a R 8 oznacza H) można wytworzyć sposobami opisanymi w literaturze (J. Fluorine Chem. 1991, 53 (1), 61-70). Pirazole o wzorze 17c (związki o wzorze 17, w którym R 6 oznacza Cl lub Br, a R 8 oznacza H) można również wytworzyć sposobami opisanymi w literaturze (Chem. Ber. 1966, 99 (10), ). Przydatny wariantowy sposób wytwarzania związku 17c przedstawiono na schemacie 16. Schemat 16

16 16 PL B1 Zgodnie ze sposobem według schematu 16, w wyniku metalowania sulfamoilopirazolu o wzorze 28 n-butylolitem, a następnie bezpośredniego chlorowcowania anionu heksachloroetanem (w przypadku, gdy R 6 ma oznaczać Cl) lub 1,2-dibromotetrachloroetanem (w przypadku, gdy R 6 ma oznaczać Br) otrzymuje się chlorowcowane pochodne o wzorze 29. Usuwanie grupy sulfamoilowej kwasem trifluorooctowym (TFA) w temperaturze pokojowej przebiega łagodnie i z dobrą wydajnością i otrzymuje się pirazole o wzorze 17c. Fachowiec rozpozna, że związek o wzorze 17c jest tautomerem związku o wzorze 17b. Dodatkowe szczegóły doświadczalne tych procedur opisano w przykładach 8 i 10. Kwasy pirazolokarboksylowe o wzorze 4d, w którym R 6 oznacza H, C 1 -C 6 alkil lub C 1 -C 6 chlorowcoalkil, można otrzymać sposobem przedstawionym na schemacie 17. Schemat 17 W reakcji związku o wzorze 30, w którym R 13 oznacza C 1 -C 4 alkil, z odpowiednią zasadą w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym otrzymuje się cyklizowany produkt o wzorze 31 po zobojętnieniu kwasem, takim jak kwas octowy. Odpowiednią zasadą może być np. ale nie wyłącznie, wodorek sodu, t-butanolan potasu, dimsylosód (CH 3 S(O)CH 2 - Na + ), węglany lub wodorotlenki metalu alkalicznego (takiego jak lit, sód lub potas), fluorki lub wodorotlenki tetraalkilo (np. metylo-, etylo- lub butylo)- -amoniowe, lub 2-t-butyloimino-2-dietyloamino-1,3-dimetyloperhydro-1,3,2-diazafosfonin. Odpowiednim organicznym rozpuszczalnikiem może być, np. ale nie wyłącznie, aceton, acetonitryl, tetrahydrofuran, dichlorometan, dimetylosulfotlenek lub N,N-dimetyloformamid. Reakcję cyklizacji zazwyczaj przeprowadza się w temperaturze w zakresie około C. Wpływy rozpuszczalnika, zasady, temperatury i czasu dodawania są niezależne i dobór warunków reakcji ma istotne znaczenie dla ograniczenia do minimum powstawania produktów ubocznych. Korzystną zasadą jest fluorek tetrabutyloamoniowy. W wyniku odwodnienia związku o wzorze 31 z wytworzeniem związku o wzorze 32, a następnie przeprowadzenia grupy estru karboksylowego w kwas karboksylowy, otrzymuje się związek o wzorze 4d. Odwadnianie osiąga się przez podziałanie katalityczną ilością odpowiedniego kwasu. Tym katalitycznym kwasem może być np., ale nie wyłącznie, kwas siarkowy. Reakcję zazwyczaj prowadzi się z zastosowaniem organicznego rozpuszczalnika. Dla fachowca będzie to zrozumiałe, że reakcje odwadniania można prowadzić w wielu różnych rozpuszczalnikach w temperaturze zazwyczaj w zakresie około C, korzystniej w około C. W przypadku odwadniania w sposobie według schematu 17, korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się kwas octowy, a temperatura wynosi około 65 C. Estry karboksylowe można przeprowadzić w kwasy karboksylowe różnymi sposobami, obejmującymi nukleofilowe rozszczepienie w bezwodnych warunkach lub sposoby hydrolityczne z użyciem kwasów lub zasad (przegląd metod - patrz T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 wydanie, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, str ). W przypadku sposobu według schematu 17, korzystne są sposoby hydrolityczne katalizowane zasadą. Do odpowiednich zasad należą wodorotlenki metali alkalicznych (takich jak lit, sód lub potas). Ester można np. rozpuścić w mieszaninie wody i alkoholu, takiego jak etanol. W wyniku podziałania wodorotlenkiem sodu lub

