Co to jest Neuroblastoma?

Transkrypt

1 Źródło Children s Neuroblastoma Cancer Foundation Parent Handbook Co to jest Neuroblastoma? Kiedy rodzice dowiadują się, że ich dziecko choruje na neuroblastomę, wielu z nich jest zakłopotanych, przerażonych, przytłoczonych. Słyszą niezrozumiane terminy medyczne opisujące sytuację ich dziecka, przebieg jego leczenia a nawet szanse na wyleczenie. Najlepszym źródłem informacji o chorobie dziecka jest zawsze lekarz. Jednakże dodatkowe informacje o neuroblastomie, do których można dotrzeć samemu, pomagają zrozumieć ten nowy świat, w którym się właśnie znaleźli. Ponieważ neuroblastoma jest chorobą bardzo złożoną, zdecydowaliśmy się podzielić jej opis na trzy części: Część 1 zawiera podstawowe informacje o neuroblastomie, jej diagnozę i stopnie zaawansowania, Część 2 zawiera czynniki używane do określenia grupy ryzyka, uwzględniając patologię nowotworu i podłoże genetyczne. Na koniec Część 3 - podsumowująca grupy ryzyka i ich wpływ na plan leczenia. Część 1 Opis, diagnostyka i stopniowanie Neuroblastoma jest litym nowotworem współczulnego układu nerwowego. Neuroblastoma jest litym nowotworem guzem lub masą wywodzącym się z cewy nerwowej, która jest częścią współczulnego układu nerwowego. Ta część układu nerwowego odpowiedzialna jest za przygotowanie organizmu do reakcji walka lub ucieczka w sytuacjach stresowych. Nerwy współczulnego układu nerwowego biegną równolegle wzdłuż kręgosłupa i łączą się z organami. Ponieważ NB powstaje na połączeniu pomiędzy systemem nerwowym a układem gruczołów wydzielania wewnętrznego (NB jest jednym z niewielu nowotworów produkujących hormony), jest także zaliczana do grona nowotworów endokrynologicznych. Najczęstszym miejscem powstawania NB są nadnercza znajdujące się nad każdą z nerek (40% umiejscowionych guzów i 60% choroba rozsiana). NB może także powstać w tkankach nerwowych znajdujących się w szyi (1%), klatce piersiowej (19%), jamie brzusznej (30% - poza nadnerczami) lub miednicy (1%) wszędzie wzdłuż łańcucha współczulnego układu nerwowego. W rzadkich przypadkach, pierwotny guz może w ogóle nie zostać zlokalizowany. Neuro wskazuje na powstawanie w komórkach nerwowych, a blast oznacza niedojrzałe komórki. Normalne neuroblasty (niedojrzałe komórki nerwowe) powstają w tkance embrionalnej i wrastają oraz dojrzewają do w pełni funkcjonalnych komórek nerwowych. Neuroblastoma oznacza niedojrzałe komórki, które mnożąc się formują masę, która nie przekształca się w prawidłowe komórki nerwowe (końcówka oma oznacza nowotwór). NB nie jest rakiem centralnego układu nerwowego czy guzem mózgu, lecz czasami NB powoduje przerzuty do centralnego układu nerwowego. Występuje ponad 50 rodzajów nowotworów wieku dziecięcego dzielących się na 12 kategorii, jedną z nich są nowotwory współczulnego układu nerwowego. NB odpowiada za 97% wszystkich przypadków nowotworów współczulnego układu nerwowego.

2 Neuroblastoma to bardzo rzadki nowotwór. Na około nowych przypadków nowotworów u dzieci w USA każdego roku, tylko około to Neuroblastoma. Taka sama zależność występuje także w innych krajach i nie ma znaczących różnic pomiędzy różnymi grupami etnicznymi. Około 55% wszystkich pacjentów z NB to chłopcy. Zrozumienie, że NB jest bardzo rzadkim przypadkiem jest bardzo istotne. Wiele onkologów pediatrów widziało tyko kilka pacjentów z NB. Masz prawo zapytać jak wiele pacjentów z NB leczy twój szpital, skonsultować się z pediatrą onkologiem i innym personelem medycznym, którzy specjalizują się w NB i otrzymać odpowiedzi na każde twoje pytania i wątpliwości. NB jest nowotworem dziecięcym. Neuroblastoma przeważnie pojawia się u małych dzieci połowa przypadków nowotworów diagnozowanych u małych dzieci to NB. Średnia wieku podczas diagnozy to 2 lata. Liczna część dzieci jest zdiagnozowana po drugim roku życia, ale liczba diagnoz maleje wraz ze wzrostem wieku. Dorośli ze zdiagnozowaną NB to ekstremalnie rzadkie przypadki ale zaobserwowane. Wykres poniżej przedstawia relację między wiekiem a częstotliwością występowania NB.

