Leki przeciwbólowe OPIOIDY Przyczyny bólu. Ból ostry:

Transkrypt

1 Ból ostry: Przyczyny bólu Leki przeciwbólowe OPIOIDY 1 wszelkie urazy ból wieńcowy ból w ostrym zapaleniu trzustki ból spowodowany pęknięciem wrzodu żołądka lub dwunastnicy kolka żółciowa, nerkowa ból w zapaleniu wyrostka robaczkowego ból związany z krwawieniem podpajęczynówkowym ból w ostrym niedokrwieniu kończyny. 2 Przyczyny bólu Rodzaje bólu wg miejsca jego powstania Ból przewlekły: nowotworowy w przewlekłym zapaleniu trzustki reumatyczny związany z innymi zmianami zwyrodnieniowymi fantomowy pourazowy migrenowy. 3 4 Leki przeciwbólowe Z punktu widzenia patofizjologii i farmakoterapii można wyodrębnić bóle: nocyceptywne neuropatyczne idiopatyczne. Przyjmując jako kryterium podziału siłę i mechanizm działania oraz budowę chemiczną, leki przeciwbólowe można podzielić na 2 zasadnicze grupy: 1. opioidowe leki przeciwbólowe 2. nieopioidowe leki przeciwbólowe

2 Leki przeciwbólowe Leki przeciwbólowe działają wyłącznie objawowo, a punkt uchwytu ich działania to OUN, przede wszystkim wzgórze i kora mózgowa. W farmakologii do leków p-bólowych nie zalicza się środków o przyczynowym mechanizmie działania, których efekt p-bólowy związany jest z bezpośrednim wpływem na przyczynę dolegliwości bólowych np. nitrogliceryna stosowana w bólu wieńcowym. 7 Zasady stosowania leków przeciwbólowych Nieopioidowe leki p-bólowe wskazane w przypadku patofizjologicznych bólów nocyceptywnych, u których podłoża leży proces zapalny. Leki opioidowe doskonale nadają się do zwalczania bólów pooperacyjnych, pourazowych, zawałowych mięśnia sercowego i nowotworowych. 8 Leki z innych grup farmakologicznych stosowane w zwalczaniu bólu Trójpierścieniowe leki p-depresyjne oraz niektóre leki przeciwdrgawkowe mogą być stosowane w leczeniu bólów neuropatycznych. Tryptany są stosowane w znoszeniu napadów bólu migrenowego. Opioidowe leki przeciwbólowe 9 10 Opiaty substancje naturalne pochodzące z opium tj. zagęszczonego soku z niedojrzałych makówek maku Papaver somniferum, głównie alkaloidy fenantrenowe (morfina, kodeina) oraz ich półsyntetyczne pochodne. Definicje analgezja zniesienie bólu bez utraty przytomności agoniści receptora opioidowego leki o działaniu morfinopodobnym łączące się z receptorem opioidowym antagoniści receptora opioidowego leki łączące się z receptorem opioidowym i blokujące działanie agonistów opioidowych

3 Euforia Euforia Stan nienaturalnego dobrego samopoczucia, radosnego nastroju, wesołości, doznawany nawet wbrew rzeczywistym niedomaganiom organizmu. Tolerancja Tolerancja Zmniejsza się odpowiedź na lek przy kolejnych dawkach, dla różnych działań rozwija się z różną siłą, może także być krzyżowa Zależność Psychiczna to zespół objawów natury psychicznej, zmuszający chorego do ciągłego zażywania środka bez objawów abstynencji po zaprzestaniu jego stosowania. 15 Zależność Zależność fizyczna to nabyta silna potrzeba stałego zażywania leku, odczuwana jako szereg dolegliwości fizycznych (bóle, biegunka, uczucie zimna, wymioty, drżenia mięśni, bezsenność). Zaprzestanie przyjmowania leku (odstawienie) prowadzi do wystąpienia zespołu objawów, które określa się jako zespół odstawienia. W leczeniu uzależnienia fizycznego stosowana jest detoksykacja, czyli odtrucie. 16 Lekozależność Słabo i długo działający agoniści receptora μ, jak np. metadon, mogą być stosowani celem łagodzenia objawów odstawienia. Wystąpienie uzależnienia jest mniej prawdopodobne po stosowaniu niektórych leków przeciwbólowych, jak kodeina, pentazocyna i buprenorfina. Zależność od morfiny (opioidowa) Bardzo silna zależność psychiczna Przy podawaniu pozajelitowym szybki rozwój tolerancji i zależności fizycznej