17 PL B1 17 wodorotlenkiem potasu, następuje zmydlenie estru z wytworzeniem soli sodowej lub potasowej kwasu karboksylowego. W wyniku zakwaszenia mocnym kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy, otrzymuje się kwas karboksylowy o wzorze 4d. Kwas karboksylowy można wydzielić sposobami znanymi fachowcom, takimi jak krystalizacja, ekstrakcja i destylacja. Związki o wzorze 30 można otrzymać sposobem przedstawionym na schemacie 18. Schemat 18 gdzie R 6 oznacza H, C 1 -C 6 alkil lub C 1 -C 6 chlorowcoalkil, a R 13 oznacza C 1 -C 4 alkil. W wyniku podziałania na związek hydrazynowy o wzorze 33 ketonem o wzorze 34 w rozpuszczalniku, takim jak woda, metanol lub kwas octowy, otrzymuje się hydrazon o wzorze 35. Dla fachowca zrozumiałe będzie, że reakcja ta może wymagać katalizowania dodatkowym kwasem oraz może wymagać podwyższonej temperatury, w zależności od układu podstawników w cząsteczce hydrazonu o wzorze 35. W reakcji hydrazonu o wzorze 35 ze związkiem o wzorze 36 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak np., ale nie wyłącznie, dichlorometan lub tetrahydrofuran, w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak trietyloamina, otrzymuje się związek o wzorze 30. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze około C. Dodatkowe doświadczalne szczegóły dotyczące sposobu według schematu 18 zilustrowano w przykładzie 17. Związki hydrazynowe o wzorze 33 można otrzymać znanymi sposobami, np. przez połączenie odpowiedniego związku chlorowcowego o wzorze 15a z hydrazyną. Kwasy pirazolokarboksylowe o wzorze 4d, w którym R 6 oznacza atom chlorowca, można otrzymać sposobem przedstawionym na schemacie 19. Schemat 19 gdzie R 13 oznacza C 1 -C 4 alkil. W wyniku utleniania związku o wzorze 37, ewentualnie w obecności kwasu, otrzymuje się związek o wzorze 32, a następnie przeprowadzenia grupy estru karboksylowego w kwas karboksylowy otrzymuje się związek o wzorze 4d. Środek utleniający może stanowić nadtlenek wodoru, nadtlenki organiczne, nadsiarczan potasu, nadsiarczan sodu, nadsiarczan amonu, mononadsiarczan potasu (np. Oxone ) lub nadmanganian potasu. W celu doprowadzenia przemiany do końca należy zastosować co najmniej jeden równoważnik środka utleniającego w stosunku do związku o wzorze 37, korzystnie około 1-2 równoważniki. Utlenianie zazwyczaj prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Rozpuszczalnikiem może być eter, taki jak tetrahydrofuran, p-dioksan itp., organiczny ester, taki jak octan etylu, węglan dimetylu itp. lub polarny aprotonowy związek organiczny, taki jak N,N- -dimetyloformamid, acetonitryl itp. Do odpowiednich kwasów do stosowania w etapie utleniania należą kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas fosforowy itp., oraz kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas benzoesowy itp. Jeśli kwas jest stosowany, to powinien być użyty w ilości powyżej

18 18 PL B1 0,1 równoważnika w stosunku do związku o wzorze 37. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany można użyć 1-5 równoważników kwasu. Korzystnym środkiem utleniającym jest nadsiarczan potasu, a utlenianie korzystnie prowadzi się w obecności kwasu siarkowego. Reakcję można prowadzić przez mieszanie związku o wzorze 37 w żądanym rozpuszczalniku oraz ewentualnie kwasu. Następnie można dodać utleniacz z odpowiednią szybkością. