Leczenie systemowe, wspomagające, powikłania leczenia onkologicznego, ocena jakości życia, nowe leki w onkologii

Transkrypt

1 1 Leczenie systemowe, wspomagające, powikłania leczenia onkologicznego, ocena jakości życia, nowe leki w onkologii WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.

2 2 Stan sprawności Ocena stanu ogólnego pacjentów poddawanych leczeniu onkologicznemu, ułatwia podejmowanie decyzji terapeutycznych, ma znaczenie rokownicze oraz może służących do oceny jakości życia chorych na nowotwory złośliwe.

3 3 Stan sprawności Ocenę stanu sprawności dokonuje się przy pomocy skal: Karnofsky ego Zubroda/ WHO/ECOG Lanskyego (stosowana < 16 r.ż.)

4 4 Skala Karnofsky ego 100 stan prawidłowy, brak dolegliwości i objawów choroby 90 stan prawidłowej aktywności, niewielkie dolegliwości i objawy choroby 80 stan niemal pełnej aktywności (wymaga pewnego wysiłku); niewielkie dolegliwości i objawy choroby 70 stan niemożności wykonywania pracy lub prawidłowej aktywności, przy zachowanej zdolności do samoobsługi 60 stan wymagający okresowej opieki, przy zachowanej zdolności do samodzielnego spełniania większości codziennych potrzeb 50 stan wymagający częstej opieki i częstych interwencji medycznych 40 stan niewydolności i konieczność szczególnej opieki 30 stan poważnej niewydolności, wskazania do hospitalizacji 20 stan poważnej choroby, bezwzględna konieczność hospitalizacji i prowadzenia leczenia wspomagającego 10 stan gwałtownego narastania zagrożenia życia 0 zgon

5 5 Skala WHO / Zubroda/ ECOG 0 Sprawność prawidłowa, zdolność do wykonywania samodzielnego wykonywania codziennych czynności 1 Obecność objawów choroby, możliwość chodzenia i wykonywania lekkiej pracy 2 Zdolność do wykonywania czynności osobistych, niezdolność do pracy, spędza w łóżku około połowy dnia 3 Ograniczona zdolność wykonywania czynności osobistych, spędza w łóżku ponad połowę dnia 4 Konieczność opieki osoby drugiej, spędza w łóżku cały dzień 5 Zgon

6 6 Skala Lansky ego 100 Pełna aktywność, sprawność normalna 90 Niewielkie ograniczenie przy nasilonym wysiłku fizycznym 80 Aktywny, ale szybciej się męczy 70 Równoczesne ograniczenie i skrócenie czasu aktywnego wysiłku fizycznego 60 Wykonuje codzienne czynności, ale minimalna aktywność fizyczna, preferuje czynności wymagające umiarkowanego wysiłku 50 Ubiera się samodzielnie, ale większość dnia leży, uczestniczy w spokojnych czynnościach 40 Większość czasu spędza w łóżku, uczestniczy w spokojnych czynnościach 30 Pozostaje głównie w łóżku, wymaga pomocy nawet przy najspokojniejszych czynnościach 20 Często śpi, jedynie biernie uczestniczy w najspokojniejszych czynnościach 10 Nie opuszcza lóżka, nie uczestniczy w żadnych czynnościach 0 Zgon

7 7 Jakość życia "Jakość życia to ten obszar życia ludzkiego, który danego człowieka bezpośrednio dotyczy i który jest dla niego ważny * dobre życie *Levine N.M.: Incorporation of quality-of-life assessment into clinical trials. In: Osoba D., ed.: Effect of cancer on quality of life. Boston, CRC Press, 1991:

8 8 Jakość życia Jakość życia (quality of life - QoL) jest zależna od wielu parametrów np.: praca, finanse, sytuacja rodzinna, sprawność fizyczna, zachowania seksualne W naukach medycznych kluczowe znaczenie ma jakość życia, która jest związana ze zdrowiem.

9 9 Jakość życia informuje o funkcjonowaniu chorego w ważnych dla niego dziedzinach kryterium oceny efektów leczenia pomiar korzyści osiąganych przez pacjenta poddanego leczeniu badanie wpływu leków na jakość życia pacjenta służy do całościowej oceny pacjenta, świadczy o całościowym i interdyscyplinarnym podejściu do procesu leczenia

10 10 Ocena jakości życia Ocena jakości życia ma podstawowe znaczenia w leczeniu nowotworów, opiece paliatywnej. W chwili obecnej stanowi podstawowy element służący do monitorowania leczenia onkologicznego, nowych metod terapii czy opieki paliatywnej nad chorym. Na jakość życia składają się elementy subiektywne i obiektywne.

11 11 Ocena jakości życia Ocena jakości życia może być częściowo dokonana przez skalę Karnofsky ego czy ECOG. Dokładniejsze pomiary wykonywane są przy pomocy kwestionariuszy obiektywnych wypełnianych przez personel medyczny lub subiektywnych uzupełnianych przez chorego. Najpopularniejszym jest QLQ-C30 wg EORTC.