4 Zależność od morfiny (opioidowa) Po nagłym odstawieniu leku występuje zespół abstynencji. W drastycznych przypadkach może skończyć się śmiercią przebieg jest bardzo dramatyczny, szczególnie ciężki i gwałtowny przy podaniu leku o działaniu antagonistycznym - naloxon. Objawy w odstawiennym zespole abstynencyjnym rozpoczynają się kilka godzin po ostatniej dawce morfiny. 19 Zespół abstynencyjny Największe nasilenie objawów abstynencji jest po godz (2 3 dobie), ustępują w ciągu 10 dni. Charakteryzują się: niepokojem uczuciem osłabienia uogólnionymi bólami mięśniowymi parestezjami (mrowienie) ziewaniem, kichaniem, łzawieniem nadmiernym poceniem 20 Zespół abstynencyjny rozszerzeniem źrenic nudnościami przechodzącymi w wymioty biegunkami z bolesnymi skurczami jelit podwyższoną temperaturą ciała przyspieszeniem oddechu i czynności serca podwyższeniem ciśnienia tętniczego krwi. Zespół abstynencyjny Efekty powyższych działań to odwodnienie, zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej, utrata masy ciała. Zgon spowodowany wstrząsem krążeniowym, częściej występuje u osób w wieku podeszłym i cierpiących na dodatkowe choroby endogenne opioidy Opioidy pre-proopiomelanokortyna (POMC) Endorfiny (α,β,γ) pre- proenkefalina Enkefaliny (leucylowa i metioninowa) pre-prodynorfina Dynorfiny (A,B), Neodynorfiny (α,β) pronocyceptyna nocyceptyna Endomorfiny (1,2) endogenne enkefalina endorfina dynorfina endomorfina naturalne (opiaty) morfina kodeina półsyntetyczne hydromorfon oksykodon dihydrokodeina syntetyczne petydyna fentanyl metadon 24 4

5 Agoniści vs. agoniści częściowi Opioidy efekt opioidowy śmierć agoniści agoniściantagoniści antagoniści Agonista (np.morfina częściowy agonista (np. buprenorfina) morfina kodeina petydyna metadon fentanyl buprenorfina butorfanol nalbufina pentazocyna tramadol nalokson dawka Antagonista (np. Naltrekson) Opioidowe leki przeciwbólowe Efekty działania opioidowych leków przeciwbólowych występują dzięki ich powinowactwu do receptorów opioidowych. Istnieje szereg podtypów receptorów opioidowych ( µ, δ, κ), które pośredniczą w różnych działaniach opioidów. Opioidowe leki przeciwbólowe Receptory opioidowe stwierdzono: w neuronach różnych okolic mózgu i rdzenia kręgowego oraz splotu śródściennego regulującego czynność motoryczną układów: - pokarmowego i - moczowo-płciowego działania ośrodkowe opioidów działanie analgetyczne nie wpływają na inne doznania czuciowe działanie sedatywne działanie anksjolityczne(działanie antyemocjonalne ) działanie dysforyczne/euforyzujące działanie depresyjne na ośrodek oddechowy i kaszlu działanie wymiotne/przeciwwymiotne działanie antydiuretyczne mioza rozwój tolerancji obniżają próg drgawkowy (hamowanie GABA) działania obwodowe opioidów działanie analgetyczne obwodowo skurcz mięśni gładkich! opóźniają opróżnianie żołądka skurcz oddzwiernika hamują czynność motoryczną i zwiększają napięcie mięśni gładkich p.pokarmowego kurczą zwieracze dróg żółciowych kurczą mięśnie gładkie i zwieracze dróg moczowych zmniejszanie napięcia m. gładkich naczyń krwionośnych uwalnianie histaminy 5