3 Nikt nie zna przyczyny powstawania NB. Chociaż przyczyna powstawania NB jest nieznana, wielu naukowców wierzy, że jest to przypadkowy rozrost komórek podczas normalnego tworzenia się współczulnego układu nerwowego. NB jest bardzo zróżnicowana pod względem zachowania i prognozy. NB wykazuje szeroki zakres zachowań. Niektóre NB mogą u niemowląt po prostu zniknąć bez stosowania leczenia (spontaniczna regresja). Inne NB mogą przetrwać bardzo intensywną wielolekową terapię, z tego powodu NB jest znana jako jeden z najbardziej agresywnych i trudnych w leczeniu nowotworów u dzieci. Więcej niż połowa pacjentów z NB w czasie diagnozy ma chorobę rozsianą (przerzuty) do innych części ciała. Mimo, że tylko 4% nowotworów dziecięcych to NB wysokiego ryzyka, jest ona odpowiedzialna za 15% wszystkich zgonów z powodu nowotworów u dzieci. NB jest jednym z nowotworów zawartych w grupie guzów neuroblastycznych. Mimo, że wszystkie guzy neuroblastyczne powstają z tej samej tkanki ich charakter rozciąga się od postaci bardzo złośliwej neuroblastomy do łagodnej ganglioneuromy. Przyjrzenie się bliżej strukturze i formie guza pod mikroskopem (jego patologii) daje nam więcej informacji o rodzaju neuroblastomy i grupie ryzyka. NB fundamentalnie różni się od nowotworów występujących u osób dorosłych. Neuroblastoma całkowicie różni się od nowotworów osób dorosłych tworzy się z innych tkanek, posiada uderzająco różną charakterystykę oraz przyczyny jej powstawania są nieznane. Ten fakt warto zapamiętać kiedy ludzie, w dobrej wierze, chcą się z nami podzielić swoim doświadczeniem zdobytym podczas wali z rakiem np. jelita, płuc czy prostaty większość z ich doświadczeń po prostu nie ma odniesienia do neuroblastomy. Diagnostyka Objawy NB podobne są do zwyczajnych chorób dziecięcych. Ponieważ NB występuje bardzo rzadko, większość pediatrów nie widziała żadnego jej przypadku i właściwa diagnoza jest stawiana dopiero po długim okresie badań. Dzieci mogą mieć różne objawy takie jak pobudliwość, złe samopoczucie i gorączka, które przypominają zwykłe przeziębienie czy grypę lub dolegliwości takie jak młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów, które powoduje bóle stawów. Objawy zależą od tego, gdzie nowotwór się rozwija i czy się rozprzestrzenia. Na przykład, dziecko z guzem w jamie brzusznej może mieć obrzmiały brzuch, zaparcia, wymioty lub biegunkę. Dziecko z guzem przy kręgosłupie może przestać raczkować lub chodzić, być osłabione lub mieć paraliż. Guz w klatce piersiowej może powodować problemy z oddychaniem. Dziecko z chorobą rozsianą do kości może mieć czarne obwódki wokół oczu, bóle kości, siniaki, gorączkę, bladość, może utykać, przestać raczkować lub chodzić. Guz w szyi może powodować różne średnice źrenic, intensywne pocenie się, zaczerwienienie jednej strony twarzy. W bardzo rzadkich przypadkach, dziecko ma reakcję immunologiczną polegającą na mimowolnych skurczach mięśni i niekontrolowanych ruchach gałek ocznych - oczopląs (2% wszystkich przypadków NB).