12 12 Ocena jakości życia Skale stosowane do oceny jakości życia: indeks jakości życia wg Spitzera (wypełniana przez lekarza) rotterdamska skala objawów skala EORTC (European Organisation for Resaerch and Treatment of Cancer)

13 13 Ocena jakości życia Skala EORTC składa się z 2 części: podstawowej QLQ-C30, która jest wspólna dla wszystkich nowotworów dodatkowej charakterystycznej dla danego nowotworu np.: PŁUCO (LC13) PIERŚ (BR23) GŁOWA I SZYJA (H&N35) PRZEŁYK (OES18) JAJNIK (OV28) ŻOŁĄDEK (STO22) SZPICZAK (MY20) SZYJKA MACICY(CX24) PRZEŁYK-ŻOŁĄDEK (OG25) PROSTATA (PR25)

14 14 Kwestionariusz QLQ-C30

15 15 Ocena jakości życia HRQL - jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (HRQL- Health Related Quality of Live) subiektywna ocena od 0 (najniższa jakość życia, zgon) do 1 (pełnia zdrowia), może przyjmować wartości ujemne QALY miernikiem HRQL jest zwykle Liczba Lat Skorygowanych o Jakość (QALY - Qality Adjusted Life Years) alternatywą do QALY jest tzw. równoważnik lat życia przeżytych w zdrowiu (Healhty Years Equvalent - HYE) parametry te wynikją z założenia, że liczba lat przeżytych w pełnym zdrowiu ma większą wartość niż taka sama liczba lat przeżyta w niepełnym zdrowiu QALY uzyskujemy mnożąc liczbę lat życia przez współczynnik HRQL

16 16 Leczenie systemowe Chemioterapia Hormonoterapia Terapia biologiczna / leczenie celowane

17 17 Leczenie systemowe Leczenie radykalne Neoadjuwantowe Indukcyjne Uzupełniające (adjuwantowe) Leczenie miejscowe Paliatywne

18 18 Leczenie systemowe Radykalne leczenie stosowane jest jako samodzielna metoda prowadząca do wyleczenia, samodzielnie, bądź w skojarzeniu.

19 19 Leczenie systemowe Nowotwory w których leczenie systemowe stosowane samodzielnie może doprowadzić do wyleczenia: Ostre białaczki Chłoniaki nieziarnicze Szpiczak mnogi Chłoniak ziarniczy Nowotwory germinalne Rak jajnika Chłoniaki OUN Rak drobnokomórkowy płuc - postać ograniczona (+ RT) Nowotwory trofoblastu Guz Wilmsa Mięsak prążkowanokomórkowy płodowy

20 20 Leczenie systemowe Leczenie neoadjuwantowe / indukcyjne - stosowane w leczeniu nowotworów zaawansowanych, poprzedza radykalne leczenie miejscowe, ze względu na brak możliwości przeprowadzenia radykalnego leczenia miejscowego (indukcyjne), bądź leczenie takie może być przeprowadzone, ale rozpoczęcie od leczenia systemowego poprawia wyniki leczenia (neoadjuwantowe). W niektórych sytuacjach umożliwia leczenie oszczędzające (rak krtani, odbytu, piersi, pęcherza moczowego, mięsaki kończyny).

21 21 Leczenie systemowe Nowotwory w których leczenie neoadjuwantowe / indukcyjne ma zastosowanie, bądź prowadzone są intensywne prace nad takim leczeniem: Rak pęcherza moczowego Nowotwory głowy i szyi Rak piersi Rak części nosowej gardła Rak szyjki macicy Rak niedrobnokomórkowy płuca Rak jelita grubego Rak jajnika Rak trzustki Rak żołądka Rak gruczołu krokowego

22 22 Leczenie systemowe Leczenie uzupełniające (adjuwantowe) stosowane po zakończeniu radykalnego leczenia miejscowego radioterapii lub chirurgii. Redukuje ryzyko wznowy miejscowej i / lub odległej poprzez eradykację mikroprzerzutów. Wydłuża czas wolny od choroby i czas przeżycia.

23 23 Leczenie systemowe Nowotwory, w których stosowne jest leczenie uzupełniające, bądź trwają intensywne prace nad jego wprowadzeniem: Rak piersi Rak jajnika Rak jelita grubego Rak żołądka Rak niedrobnokomórkowy płuca Rak żołądka Gwiaździaki anaplastyczne Czerniak Mięsak kościopochodny

24 24 Leczenie systemowe Miejscowe podawanie - umożliwia uzyskanie wysokiego stężenia cytostatyków, zmniejszenie ekspozycji na cytostatyk całego organizmu lub dotarcie z lekiem do miejsc o zmniejszonej penetracji przez leki przeciwnowotworowe.