6 Drogi podania opioidów doustnie domięśniowo podskórnie dożylnie podjęzykowo, dopoliczkowo doodbytniczo dopochwowo wziewnie transdermalnie ośrodkowo Charaktrystyka opioidów hydrofilne propoksyfen kodeina morfina oksykodon/hydrokodon hydromorfina metadon buprenorfina heroina lipofilne fentanyl drogi podania droga doustna(p.o.) wchłania się z przewodu pokarmowego, wchłanianie jest jednak niepełne, powolne i zmienne osobniczo w granicach 15-70% dawki (efekt pierwszego przejścia). Znacznie lepiej wchłaniają się pochodne w których 1 lub 2 grupy hydroksylowe uległy podstawieniu (np. kodeina). W celu uzyskania równie silnego działania jak przy podaniu iv, należy rozpocząć leczenie od dawek do 10x większych od iv, później po wysyceniu M6G przejść na dawki2-3x większeod dawekiv. drogi podania cd. droga parenteralna przy podaniu dożylnym 10 mg morfiny maksymalne działanie przeciwbólowe występuje po minutach i utrzymuje się 2 godziny, po podaniu domięśniowym lub podskórnym min i utrzymuje się 4-5 godzin. Po przekroczeniu dawki 30 mg rozpoczyna się nasilanie depresji oddechowej, przekroczenie 100 mg praktycznie uniemożliwia samodzielne oddychanie. Podania podpajęczynówkowe i nadtwardówkowe stosuje się rzadko. Podawane dawki wynoszą mg, a działanie utrzymuje się do 48 godzin. Przy tej drodze podania depresja czynności oddechowej jest słabo zaznaczona. drogi podania cd. inne drogi podania duże znaczenie w terapii bólu przewlekłego stanowią postaci o długim czasie uwalniania/działania takie jak: przeskórne systemy terapeutyczne, tabletki SL, Oraz leki szybko działające do znoszenia ostrego bólu takie jak: areozole, tabletki podjęzykowe tabletki dopoliczkowe. Rozwój tolerancji na różne efekty środków opioidowych Silna tolerancja analgezja euforia sedacja depresja czynności oddechowej działanie przeciwkaszlowe nudności i wymioty Umiarkowana tolerancja Minimalna lub brak tolerancji bradykardia zwężenie źrenicy zaparcia 36 6

7 Zastosowanie kliniczne leków opioidowych ze względu na działanie przeciwbólowe - w premedykacji do znieczulenia ogólnego - w ciężkich bólach urazowych, pooperacyjnych, nowotworowych jako środki przeciwkaszlowe - kodeina - dihydrokodeina - dekstrometorfan Zastosowanie kliniczne leków opioidowych jako środki zapierające - difenoksylat w połączeniu z atropiną, jako preparat Reasec lub Lomotil - loperamid jako Imodium Zsyntezowana po raz pierwszy w 1805 roku przez Sertürnera. Nazwana na cześć Morfeusza, syna Hipnoza, boga snu. jest alkaloidem fenantrenowym opium. Opium zawiera również alkaloidy izochinolinowe, pozbawione działania przeciwbólowego, natomiast działają spazmolitycznie - papaweryna. 39 Silny lek przeciwbólowy z grupy czystych agonistów receptorów opioidowych, działa ośrodkowo i obwodowo. Działanie morfiny: przeciwbólowe euforyzujące i uspokajające hamowanie czynności oddechowej hamowanie odruchu kaszlu 40 wywołanie nudności i wymiotów (po kilku podaniach zahamowanie wymiotów) zwężenie źrenic hamowanie perystaltyki jelitowej, działanie zapierające uwalnianie histaminy, powodujące skurcz oskrzeli i obniżenie ciśnienia tętniczego krwi może być podłożem odczynów alergicznych 41 dwufazowe działanie na temperaturę ciała - małe dawki morfiny spadek ciepłoty ciała - duże dawki morfiny wzrost ciepłoty ciała stymuluje uwalnianie ADH, powodując skąpomocz niedociśnienie ortostatyczne (depresyjny wpływ na ośrodek naczynioruchowy w rdzeniu przedłużonym oraz uwalnianie histaminy) 42 7