4 NB może być trudna do zdiagnozowania. Kiedy pediatra lub inny lekarz wykluczy inne choroby i podejrzewa raka dziecko jest kierowane do pediatry onkologa w celu postawienia diagnozy. Neuroblastoma może być trudna do zdiagnozowania, ponieważ jest jednym z kilku rodzajów nowotworów składających się z małych niebieskich komórek (tak jak ostra białaczka, Mięsak Ewinga, Guz Wilmsa i Rhabdomyosarcoma), które pod mikroskopem wyglądają tak samo. Aby postawić diagnozę, lekarz musi przejrzeć wiele prześwietleń, zdjęć z tomografu, badań krwi i moczu tak samo ważnych jak biopsja guza pierwotnego lub z miejsc przerzutów choroby, takich jak węzły chłonne czy szpik kostny. Preferowana jest biopsja guza pierwotnego, ponieważ pewne informacje o chorobie można osiągnąć tylko z guza pierwotnego przed rozpoczęciem chemioterapii. Patolog oglądając bioptat guza pierwotnego pod mikroskopem klasyfikuje nowotwór pod względem rokowań jako korzystny lub niekorzystny ze względu na budowę komórek (histologię). Próbki biopsji mogą być warunkiem dla niektórych protokołów leczenia. Jeżeli biopsja guza pierwotnego nie jest możliwa do wykonania, ostateczną diagnozę NB można postawić na podstawie biopsji tkanek z przerzutami (takich jak węzły chłonne lub szpik kostny), jeśli pewne markery np. podniesiony poziom katecholamin w moczu także występują. Lekarz twojego dziecka będzie chciał przeprowadzić niektóre lub wszystkie z poniższych badań: Badanie moczu Badanie krwi Prześwietlenie RTG USG Tomografię komputerową (KT) PET Rezonans magnetyczny (MRI) Scyntygrafię MIBG Scyntygrafię kości Biopsję i punkcję szpiku Wkłucie lędźwiowe nie jest zalecane jeśli występuje podejrzenie neuroblastomy Te badania są wymagane do określenia umiejscowienia i wielkości guza pierwotnego, stopnia zaawansowania i oznaczenia markerów mogących występować we krwi lub moczu. Wkłucie lędźwiowe może spowodować rozsianie choroby do ośrodkowego układu nerwowego (rdzenia kręgowego lub mózgu). Dodatkowe badania są potrzebne do określenia funkcjonowania organów. Stopniowanie Leczenie jakie otrzyma dziecko z neuroblastomą uzależnione jest od jej umiejscowienia i grupy ryzyka. Ryzyko wyznaczone jest przez wiek, charakterystykę guza (patologię i genetykę) i stopień zaawansowania rozmiar rozsiania nowotworu. Stopień zaawansowania choroby jest wyznaczany według Międzynarodowego Systemu Stopniowania Neuroblastomy (INSS) opracowanego w 1988r. i ostatnio rewidowanego w 1993 r. System stopniowania jest obecnie w trakcie kolejnej rewizji przez zespół Międzynarodowej Grupy Ryzyka Neuroblastomy (INRG). Badania diagnostyczne wymienione powyżej pomagają lekarzom w przypisaniu choroby dziecka do jednego z następujących stopni zaawansowania (procentowy udział każdego ze stopni zaawansowania został zaczerpnięty z Północno- Amerykańskich danych 1253 przypadków NB):

5 Stopień 1 21% Guz ograniczony jest do przestrzeni jednego organu i może być całkowicie usunięty operacyjnie. Mikroskopijne ślady choroby po operacji mogą pozostać, węzły chłonne po obu stronach ciała nie zajęte przez NB. Stopień 2 15% 2A Guz jest ograniczony do jednego obszaru ale ze względu na wielkość, lokalizację lub bliskość innych organów nie może być w całości usunięty. Węzły chłonne po obu stronach ciała nie są zajęte przez NB. 2B Guz jest ograniczony do jednego obszaru i może lub nie może być w całości usunięty. Węzły chłonne po stronie występowania nowotworu wykazują obecność NB, ale węzły chłonne po przeciwnej stronie ciała są wolne od NB. Stopień 3 17% Guz przekracza linię środkową ciała (wyznaczoną przez kręgosłup) i występują lub nie występują przerzuty do pobliskich węzłów chłonnych. lub Guz jest ograniczony do jednego obszaru ciała z rozsianiem do węzłów chłonnych znajdujących się po przeciwnej stronie ciała. lub Guz jest zlokalizowany, przekracza linię środkową ciała z rozsianiem do węzłów chłonnych występujących po obu stronach ciała. Stopień 4 41% Neuroblastoma została wykryta w odległych węzłach chłonnych, szpiku kostnym, kościach, wątrobie lub innych organach (poza szczególnym przypadkiem opisanym jako stopień 4S). Oznaczenie obecności komórek NB tylko przez immunocytologię (nie ma widocznych komórek NB w biopsji lub punkcji szpiku kostnego) nie klasyfikuje dziecka do stopnia 4. Stopień 4S 6% Zazwyczaj u niemowląt, guz jest ograniczony do jednego obszaru ciała, jak