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od zaledwie około 0 C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, tak aby reakcja przebiegła do końca w rozsądnym czasie, korzystnie poniżej 8 godzin. Żądany produkt, związek o wzorze 32, można wydzielić sposobami znanymi fachowcom, takimi jak krystalizacja, ekstrakcja i destylacja. Odpowiednie sposoby przeprowadzania estru o wzorze 32 w kwas karboksylowy o wzorze 4d zostały już opisane w nawiązaniu do schematu 17. Dodatkowe doświadczalne szczegóły dotyczące sposobu według schematu 19 zilustrowano w przykładach 12 i 13. Związki o wzorze 37 można otrzymać z odpowiednich związków o wzorze 38 jak to pokazano na schemacie 20. Schemat 20 gdzie R 13 oznacza C 1 -C 4 alkil, a R 6 oznacza atom chlorowca. W wyniku podziałania na związek o wzorze 38 środkiem chlorowcującym, zazwyczaj w obecności rozpuszczalnika, otrzymuje się odpowiedni chlorowcozwiązek o wzorze 37. Do środków chlorowcujących, które można zastosować, należą tlenohalogenki fosforu, trihalogenki fosforu, pentahalogenki fosforu, chlorek tionylu, związki dichlorowcotrialkilofosforanowe, związki dichlorowcodifenylofosforanowe, chlorek oksalilu i fosgen. Korzystnie stosuje się tlenohalogenki fosforu i pentahalogenki fosforu. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany należy zastosować co najmniej 0,33 równoważnika tlenohalogenku fosforu w stosunku do związku o wzorze 38 (czyli stosunek molowy tlenohalogenku fosforu do związku o wzorze 18 wynosi co najmniej 0,33), korzystnie około 0,33-1,2 równoważnika. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany należy zastosować co najmniej 0,20 równoważnika pentahalogenku fosforu w stosunku do związku o wzorze 38, korzystnie około 0,20-1,0 równoważnika. W reakcji tej korzystnie stosuje się związki o wzorze 38, w którym R 13 oznacza C 1 -C 4 alkil. Do typowych rozpuszczalników w tej reakcji chlorowcowania należą chlorowcowane alkany, takie jak dichlorometan, chloroform, chlorobutan itp., aromatyczne rozpuszczalniki, takie jak benzen, ksylen, chlorobenzen itp., etery, takie jak tetrahydrofuran, p-dioksan, eter dietylowy itp. oraz polarne aprotonowe rozpuszczalniki, takie jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamid itp. Ewentualnie można dodać organicznej zasady, takiej jak trietyloamina, pirydyna, N,N-dimetyloanilina itp. Opcjonalne jest również dodawanie katalizatora, takiego jak N,N-dimetyloformamid. Korzystnym jest sposób, w którym rozpuszczalnikiem jest acetonitryl, a zasady nie stosuje się. Zazwyczaj nie ma potrzeby użycia zasady ani katalizatora, gdy acetonitryl stosuje się jako rozpuszczalnik. Korzystnie reakcję prowadzi się przez mieszanie związku o wzorze 38 w acetonitrylu. Reagent chlorowcujący dodaje się następnie w odpowiednim czasie i mieszaninę utrzymuje się w żądanej temperaturze aż do zakończenia reakcji. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 20 C do temperatury wrzenia acetonitrylu, a czas reakcji wynosi zazwyczaj poniżej 2 godzin. Masę reakcyjną zobojętnia się następnie nieorganiczną zasadą, taką jak wodorowęglan sodu, wodorotlenek sodu itp., albo organiczną zasadą, taką jak octan sodu. Żądany produkt, związek o wzorze 37, można wydzielić sposobami znanymi fachowcom, obejmującymi krystalizację, ekstrakcję i destylację. Alternatywnie, związki o wzorze 37, w którym R 6 oznacza atom chlorowca, można otrzymać przez podziałanie na odpowiednie związki o wzorze 37, w którym R 6 ma inne znaczenie niż atom chlorowca (np. Cl przy wytwarzaniu związku o wzorze 37, w którym R 3 oznacza Br) lub grupę sulfonianową,

