Zaburzenia funkcji endogennych systemów opioidowych w przewlekłym bólu

Transkrypt

1 Zaburzenia funkcji endogennych systemów opioidowych w przewlekłym bólu Barbara Przewłocka Zakład Farmakologii Bólu, Instytut Farmakologii, PAN Kraków

2 Dwa oblicza bólu działanie ostrzegającoochronne przewlekłe zespoły bólowe choroba sama w sobie

3 Ból jest to nieprzyjemne doznanie zmysłowe i emocjonalne związane z aktualnie występującym lub potencjalnym uszkodzeniem tkanek, lub opisywane w kategoriach takiego uszkodzenia Międzynarodowe Stowarzyszenie Badania Bólu International Association for the Study of Pain

4 ból Drogi wzgórzowo-korowe wzgórze PAG Drogi rdzeniowo-wzgórzowe DRG Rdzeń kręgowy

5 morfina Syrop na kaszel?

6 morfina Radość dla świata. Perry Davis roślinny lek przeciwbólowy

7 morfina Syrop na ząbkowanie

8 morfina Rzym, ok. 300 AD

9 morfina 1803 Serturner wyizolował z opium alkaloid morfinę Białą, gorzką substancję nazwał morfeusz od imienia greckiego boga marzeń sennych 7,8-didehydro-4,5-epoksy-17-metylomorfinan-3,6-diol pierwsze doniesienie dotyczące przeciwbólowego działania morfiny pojawiło się 150 lat temu (Wood, 1855)

10 morfina MORFINA (μ μ 1 /μ 2 ) Klasyczne opioidy (t.j.morfina, fentanyl, buprenorfina) działają głównie przez ośrodkowy układ nerwowy Efekty działania morfiny: hamuje perystaltykę żołądka i jelit, wywołuje zaparcia hamuje uwalnianie hormonów i neurotransmiterów nasila pobieranie pokarmu wpływa na temperaturę ciała (hipotermia/hipertermia) hamuje czynności oddechowe działa przeciwkaszlowo wywołuje bradykardię pobudza chemoreceptory ośrodka wymiotnego silne działa uspokajająco, wywołuje senność obniża nastrój dysforia wywoluje tolerancję

11 opioidy Odkrycie specyficznego wiązania opiatów do tkanki mózgowej 1971 A. Goldstein 1973 C. Pert, S. Snyder E. Simon, L.Terenius ERIC J. SIMON PNAS 1973

12 opioidy Odkrycie enkefalin Ekstrakt z mózgu hamuje wydzielanie acetylocholiny w preparacie jelita świnki morskiej H. Kosterlitz i J. Hughes

13 opioidy Liczba artykułów opublikowanych w latach , w których stosowano różne bodźce w badaniach progu bólowego Le Bars et al., 2001

14 opioidy proopiomelanokortyna (POMC) proenkefalina prodynorfina Nocyceptyna/orfanina (Nociceptin/orphanin FQ) Meunier; Reinscheid Czy w OUN występuje substancja, która działa na ten sam receptor co morfina, na receptor m? 1997 Zadina - odkrycie dwóch nowych peptydów: endomorfiny-1 i endomorfiny-2

15 opioidy 1992 receptor d B. Kieffer, Ch. Evans 1994 receptor m receptor k

16 opioidy Klasyfikacja ligandów receptorów opioidowych: struktura alkaloidowa - opiaty naturalnie występujące związki - morfina związki syntetyczne sufentanyl struktura peptydowa - opioidy - typowe peptydy opioidowe sekwencja aminokwasowa na N-końcu H-Tyr-Gly-Gly-Phe- (Met-enkefalina, -endorfina, dynorfina) i ich syntetyczne pochodne ([D-Pen 2,D-Pen 5 ] enkefalina, DPDPE) (prohormon - proopiomelanokortyna, proenkefalina, prodynorfina) - nietypowe peptydy opioidowe sekwencja aminokwasowa na N-końcu H-Tyr-X-X-X- (kazomorfina, Tyr-W-MIF, endomorfina-1) i ich syntetyczne pochodne (PL017)

17 opioidy Terminologia Opioidy Opiaty Peptydy opioidowe

18 opioidy POMC PENK PDYN

19 opioidy Struktura endogennych peptydów opioidowych Prekursor Peptyd Struktura POMC -endorfina (1-31) H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Tyr-Ser- Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val- Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys- Asn-Ala-His-Lys-Lys-Gly-GLN-OH PENK Met-enkefalina H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH PDYN dynorfina A (1-17) H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg- Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-OH nie znany endomorfina-1 endomorfina-2 H-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH 2 H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH 2