w stopniu 1 lub 2 nowotworu, ale choroba rozprzestrzenia się tyko do wątroby, skóry lub zajmuje mniej niż 10% szpiku kostnego (bez uszkodzenia kości). Podsumowanie NB jest rzadkim litym nowotworem współczulnego układu nerwowego. Przyczyna jej powstawania jest nie znana, przeważnie dotyka niemowlęta i małe dzieci, często jest trudna do zdiagnozowania. Wiele różnych badań jest koniecznych do wykonania w celu zidentyfikowania choroby i stopnia jej rozsiania. Neuroblastoma bardzo różni się w swoim zachowaniu i złośliwości, leczenie uzależnione jest od określenia grupy ryzyka a nie stopnia zaawansowania. Część 2 Patologia i genetyka guza Neuroblastoma jest chorobą heterogeniczną ze względu na różnorodność jej przebiegu u różnych dzieci niektóre NB samoczynnie zanikają (spontaniczna regresja), niektóre dojrzewają do postaci łagodnej (ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma), a niektóre rosną i rozsiewają się gwałtownie. Rolą patologa jest próba identyfikacji typu guza jaki ma twoje dziecko. Ta informacja, razem z wiekiem dziecka i stopniem zaawansowania nowotworu jest używana do określenia grupy ryzyka w jakiej znajduje się dziecko. W rezultacie przypisanie do grupy ryzyka upoważnia onkologa do rozpisania odpowiedniej terapii dla choroby dziecka nie za dużo, lecz też nie za mało. Informacje naukowe

6 używane przy określeniu grupy ryzyka dla NB są bardzo techniczne w swojej naturze, zrozumiałe jest więc to, że niektórym rodzicom wystarcza wiedza do jakiej grupy ryzyka dziecko zostało przypisane i jakie leczenie będzie zastosowane. Różne grupy ryzyka zostaną opisane w dalszej części. Dla tych, którzy chcą wiedzieć więcej, ta część streści rożne rodzaje patologicznych i genetycznych informacji używanych do określenia grupy ryzyka dla danego przypadku choroby. Staraliśmy się zdefiniować każdy termin naukowy używany w kryteriach przypisania do grupy. Przypisanie NB do konkretnej grupy ryzyka uzależnione jest od czterech czynników: Wieku dziecka Stopnia zaawansowania choroby Patologii guza Genetycznego podłoża guza Każdy czynnik ma znaczenie (korzystne lub niekorzystne), ale żaden z osobna nie określa prognozy. Połączenie tych informacji narzuca przypisanie do grupy ryzyka i rodzaj leczenia jakie otrzyma twoje dziecko. Ponieważ analiza patologiczna i genetyczna (czasami określana jako cytogenetyczna ) zajmuje trochę czasu od chwili wykonania biopsji guza pierwotnego, onkolodzy wolą często rozpocząć leczenie dzieci w bardzo ciężkim stanie przed otrzymaniem tych wszystkich informacji, niż czekać na końcowe przypisanie do grupy ryzyka, które może potrwać tydzień lub dłużej. 1. Wiek dziecka Zasadniczo, im młodsze jest dziecko tym do niższej grupy ryzyka zostaje przypisane. Na przykład, noworodki przed 12 miesiącem życia, które mają chorobę z przerzutami są klasyfikowane do grupy niskiego ryzyka. Podobnie dzieci w wieku miesięcy z chorobą z przerzutami i posiadające korzystną charakterystykę guza są przypisywane go grupy średniego ryzyka. Dla kontrastu, dzieci w wieku ponad 18 miesięcy z tymi samymi czynnikami są klasyfikowane do grupy wysokiego ryzyka. 2. Stopień zaawansowania U dzieci w wieku ponad 18 miesięcy stopień zaawansowania choroby jest jednym z najważniejszych czynników określających grupę ryzyka. Zasadniczo, zlokalizowana choroba jest lepsza. Z chwilą, kiedy zaczyna się uwalniać do całego ustroju, jest coraz trudniejsza do wyleczenia. 3. Patologia guza Następnym rodzajem informacji używanym do określenia grupy ryzyka jest patologia guza po pobraniu próbki biopsji. Patolog określa czy guz ma korzystną lub niekorzystną histologię analiza bazująca na tym jak dla oka patologa wygląda struktura komórek guza pod mikroskopem. (Zauważ, że patologia, histologia i biologia guza są często używane jako równoznaczne terminy.) Określenie histologii jako korzystnej lub niekorzystnej bazuje na dwóch czynnikach: rodzaju guza i MKI. Rodzaj guza NB klasyfikowana jest jako jeden z guzów neuroblastycznych. Mimo, że wywodzą się tego samego typu tkanki, guzy te mogą zachowywać się bardzo odmiennie w zależności od ich struktury i budowy genetycznej i są odpowiednio rozróżniane. Ich zakres rozciąga się od bardzo złośliwej neuroblastomy do łagodnej ganglioneuromy. Rodzaj nowotworu jest określany z biopsji guza wykonanej przed leczeniem i bazuje na Międzynarodowej klasyfikacji kliniczno patologicznej (INPC), zwanej także jako Klasyfikacja Shimady, powstałej w 1999 r. i rewidowanej w 2003 r. Patolog szuka proporcji między niezłośliwymi strukturami komórek zwanymi podścieliskiem (zwanymi także komórkami Schwanna) i stopniem dojrzałości (zróżnicowaniem) komórek neuroblastycznych, a następnie określa jeden z następujących rodzajów guza:

7 NB (Neuroblastoma) typ ubogo podścieliskowy, niezróżnicowany (undifferentiated), nie zawierający komórek dojrzałych bądź dojrzewających NB (Neuroblastoma) typ ubogo podścieliskowy, słabo zróżnicowany (poorly differentiated), zawierający mniej niż 5% komórek dojrzałych bądź dojrzewających NB (Neuroblastoma) typ ubogo podścieliskowy, różnicujący się (differentiating), zawierający od 5 do 50% komórek dojrzałych bądź dojrzewających GNBi (Ganglioneuroblastoma mieszana): bogato podścieliskowa, wymieszana z neuroblastami, zawierająca ponad 50% komórek dojrzałych bądź dojrzewających GNBn (Ganglioneuroblastoma guzkowa): bogato podścieliskowa, z guzkami neuroblastów GN (Ganglioneuroma): podścieliskowa, łagodna Ganglioneuroma (GN) jest guzem całkowicie łagodnym. Ganglioneuroblastoma (GNB) jest guzem mieszanym, zasadniczo dużo bardziej łagodnym od Neuroblastomy, z mniej niż połową komórek kancerogennych wymieszanych w GNBi lub widocznymi guzkami komórek kancerogennych ta forma mieszana jest zazwyczaj bardziej złośliwa. NB jest podobna, ale ma w swoich proporcjach mniej niż połowę łagodnego podścieliska obecnego w GNB lub nie ma go wcale, jest to forma złośliwa. MKI W połączeniu z rodzajem nowotworu (NB, GNBi, GNBn, GN), informacja o podziale i aktywności komórek jest określana z zastosowaniem indeksu mitotyczno-kariokinetycznego. Dzielące się komórki (mitoza) oraz komórki z cechami rozpadu (karyorrhexis) są liczone i wyznaczany jest indeks MKI w następujący sposób: Niskie MKI: mniej niż 2% (100 komórek w próbce 5000 komórek guza) Średnie MKI: 2-4% ( komórek na 5000 komórek guza) Wysokie MKI: 4% lub więcej (200 i więcej komórek na 5000 komórek guza) Histologia Dwa powyższe czynniki rodzaj guza i MKI razem z wiekiem dziecka, pozwalają je zakwalifikować do dwóch grup międzynarodowej klasyfikacji kliniczno-patologicznej: korzystnej histologii (FH) i niekorzystnej histologii (UH). Korzystna Histologia Wszystkie Ganglioneuromy (GN) i Ganglioneuroblastomy wymieszane (GNBi) Ganglioneuroblastoma guzkowata (GNBn) z 50% lub większą zawartością komórek Schwanna Neuroblastoma (NB), wiek dziecka poniżej 18 miesiąca Neuroblastoma (NB), dziecko poniżej 5 roku życia, typ różnicujący, niskie MKI Niekorzystna Histologia Ganglioneuroblastoma guzkowata (GNBn) z mniejszą niż 50% ilością komórek Schwanna Neuroblastoma (NB), niezróżnicowana Neuroblastoma (NB), wysokie MKI Neuroblastoma (NB), typ słabo zróżnicowany lub różnicujący, średnie MKI, wiek powyżej 18 miesiąca Neuroblastoma (NB), typ różnicujący, niskie MKI, wiek ponad 5 lat

8 Ten kompletny schemat uprawnia patologa do podjęcia decyzji czy guz ma korzystną czy niekorzystną charakterystykę, ale te informacje samodzielnie nie określają prognozy lub intensywności leczenia. Dopiero razem z informacjami o wieku dziecka, rodzajem guza i jego genetyką są używane do określenia grupy ryzyka dla potrzeb leczenia. Dalsza część Określenie grupy ryzyka, pokazuje, że korzystna lub niekorzystna histologia w pewnych przypadkach odgrywa rolę przy ustaleniu grupy ryzyka, takich jak 2 i 3 stopień zaawansowania choroby, a w innych nie, np. 1 stopień zaawansowania choroby i niektóre przypadki zdiagnozowanego stopnia Genetyczne podłoże guza. Odmienna czynność guza NB zależy od informacji genetycznych zakodowanych w jądrze komórek guza. Komórki mają w swoim jądrze bardzo długie łańcuchy (ok. 150 cm) spakowanego DNA. DNA jest poskręcane w nitki niczym zwinięta lina i upakowane w chromosomy. Każdy chromosom posiada dwa krótkie ramiona p oraz dwa dłuższe ramiona q i kształtem przypomina literę X. Każde miejsce w chromosomie przechowuje informację genetyczną, która odnosi się do wyrażanej cechy a każda część informacji w chromosomie jest genem. Przedstawione jest to na rysunkach poniżej. Obecność lub nieobecność pewnych informacji genetycznych w komórkach guza neuroblastomy jest kolejnym czynnikiem w określeniu grupy ryzyka. Dwa typy informacji genetycznej obecnie uważane za znaczące to ploida i MYCN.