8 przedłuża czas porodu hamując czynność skurczową macicy (przechodzi przez barierę łożyskową wywołuje depresję noworodków) jest metabolizowana w wątrobie, jeden z metabolitów m. in. 6-glukuronid morfiny, wykazuje silne działanie p-bólowe. Wskazania: silne i bardzo silne bóle o różnorodnej etiologii (np. pourazowe, pooperacyjne, ból zawałowy) zespoły bólowe przebiegające z męczącym suchym kaszlem ból nowotworowy obrzęk płuc w początkowej fazie w premedykacji i podczas zabiegów operacyjnych w nowotworach nieoperacyjnych w stanach terminalnych. Działania niepożądane: sedacja, śpiączka niewydolność oddechowa, bezdech zwężone źrenice (wielkości główki szpilki) trudności w oddawaniu moczu sinica zapaść krążeniowa drgawki Przeciwwskazania: niewydolność oddechowa ostra i przewlekła astma oskrzelowa urazy czaszki i o.u.n., nadciśnienie śródczaszkowe okres karmienia piersią stany spastyczne jelit, dróg żółciowych i moczowych, po zabiegach operacyjnych dróg żółciowych alkoholizm i zatrucie alkoholem zatrucie atropiną drgawki

9 Metabolizm morfiny jest metabolizowana w wątrobie do dwóch podstawowych metaboilitów: - morfino-6-glukoronidu - morfino-3-glukoronidu. Metabolizm morfiny Morfino-6-glukoronid jest związkiem o dużej aktywności (3-4 razy większej od morfiny przy podaniu s.c. i 45 razy większej przy podaniu i.v.), posiada również zdolność przechodzenia przez barierę krew-mózg Metabolizm morfiny Natomiast morfino-3-glukoronid nie wiąże się z receptorami opioidowymi i nie wykazuje aktywności analgetycznej. Jest on jednak związkiem aktywnym ośrodkowo i wykazuje działanie antagonistyczne do morfiny (nie farmakologicznie, lecz funkcjonalnie). Wydalanie morfiny nie kumuluje się, jednak po rozłożeniu glukuronidu w jelicie morfina ponownie ulega wchłonięciu, co przedłuża czas jej działania (krążenie jelitowo-wątrobowe). Ulega wydaleniu w ciągu 24 godzin, a w organizmie gromadzi się w większych stężeniach w nerkach, płucach, wątrobie i śledzionie Wydalanie: Wydalanie morfiny - 90% podanej dawki wydala się z moczem - 10% jest wydalane ze stolcem, w postaci morfiny sprzężonej, która pochodzi z żółci. Patofizjologia Wątroba - podawanie morfiny pacjentom z uszkodzoną wątrobą może spowodować nadmierną sedację i encefalopatię spowodowane wydłużeniem czasu metabolizmu i eliminacji. Nerki - obniżenie sprawności nerek, szczególnie u osób starszych wydłuża działanie morfiny i działania niepożądane w sposób trudny do przewidzenia. Jest to spowodowane głównie kumulacją M-6-G