20 opioidy Graeme Henderson, Sandy McKnight, Alistair Corbett

21 opioidy Endogenne peptydy opioidowe selektywność receptorowa Proopiomelanokortyna -Endorfina m, d Proenkefalina [Met]enkefalina [Leu]enkefalina BAM 1-22 d, m Prodynorfina Dynorfina A Dynorfina A(1-8) Dynorfina B k m, d Pronocyceptyna / OFQ Nocyceptyna ORL-1 Proendomorfina (?) Endomorfina-1 Endomorfina-2 m

22 opioidy i ból Miejsca antynocyceptywnego działania opioidów Opioidy + Nasilają hamowanie dróg zstępujących Hamują wyładowania pierwszego neuronu + - Hamują wydzielanie neuroprzekaźników Wywołują hyperpolaryzację neuronów

23 opioidy i ból MECHANIZM DZIAŁANIA OPIOIDÓW NA TRANSMISJĘ NOCYCEPTYWNĄ Presynaptycznie - na zakończenia neuronów w rdzeniu kręgowym i na obwodzie - hamowanie wydzielania neuroprzekaźników Postsynaptycznie - na receptory opioidowe hyperpolaryzacja i hamowanie wywołanej przez bodziec bólowy aktywacji we Neuron wstępujących drogach nerwowych hamujący Postsynaptycznie - na neurony hamujące np. GABA i w ten sposób dochodzi do odhamowanie neuronów (np. 5-HT) ograniczających transmisję nocyceptywną

24 opioidy i ból W WYNIKU ROZWOJU SENSYTYZACJA OBWODOWEJ ORAZ OŚRODKOWEJ POJAWIA SIĘ BÓL PRZEWLEKŁY

25 von Frey % MPE ból neuropatyczny PP % MPE BÓL NEUROPATYCZNY może się pojawić po urazie obwodowego lub ośrodkowego układu nerwowego (I neuron). Charakteryzują go dwa symptomy: Allodynia: ból przy nieszkodliwym bodźcu (włókna Aß) Hiperalgezja: nadwrażliwość na bodźce bólowe (włókna C, Aδ) Ból neuropatyczny bywa oporny na opioidowe leki przeciwbólowe, np MORFINĘ, chociaż czasami można go złagodzić wyższymi dawkami niż standardowe (efekty niepożądane!). Poszukiwanie nowych sposobów terapii kontrola neuropatia Dawki morfiny [nmol]

26 ból neuropatyczny Mechanizm bólu neuropatycznego Degeneracja zakończeń pierwotnych Nuytten et al Rozrastanie się włókien A i tworzenie nowych synaps Woolf et al Tworzenie się miejsc o spontanicznej aktywności, które nasilają wrażliwość neuronów rdzeniowych Wolf and Doubell 1994 Nasilenie przekaźnictwa sympatycznego w zwojach rogów tylnych rdzenia Xie et al Wzrost poziomu neuropeptydów w rogach tylnych rdzenia Dubner 1991, Stanfa et al 1994

27 ból neuropatyczny Paw pressure test % MPE Von Frey % MPE Osłabienie efektywności morfiny 100 kontrola 100 CCI model Morfina doses [nmol] obniżenie liczby presynaptycznych receptorów opioidowych Yaksh et al podwyższenie poziomu CCK Stanfa et al 1994 toniczna aktywacja NMDA Ossipov et al dynorfinowa aktywacja NMDA Obara et al aktywacja systemu nocyceptynowego Mika et al aktywacja gleju Watkins et al. 2004

28 opioidy POMC PENK PDYN

29 opioidy w bólu neuropatycznym Poziom mrna: NEUROPATIA 3 POMC ZAPALNY PENK * + + * PDYN + * 15 + * * + + * *

30 opioidy w bólu neuropatycznym Poziom mrna: poziom mrna [% kontroli] NEUROPATIA mor * + + * + * ZAPALNY L4 L5 L dor poziom mrna [% kontroli] * + * kor poziom mrna [% kontroli] * *

31 melanokortyny w bólu neuropatycznym POMC - wspólny prekursor melanokortyn i opioidów PROOPIOMELANOKORTYNA (POMC) Pro- -MSH/N-POMC JP ACTH -LPH N-POMC(1-49) 3-MSH -MSH CLIP -LPH -END 2-MSH N-LPH -MSH 1-MSH

32 melanokortyny w bólu neuropatycznym Proopiomelanokortyna -endorfina -MSH endogenna melanokortyna analgezja hyperalgezja