9 Ploida Wszystkie dzielące się komórki wymieniają informację genetyczną poprzez chromosomy, czyli opakowania dla DNA. Obecność dwóch kopii DNA jest normalna w zdrowych komórkach i nazywana jest diploidą lub Indeksem DNA 1.0. Diploida jest niekorzystnym czynnikiem prognozującym dla neuroblastomy i oznacza wyższe ryzyko choroby. Trzy kopie DNA (Indeks DNA 1.5 lub Indeks DNA >1) w komórkach neuroblastomy jest korzystny i nazywany jest triploidą (lub hiperploidą). MYCN Kolejnym czynnikiem branym po uwagę przy określaniu grupy ryzyka jest MYCN (pisane także N- myc). MYCN jest rodzajem onkogenu genu z sekwencją DNA, która powoduje powstanie nowotworu. MYCN jest niekorzystnym czynnikiem kiedy występuje więcej niż 10 jego kopii, guz neuroblastomy nazywany jest wtedy guzem z amplifikacją MYCN. MYCN jest zazwyczaj zwielokrotniony do 100 razy, ale zostały znalezione komórki neuroblastomy gdzie liczba ta wynosiła do 700. Około 20% wszystkich przypadków neuroblastomy posiada amplifikację MYCN. Jest ona bardziej powszechna w chorobach rozsianych niż w guzach zlokalizowanych. Amplifikacja MYCN została znaleziona w mniej niż 10% 1 i 2 stopnia zaawansowania choroby, w około 10% stopnia 4S i w około 30% stopnia 3 i 4. MYCN jest ważnym czynnikiem prognostycznym. Młodsze dzieci i dzieci w niskim stadium choroby będą leczone jako grupa wysokiego ryzyka jeśli ich guz posiada amplifikację MYCN, ale MYCN niekoniecznie określa gorszą prognozę w przypadkach wysokiego ryzyka, ponieważ jeden lub więcej niekorzystnych czynników jest obecnych we wszystkich przypadkach z grupy wysokiego ryzyka. Inne czynniki genetyczne i molekularne. Inne zmiany genetyczne podejrzewane o znaczenie prognostyczne dla neuroblastomy zostały zidentyfikowane, ale nie wszystkie są obecnie wykorzystywane w określaniu grupy ryzyka. Na przykład podejrzewa się, że geny tłumiące guza są związane z chromosomami 1p i 3p, a brak jednego z nich w komórkach NB jest uważany za niekorzystny czynnik prognostyczny, tak samo jak ubytek chromosomu 11q lub powiększenie chromosomu 17q. Obecnie 1p i 11q zaczynają być używane do późniejszego określenia leczenia dla grupy średniego ryzyka. Międzynarodowa Grupa Klasyfikacji Ryzyka Neuroblastomy (INRG) dołączy status chromosomu 11q do nowego schematu. Gromada potencjalnych czynników prognostycznych jest studiowana przez ponad 25 lat i obecny konsensus jest taki, że nie dodano nic znaczącego do obecnie używanych czynników takich jak wiek, stopień, patologia, ploidia i amplifikacja MYCN. Na przykład brak ekspresji trka i CD44 na powierzchni komórek NB jest także uważane za niekorzystny prognostyk, ale nie jest prognostykiem niezależnym. Obecność TrkA oznacza wysoką czynność receptora czynnika wzrostu tkanki nerwowej a CD44 jest to glikoproteid (antygen) na powierzchni komórki wchodzący w reakcje z komórkami i naprowadzające je do szpiku kostnego. Nadprodukcja CD44 została stwierdzona w przerzutach innych złośliwych nowotworów takich jak chłoniaki. Jednakże w neuroblastomie niekorzystne guzy mają często niską obecność CD44. Podsumowanie Informacje zebrane podczas diagnostyki, stopniowania i prognozowania tak rzadkiej choroby jak neuroblastoma mogą być przytłaczające. Ta część zidentyfikowała i przedstawiła najważniejsze czynniki używane do określenia najbardziej krytycznego wyznacznika terapii: grupy ryzyka, która narzuca intensywność leczenia.