19 PL B1 19 taką jak p-toluenosulfonian, benzenosulfonian i metanosulfonian, z odpowiednim chlorowcowodorem. Tym sposobem podstawnik R 6 w postaci chlorowca lub sulfonianu w związku wyjściowym o wzorze 37 zastępuje się np. Br lub Cl odpowiednio z bromowodoru lub chlorowodoru. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dibromometan, dichlorometan lub acetonitryl. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym lub zbliżonym albo pod ciśnieniem wyższym od atmosferycznego w zbiorniku ciśnieniowym. Gdy R 6 w związku wyjściowym o wzorze 37 oznacza atom chlorowca, taki jak Cl, reakcję korzystnie prowadzi się w taki sposób, że chlorowcowodór wydzielony w reakcji usuwa się przez przedmuchiwanie lub z użyciem innych odpowiednich środków. Reakcję można prowadzić w temperaturze około C, najdogodniej w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia (np. w około C), korzystniej w około C. Dodatek kwasu Lewisa jako katalizatora (takiego jak tribromek glinu przy wytwarzaniu związku o wzorze 37, w którym R 6 oznacza Br) może ułatwić reakcję. Produkt o wzorze 37 wydziela się zwykłymi sposobami znanymi fachowcom, obejmującymi ekstrakcję, destylację i krystalizację. Dalsze szczegóły tego sposobu zilustrowano w przykładzie 14. Związki wyjściowe o wzorze 37, w którym R 6 oznacza Cl lub Br, można otrzymać z odpowiednich związków o wzorze 38, jak to już opisano. Związki wyjściowe o wzorze 37, w którym R 6 oznacza grupę sulfonianową, można również wytworzyć z odpowiednich związków o wzorze 38 znanymi sposobami, takimi jak podziałanie chlorkiem sulfonylu (np. chlorkiem p-toluenosulfonylu) i zasadą, taką jak trzeciorzędowa amina (np. trietyloamina) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan; dalsze szczegóły tego sposobu zilustrowano w przykładzie 15. Kwasy pirazolokarboksylowe o wzorze 4d, w którym R 6 oznacza C 1 -C 4 alkoksyl lub C 1 -C 4 chlorowcoalkoksyl, można również otrzymać sposobem przedstawionym na schemacie 21. Schemat 21 gdzie R 13 oznacza C 1 -C 4 alkil, a X oznacza grupę ulegającą odszczepieniu. W tym sposobie, zamiast chlorowcowania, jak to pokazano na schemacie 20, związek o wzorze 38 utlenia się do związku o wzorze 32a. Warunki reakcji przy takim utlenianiu opisano już w odniesieniu do przeprowadzania związku o wzorze 37 w związek o wzorze 32 na schemacie 19. Związek o wzorze 32a alkiluje się następnie do związku o wzorze 32b przez połączenie ze środkiem alkilującym CF 3 CH 2 X (39) w obecności zasady. W środku alkilującym 39, X oznacza grupę ulegającą odszczepieniu w reakcji nukleofilowej, taką jak atom chlorowca (np. Br, I), OS(O) 2 CH 3 (metanosulfonian), OS(O) 2 CF 3, OS(O) 2 Ph-p-CH 3 (p-toluenosulfonian) itp.; dobrze spełnia to zadanie metanosulfonian. Reakcję prowadzi się w obecności co najmniej jednego równoważnika zasady. Do odpowiednich zasad należą zasady nieorganiczne, takie jak węglany i wodorotlenki metali alkalicznych (takich jak lit, sód lub potas), oraz zasady organiczne, takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina i 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w rozpuszczalnikach, którymi mogą być alkohole, takie jak metanol i etanol, chlorowcowane alkany, takie jak dichlorometan, aromatyczne rozpuszczalniki, takie jak benzen, toluen i chlorobenzen, etery, takie jak tetrahydrofuran i polarne aprotonowe rozpuszczalniki, takie jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamid itp. Alkohole i polarne aprotonowe rozpuszczalniki są korzystne do stosowania wraz z nieorganicznymi zasadami. Korzystnie stosuje się węglan potasu jako zasadę i acetonitryl jako rozpuszczalnik. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze około C, częściej od temperatury otoczenia do 100 C. Produkt o wzorze 32b można wydzielić zwykłymi sposobami, takimi jak ekstrakcja. Ester o wzorze 32b można następnie przeprowadzić w kwas karboksylowy o wzorze 4d sposobami opisanymi w odniesieniu do przeprowadzania związku o wzorze 32 w związek o wzorze 4d na schemacie 17. Dodatkowe doświadczalne szczegóły dotyczące sposobu według schematu 21 zilustrowano w przykładzie 16.