33 melanokortyny w bólu neuropatycznym System melanokortynowy (MC) POMC: -MSH -MSH/ACTH -End Receptor MC1 MC3 MC4 MC5 MC2 m/d Funkcja Pigmentacja Uzależnienie Pobieranie pokarmu Zachowania pielęgnacyjne Stres BÓL Termoregulacja Produkcja mineralokortykoidów (kora nadnerczy) Aktywność lipolityczna

34 melanokortyny w bólu neuropatycznym Ekspresja receptora MC4 w rejonach OUN zaangażowanych w nocycepcję mrna Rdzeń kręgowy rogi grzbietowe warstwa I +++ warstwa II +++ warstwa X +++ rogi brzuszne + Podwzgórze + Wzgórze +++ Jądro migdałowate Kishi i wsp., Expression of melanocortin 4 receptor mrna in the central nervous system of the rat. J Comp Neurol. 2003;457(3):

35 Melanokortyny i nocycepcja melanokortyny w bólu neuropatycznym -MSH powoduje hyperalgezję (tail-flick) efekt po podaniu mg (icv) 20 min, 10 mg (icv) - 80 min Sandman i Kastin, 1981 Związki (i.t.) Antagonista receptora MC4 SHU ; 1 i 1.5 mg JKC ; 1.4 i 2.1 mg ACTH powoduje hyperalgezję u szczura (tail-shock, hot plate) mg (icv) Bertolini i wsp., 1979 u królika (reakcja na bodziec termiczny) 0.5 i 1 mg (icv) Williams i wsp., 1986 % MPE Agonista receptora MC4 MT II 30,100, 500 ng PWD minutes MTII 0,03 ug MTII 0,1 ug MTII 0,5 ug saline

36 melanokortyny w bólu neuropatycznym % MPE Antagonista receptora MC4 skuteczniej osłabia alodynię niż morfina w modelu CCI 100 von Frey DAMGO morfina SHU dawka (nmol)

37 melanokortyny w bólu neuropatycznym Antagoniści receptora MC4 (SHU9119 oraz JKC-363, i.t.) znoszą allodynię w CCI 100 % MPE von Frey test JKC 0,2 ug JKC 0,7 ug JKC 2 ug saline time after injection [min] Starowicz i wsp., NeuroReport 2002;13:

38 Agoniści receptora MC4 (MT II, i.t.) nasilają allodynię w modelu CCI 0 von Frey -20 % MPE melanokortyny w bólu neuropatycznym MT 0,03 ug MT 0,1 ug MT 0,5 ug saline time after injection [min] Starowicz i wsp., NeuroReport 2002;13:

39 melanokortyny w bólu neuropatycznym Nasilenie aktywności systemu melankortynowego towarzyszy rozwojowi bólu neuropatycznego ipsi 3 dni CCI ipsi 14 dni CCI strona contra strona contra Ipsi Contra I C I C intact 3 dni CCI 14 dni CCI Wzrost poziomu receptora MC4 w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego sugeruje wzmożoną wrażliwość na działanie jego ligandów

40 melanokortyny w bólu neuropatycznym Ból neuropatyczny indukuje ekspresję receptora MC4 w rdzeniu kręgowym Vrinten i wsp., J Neurosci. 2000;20:8131-7

41 melanokortyny w bólu neuropatycznym HIPOTEZA Równowaga między stałą impulsacją probólową (rdzeniowy system MC) a przeciwbólową (rdzeniowy system opioidowy)? Czy efektywność działania opioidów może być nasilona przez modulacje aktywności systemu MC

42 90 % MPE (von Frey) melanokortyny w bólu neuropatycznym Zablokowanie systemu melanokortynowego na poziomie rdzenia kręgowego nasila działanie morfiny w modelu bólu neuropatycznego SHU 0,5 MF 30 SHU 0,5+MF min % MPE (von Frey) * SHU+MF vs. MFalone # SHU+MF vs. SHU alone ** MF SHU+MF SHU ### MF dose (ug) ***

43 Antgoniści MC4-R opóźniają rozwój tolerancji na przeciwbólowe działanie morfiny tail-flick (s) Mean S.E.M. AUC melanokortyny w bólu neuropatycznym A *** *** *** ## *** *** *** ### *** ## saline M SHU 0.5/M B Time (days) ** SHU/saline # tail-flick (s) Mean ± S.E.M. AUC A *** *** *** *** *** *** B # ### ** saline M JKC 0.7/M JKC/saline ### ### 0 saline SHU/saline M SHU/M 0 saline JKC/saline M JKC/M