10 Fentanyl Lek z grupy czystych agonistów receptora opioidowego (poch. fenylopiperydyny). Działanie fentanylu: - p-bólowe (ośrodkowe) w wyniku agonistycznego działania na receptory μ, κ - nasenne, euforyzujące - skuteczniej tępi ból tępy niż ostry Fentanyl - działa ok. 100 x silniej p-bólowo od morfiny (związane to jest z jego bardzo dobrą rozpuszczalnością w lipidach i łatwiejszym przenikaniem bariery krew-mózg) - efekt p-bólowy występuje szybko i trwa krótko, ze względu na redystrybucję leku do tkanki tłuszczowej, mięśniowej i płucnej Fentanyl Wskazania: ciężkie stany bólowe (ból urazowy, pooperacyjny, ból zawałowy mięśnia sercowego) ból nowotworowy neuroleptoanalgezja kardioanalgezja anestezjologia. Fentanyl Działania niepożądane: depresja oddechowa (u ciężarnych depresja płodu) skurcz mięśniówki gładkiej oskrzeli nudności, wymioty hipotonia zaparcia zwężenie źrenicy zaburzenia oddawania moczu Fentanyl podwyższone ciśnienie w drogach żółciowych bradykardia duże dawki leku mogą spowodować wzmożone napięcie mięśniowe. Neuroleptoanalgezja - NLA: dożylnie 0,05-0,1 mg fentanylu + 2,5-5,0 mg droperidolu (lek neuroleptyczny). Fentanyl Przeciwwskazania: depresja ośrodka oddechowego okres karmienia piersią leczenie inhibitorami MAO

11 Petydyna Działanie: agonista receptorów opioidowych ośrodkowe tłumienie bólu hamuje ośrodek oddechowy ma właściwości uzależniające, chociaż zespół abstynencyjny jest łagodniejszy niż po morfinie działa słabo przeciwkaszlowo 61 Petydyna działa ok. 8 x słabiej p-bólowo od morfiny słabiej od morfiny kurczy mięśnie gładkie nie powodując znacznego zwiększenia ciśnienia w drogach żółciowych i moczowych powoduje uwalnianie histaminy i skurcz mięśni gładkich (słaby), w tym także mięśni oskrzeli wykazuje działanie cholinolityczne w zatruciu rozszerzenie źrenicy 62 Petydyna nie hamuje czynności skurczowej macicy, słabo przenika przez łożysko, wywołując słabszą depresją ośrodka oddechowego noworodków stosowana długotrwale wykazuje działanie drgawkotwórcze, za które odpowiedzialny jest jej metabolit norpetydyna. Petydyna Wskazania: silne bóle różnego pochodzenia, np. - pourazowe - nerwobóle - nowotworowe - porodowe - kolkowe (w kolce żółciowej i nerkowej) Petydyna Przeciwwskazania: u chorych z zaburzeniami oddychania ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym tachykardią nadkomorową niewydolnością nerek. Petydyna nie powinna być stosowane w bólach przewlekłych - ryzyko kumulacji norpetydyny, która działa silnie pobudzająco na o.u.n., wywołuje pobudzenie psychomotoryczne oraz drgawki. Petydyna Objawy niepożądane: zaburzenia oddychania nudności, wymioty bóle i zawroty głowy zaburzenia orientacji równowagi zaparcia senność nadmierne pocenie się

12 Kodeina Działanie: metylowa pochodna morfiny słabe działanie p-bólowe (ok. 12 x słabsze niż morfiny) silne działanie przeciwkaszlowe mniejsze niebezpieczeństwo uzależnienia, zespół abstynencyjny o mniejszym nasileniu niż po morfinie 67 Kodeina silniej działa podana doustnie niż domięśniowo zaliczana do środków narkotycznych, z uwagi na łatwość przemiany w morfinę (metabolizowana jest wątrobie w 10% do morfiny na drodze demetylacji). 68 Kodeina Wskazania: w silnym i uporczywym kaszlu w słabych i umiarkowanych bólach często jest składnikiem mieszanek p-bólowych (np. w połączenie z paracetamolem lub NLPZ). Kodeina Działania niepożądane: zaparcia przy długim stosowaniu może prowadzić do uzależnień Buprenorfina 1. Silny lek przeciwbólowy, działa około 30 x silniej od morfiny. 2. O długim czasie działania równym morfinie. 3. Bardzo słabe działanie euforyzujące lub czasami nawet brak tego działania. Buprenorfina Działanie buprenorfiny: działanie p-bólowe ośrodkowe częściowy agonista receptorów opioidowych μ (działanie antagonistyczne na receptor μ jest 3 x silniejsze niż naloksonu) słabo kurczy mięśnie gładkie zwęża źrenice słabe właściwości uzależniające