10 Część 3 Określenie Grupy ryzyka Grupa ryzyka dzieli dzieci z neuroblastomą na te z dobrą lub słabą prognozą. Jest to decydująca informacja, ponieważ inne leczenie stosuje się dla każdej z tych grup. Ta część omawia sposób w jakim określane są grupy ryzyka. Szczegółowe informacje co do leczenia stosowanego w każdej z tych grup zostaną opisane później. Neuroblastoma znacząco różni się w swoim zachowaniu, od guzów które rosną wolniej lub same z siebie znikają bez stosowania leczenia (zazwyczaj u niemowląt), do bardzo rozsianej choroby, która u dzieci starszych jest trudna w leczeniu i wymaga bardzo agresywnej terapii. System grup ryzyka został stworzony, aby pogrupować dzieci o podobnych prognozach na wyleczenie. Poprzednia część opisywała stopniowanie i charakterystykę guza. Te czynniki (wiek, stopień, patologia i genetyka) zebrane razem wyznaczają grupę ryzyka (niską, średnią lub wysoką), która ostatecznie narzuca prognozę i plan leczenia. Warto zauważyć, że rożne organizacje określają grupę ryzyka w różny sposób (równocześnie opracowały odmienne protokoły leczenia). Obecnie międzynarodowa grupa pracuje nad poprawką do międzynarodowego systemu stopniowania neuroblastomy i opracowuje nowy system wyznaczania grup ryzyka międzynarodowy system ryzyka neuroblastomy (INRG). Więcej informacji na ten temat będzie przedstawianych w Dodatku 1. Tutaj zostanie przedstawiony schemat ryzyka opracowany przez Grupę Onkologów Dziecięcych (COG: USA, Kanada, Australia, Nowa Zelandia, Holandia, Szwajcaria, poprawiony w 2007 r.). Schemat ten opiera się na stopniu, wieku, MYCN, Klasyfikacji Shimady (korzystnej lub niekorzystnej histologii) oraz ploidzie DNA (indeksie DNA). Ogólny rozkład grup ryzyka w zdiagnozowanych NB przedstawia się tak 37% wszystkich NB to grupa niskiego ryzyka (dobre prognozy, lekkie leczenie) 18% wszystkich NB to grupa średniego ryzyka (dobre prognozy, średnie leczenie) 45% wszystkich NB to grupa wysokiego ryzyka (słabe prognozy, intensywne leczenie) Oznacza to, że w USA każdego roku średnio 260 przypadków neuroblastomy jest zdiagnozowana jako grupa niskiego ryzyka, 130 jako grupa średniego ryzyka i 315 jako grupa wysokiego ryzyka (w około 700 przypadkach rocznie). Poniżej przedstawiony jest opis wszystkich grup ryzyka z porównaniem prognozy i intensywności leczenia. COG Grupa Niskiego Ryzyka (2007 r.) Stopień Wiek Amplifikacja Ploida DNA Histologia Inne INSS MYCN > 10 kopii (Indeks DNA) (Shimada) 1 każdy każdy każdy każdy 2A lub 2B każdy nie każdy każdy >50% resekcji guza 4S <12 miesięcy nie Hiperdiploida Indeks DNA > 1 korzystna bezobjawowy Prognoza i leczenie pacjentów w grupie niskiego ryzyka. Około 37 % wszystkich przypadków pacjentów z wykrytą neuroblastomą jest klasyfikowana do grupy niskiego ryzyka. Wiele z tych guzów wykrywana jest przypadkowo i wymaga tylko zabiegu operacyjnego. Czasami zdarza się też, że rekomendowana jest tylko obserwacja guza, ponieważ

11 niektóre rodzaje neuroblastomy znane są z tego że samoistnie zanikają. Natychmiastowego leczenia (operacja, chemioterapia lub radioterapia) wymagają tylko indywidualne przypadki, w których guz powoduje krytyczne objawy, takie jak upośledzenie oddychania lub ucisk na rdzeń kręgowy. Dzieci ze zdiagnozowaną neuroblastomą grupy niskiego ryzyka osiągają współczynnik wyleczalności rzędu 95%. COG Grupa Średniego Ryzyka (2007r.) Stopień Wiek Amplifikacja Ploida DNA Histologia Inne INSS MYCN > 10 kopii (Indeks DNA) (Shimada) 2A lub 2B każdy nie każdy każdy < 50 % resekcji guza 2A lub 2B każdy nie każdy każdy tylko biopsja szpiku kostnego 3 <12 miesiąca nie każdy każdy 3 >=12 miesiąca nie każdy korzystna 4 <12 miesiąca nie każdy każdy nie Hiperdiploida korzystna miesięcy Indeks DNA > 1 4S <12 miesięcy nie Diploida Indeks DNA = 1 4S <12 miesięcy nieznany nieznany nieznany 4S <12 miesięcy nie bezobjawowy 4S <12 miesięcy nie każdy niekorzystna Prognoza i leczenie pacjentów w grupie średniego ryzyka. Około 18% wszystkich przypadków neuroblastomy to grupa średniego ryzyka. Dzieci z chorobą grupy średniego ryzyka przeważnie wymagają operacji i od 4 do 8 cykli średnich dawek chemioterapii ale mają bardzo dobre prognozy sięgające 90% szans na wyleczenie. COG Grupa Wysokiego Ryzyka (2007r.) Stopień INSS Wiek Amplifikacja MYCN > 10 kopii Ploida DNA (Indeks DNA) Histologia (Shimada) 2A lub 2B każdy tak każdy każdy 3 każdy tak każdy każdy 3 >=18 miesięcy nie każdy niekorzystna 4 każdy tak każdy każdy nie Diploida każdy miesięcy Indeks DNA = każdy każdy niekorzystna miesięcy 4 >18 miesięcy każdy każdy każdy 4S <12 miesięcy tak każdy każdy Inne Prognoza i leczenie pacjentów w grupie wysokiego ryzyka. Pozostałe 45% przypadków neuroblastomy mieści się w grupie wysokiego ryzyka. Dzieci ze zdiagnozowaną chorobą grupy wysokiego ryzyka otrzymują agresywne, wielolekowe leczenie zawierające wysokodawkową indukcyjną chemioterapię, operację, terapię kondycjonującą (pojedynczy lub podwójny przeszczep szpiku kostnego lub terapię przeciwciałami), terapię różnicującą retinoidami w celu zniszczenia choroby resztkowej. Mimo, że procentowa wyleczalność dzieci wzrasta po zastosowaniu tego agresywnego leczenia, nawroty stanowią tutaj dużą przeszkodę.