44 melanokortyny w bólu neuropatycznym SHU9119 i JKC-363 przywracają przeciwbólowe działanie morfiny u zwierząt z rozwiniętą tolerancją # vs chronic MF * vs saline ## ** ### *** ## ** ### *** tail-flick (s) Związek Średnia ± SEM sól 2.6 ± MF 2.8 ± SHU 0.5/MF 5.28 ± saline MF SHU 9119 JKC 363 SHU 1.5/MF 6.15 ± 0.4 JKC 0.7/MF 5.44 ± 0.61 JKC 2/MF 6.18 ± 0.68

45 melanokortyny w bólu neuropatycznym Podsumowanie Rdzeniowe receptory MC4 są zaangażowane w transmisję nocyceptywną Antagoniści MC4-R (SHU9119, JKC-363) znoszą allodynię i hiperalgezję, natomiast agoniści (MT II) nasilają te objawy Zablokowanie rdzeniowych receptorów MC4 nasila działanie morfiny w modelu bólu neuropatycznego Antagoniści receptora MC4: SHU9119 i JKC 363 (i.t.) opóźniają rozwój tolerancji rozwijającej się po wielokrotnych podaniach morfiny U zwierząt z rozwiniętą tolerancją na przeciwbólowe działanie morfiny, SHU9119 i JKC-363 blokując rdzeniowe receptory MC4 przywracają jej analgetyczne działanie

46 melanokortyny w bólu neuropatycznym Proopiomelanokortyna Funkcjonalny antagonizm Proopiomelanokortyna -endorfina -MSH endogenna melanokortyna analgezja hyperalgezja

47 enkefalina w bólu neuropatycznym Proenkefalina Funkcjonalny antagonizm Proenkefalina Enkefalina, BAM 1-22 endogennny opioid BAM 8-22 Endogenny ligand SNRS analgezja hyperalgezja

48 enkefaliny w bólu neuropatycznym Peptydy BAM z PENK działają probólowo SNSR 1-7 (receptor specyficzny dla neuronu sensorycznego) BAM22 wpływa na receptory d (hamuje) i SNSR (aktywuje) Ligandy SNSR wywołują hyperalgezję nadwrażliwość na bodźce nocyceptywne g-msh pochodzący z POMC też działa na ten receptor

49 dynorfina w bólu neuropatycznym Opioidowe i nie-opioidowe działanie dynorfin Dynorfina A/ Duża Dynorfina Opioidowy receptor kappa Hamowanie camp Hamowanie kanałów Ca++ Aktywacja kanałów K+ Antynocycepcja Hamowanie pobudliwości komórki Hamowanie drgawek Hamowanie wydzielania glutaminianu Neuroprotekcja Receptor NMDA Napływ Ca++ Wydzielanie glutaminianu Wzrost NO Alodynia/hyperalgezja Zwiększenie pobudliwości komórki Drgawki Degeneracja

50 dynorfina w bólu neuropatycznym Wpływ przeciwciał skierowanych przeciw dynorfinie na probólowe efekty norbni i GNTI

51 dynorfina w bólu neuropatycznym Wpływ ketaminy na probólowe efekty norbni i GNTI

52 dynorfina w bólu neuropatycznym Obara et al., Br J Pharmacol. 2003

53 dynorfina w bólu neuropatycznym Prodynorfina Dynorfina A opioid Big dynorfina nonopioid Analgezja receptory opioidowe (kappa) Hiperalgezja NMDA, receptor bradykininowy

54 aktywacja gleju w bólu neuropatycznym Udział komórek glejowych w patologii bólu neuropatycznego IL-1, TNF, IL-6, chemokiny, czynniki wzrostu, C1q mikroglej ATP, Sub P, EAA, K +, Na +, Ca 2+ BÓL IL-1, TNF, IL-6, chemokiny neuron astrocyt

55 aktywacja gleju w bólu neuropatycznym Mikroglej - komórki nieneuronalne ośrodkowego układu nerwowego, tkankowo specyficzne, kontrolują homeostazę i biorą udział w odpowiedzi immunologicznej Inoue i wsp. J Neurochem Durrenberger i wsp. BMC Neurol. 2006

56 aktywacja gleju w bólu neuropatycznym

57 aktywacja gleju w bólu neuropatycznym

58 aktywacja gleju w bólu neuropatycznym

59 Zakład Farmakologii Bólu, Instytut Farmakologii, PAN Kraków Pracownia Patofizjologii Bólu