13 Buprenorfina Wskazania: silne bóle ostre i przewlekłe - pooperacyjne - w przebiegu zawału mięśnia sercowego - w chorobach nowotworowych. Buprenorfina Objawy niepożądane: depresja ośrodka oddechowego senność zwężenie źrenic nudności, wymioty zwiększone napięcie mięśniówki gładkiej. nadmierne pocenie się Buprenorfina Przeciwwskazania: zaburzenia oddychania zwiększone ciśnienie śródczaszkowe nie stosować jednocześnie z czystymi agonistami opioidowymi. brak odtrutki (nalokson nie działa) Pentazocyna Działanie farmakologiczne: działa krócej (do 3 h) i słabiej od morfiny słabsza depresja ośrodka oddechowego hamuje perystaltykę jelit dobrze wchłania się po podaniu doustnym, podskórnym i domięśniowym biotransformacja zachodzi w wątrobie wydalana jest przez nerki Pentazocyna prowadzi do uzależnienia psychicznego i fizycznego zwiększa uwalnianie katecholamin powodując wzrost ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia (przeciwwskazana jako środek p-bólowy w zawale mięśnia sercowego, u chorych z chorobą wieńcową) psychozy toksyczne z omamami po podaniu pozajelitowym zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. 77 Tramadol Lek przeciwbólowy, wykazuje silne działanie sedatywne i p-kaszlowe. W dawkach leczniczych nie działa depresyjnie na ośrodek oddechowy. Syntetyczny analog kodeiny o podwójnym mechanizmie działania: - agonista receptorów opioidowych µ, κ i δ (słabe powinowactwo do receptorów opioidowych) 78 13

14 Tramadol - inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny w układzie zstępującym drogi bólowej, przez co aktywnie tonizuje hamowanie odpowiedzi bólowej w rdzeniu kręgowym. Tramadol Wskazania: silne bóle ostre i przewlekłe: - pourazowe - pooperacyjne - nowotworowe - neuralgie bolesne zabiegi diagnostyczne i lecznicze bóle wieńcowe Tramadol Działania niepożądane: zawroty głowy nudności, wymioty uczucie zmęczenia i oszołomienia suchość w jamie ustnej nadmierne pocenie się przy długotrwałej terapii nie można wykluczyć uzależnienia. Tramadol Przeciwwskazania: nadwrażliwość na opioidy zatrucie alkoholem lub lekami nasennymi, psychotropowymi, przeciwbólowymi pierwszy trymestr ciąży, karmienie piersią dzieci < 1. r.ż Antagonista nalokson Lek należy do grupy czystych antagonistów receptorów opioidowych. Działanie farmakologiczne: powinowactwo do receptora opioidowego, wypiera z wiązania z receptorem zarówno opioidowe leki przeciwbólowe (z wyjątkiem buprenorfiny) jak i opioidy endogenne (enkefaliny, endorfiny). 83 nalokson Zastosowanie: odwrócenie depresji ośrodka oddechowego spowodowanej środkami opioidowymi przywrócenie czynności oddechowej w ciągu 1-2 minut po podaniu dożylnym zniesienie depresji ośrodka oddechowego u noworodków, których matki otrzymywały w czasie porodu petydynę lub pentazocyne

15 nalokson Działania niepożądane: zespół abstynencji po podaniu osobom z zależnością psycho-fizyczną. Przeciwwskazania: nadwrażliwość na lek Zatrucie opioidami Leczenie ostrych zatruć: podanie antagonistów receptorów opioidowych (nalokson 0,4-2 mg dożylnie; jeżeli nie ma efektu, można dawkę powtórzyć po 2-3 minutach) zwalczanie objawów niewydolności układu oddechowego i krążenia