12 Wysoka ilość nawrotów odpowiada za małe szanse osiągnięcia długiego przeżycia, w ostatnich latach wyleczonych zostało zaledwie około 35% dzieci ze zdiagnozowaną chorobą w grupie wysokiego ryzyka, chociaż w niektórych zanotowano wzrost nawet do 50%. Podsumowanie W tej i poprzednich dwóch częściach opisano podstawowe cechy, diagnostykę, stopniowanie, patologię i genetykę guza oraz określanie grupy ryzyka neuroblastomy. Opis ten został sporządzony przez laika i jest jedynie ogólnym wprowadzeniem do tematu skierowanym dla rodziców. Więcej informacji można znaleźć w literaturze fachowej. Kolejnym cennym źródłem informacji są wyniki z badań naukowych, których listę można uzyskać w ośrodkach onkologicznych zajmujących się leczeniem neuroblastomy. Podsumowując powyższe, neuroblastoma wykazuje bardzo szeroki zakres odmiennych cech i wydaje się być wyjątkowa u każdego dziecka. Specyficzna natura neuroblastomy u twojego dziecka i jej leczenie zawsze musi być określone przez doświadczonego onkologa pediatrę. Mimo, że wiele rodziców odkryło, że informacje znalezione w drugorzędnych źródłach i relacjach z przeprowadzonych badań na neuroblast omie pozwalają na lepsze zrozumienie choroby swoich dzieci, nie mogą one zastąpić rzeczowej rozmowy o tej chorobie z onkologiem twojego dziecka. Dodatek 1 Poprawka do stopniowania INSS i określania grupy ryzyka (INRG.) Ponieważ do niedawna nie było międzynarodowej zgody co do kryteriów oceny ryzyka, grupy naukowców w organizacjach takich jak japoński COG, niemiecki GPOH i europejski SIOP wytworzyły swoje własne systemy oceny ryzyka. Ten brak zgodności sprawia trudności dla międzynarodowych badań w skuteczności leczenia. System stopniowania i określania grupy ryzyka omówiony powyżej jest w trakcie zmian przez międzynarodowy zespół z zamiarem opracowania ustandaryzowanej międzynarodowej klasyfikacji grup ryzyka (INRG) i będzie zawierała nowy system stopniowania neuroblastomy (INRGSS). Będzie ona bazowała na obrazowym diagnozowaniu stopnia zaawansowania, który często występował jako kryterium zawarte w określaniu grypy ryzyka. Proponowany system stopniowania INRGSS przedstawia się następująco: Stopień L1 guz zlokalizowany (bez obrazowo definiowalnych czynników ryzyka) Stopień L2 guz ograniczony do jednego obszaru (z obrazowo definiowalnymi czynnikami ryzyka) Stopień M choroba z przerzutami (poza stopniem MS) Stopień MS choroba z przerzutami u dziecka poniżej 18 miesiąca życia, z przerzutami tylko do skóry, wątroby lub zajmująca nie więcej niż 10% szpiku kostnego (czyli tak samo jak stopień 4S). Dla światowej standaryzacji przypisywania grup ryzyka, grupa INRG zaproponowała nowy schemat. Proponowany system opiera się na stopniowaniu INRGSS (stopnie L1, L2, M, MS), wieku (poniżej lub ponad 18 miesięcy), rodzaju nowotworu, obecności lub braku amplifikacji MYCN, chromosomie 11q i ploidzie DNA, które przyporządkują wszystkie neuroblastomy do jednej z czterech grup ryzyka, bardzo niskiej, niskiej, średniej i wysokiej.