25 25 Leczenie systemowe Przykłady podawania leków przeciwnowotworowych miejscowo: dootrzewnowo doopłucnowo dokanałowo dopęcherzowo dotętniczo izolowana perfuzja kończyn miejscowo na skórę implanty z cytostatykiem stosowane po zabiegach na OUN

26 26 Leczenie systemowe Leczenie paliatywne celem jest zmniejszenie objawów, wydłużenie przeżycia, wydłużenie czasu wolnego od progresji. Leczenie powinno być mało agresywne, często stosowana jest monoterapia.

27 27 Leczenie systemowe Rak płaskonabłonkowy wargi, nawrót

28 28 Leczenie systemowe Stan po 5 podaniach metotreksatu, leczenie paliatywne

29 29 Leczenie systemowe komórki w fazie G0 są niewrażliwe na chemioterapię dawka leków niszczy określony odsetek komórek nowotworowych (hipoteza Skippera)

30 30 Leczenie systemowe alkaloidy Vinca, etopozyd, tenipozyd, taksany bleomycyna, irynotekan, topotekan, mitoksantron asparaginaza, sterydy arbinozyd cytozyny, antarcykliny, antymetabolity, gemcytabina, kapecytabina, prokarbazyna

31 31 Hormonoterapia Korzyści skuteczność w leczeniu nowotworów hormonozależnych dobra tolerancja znane czynniki predykcyjne odpowiedzi (obecność receptorów dla hormonów steroidowych) długotrwałe odpowiedzi brak oporności krzyżowej na leki o innym mechanizmie działania Wady dłuższy czas do uzyskania odpowiedzi brak skuteczności w przypadku guzów hormononiezależnych

32 32 Hormonoterapia uzupełniająca paliatywna indukcyjna

33 33 Hormonoterapia zastosowanie rak piersi rak trzonu macicy rak gruczołu krokowego rak tarczycy

34 34 Hormonoterapia mechanizm działania działanie ablacyjne eliminacja lub osłabienie działania danego hormonu działanie addytywne zwiększenie stężenia danego hormonu

35 35 Hormonoterapia selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM) tamoksifen, raloksyfen antyestrogeny - fulwestrant inhibitory aromatazy - anastrozol, letrozol, egzamestan analogi gonadoliberyny - goserelina, buserelina antyandogeny - flutamid, bikalutamid progestageny - medroksyprogesteron glikokortykosterydy estrogeny - dietylstilbestrol tyroksyna analogi somatostatyny - oktreotyd

36 36 Chemioterapia wrażliwość na cytostatyki określana jest na podstawie badań klinicznych wysoką chemiorważliwością cechują się nowotwory mniej dojrzałe o częstych podziałach komórkowych

37 37 Chemioterapia mechanizmy lekooporności upośledzony transport nasilenie mechanizmów naprawczych zwiększenie inaktywacji leku osłabienie wewnątrzkomórkowej aktywacji transport leku na zewnątrz komórki (glikoproteina P)

38 38 Chemioterapia podział cytostatyków fazowoniespecyficzne - efekt proporcjonalny do dawki fazowospecyficzne - efekt proporcjonalny do pewnej dawki

39 39 Chemioterapia leki fazowospecyficzne, aktywność w poszczególnych fazach cyklu komórkowego S: arbinozyd cytozyny, antarcykliny, antymetabolity, gemcytabina, kapecytabina, prokarbazyna M: alkaloidy Vinca, etopozyd, tenipozyd, taksany G1: asparaginaza, glikokortykosterydy G2: bleomycyna, irynotekan, topotekan, mitoksantron

40 40 Chemioterapia grupy leków cytostatycznych alkilujące antymetabolity antybiotyki cytotoksyczne pochodne podofilotoksynowe inhibitory topoizomerazy działające na włókno mitotyczne pochodne kamptotecyny enzymy

41 41 Chemioterapia leki alkilujące Działanie: wiązanie z grupami anionowymi, karboksylowymi, sulfhydrylowymi, fosforanowymi cząstek istotnych biologicznie (DNA) Grupy: 1. Pochodne ipertytu azotowego (cyklofosfamid, ifosfamid) 2. Pochodne nitrozomocznika (karmustyna, lomustyna) 3. Pochodne platyny (cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna) 4. Inne (busulfan, dakarbazyna, temozolomid)

42 42 Chemioterapia antymetabolity Działanie: wbudowywanie w miejsce prawidłowych metabolitów zaburzanie syntezy kwasów nukleinowych. Grupy: 1. Analogi kw. foliowego (metotreksat, pemetreksed, ralitreksed) 2. Analogi puryn (fludarabina, merkaptopuryna, tioguanina) 3. Analogi pirymidyn (fluorouracyl, gemcytabina, arabinozyd cytozyny, kapecytabina) 4. Analogi adenozyny (kladrybina, pentoststyna) 5. Pochodne mocznika (hydroksymocznik)

43 43 Chemioterapia leki pochodzenia naturalnego antybiotyki cytotoksyczne Działanie: wiązanie z zasadami azotowymi DNA, hamowanie topoizomerazy I i II, tworzenie wolnych rodników. Grupy: 1. Antacykliny (doksorubicyna, epirubicyna, mitoksantron) 2. Inne antybiotyki (bleomycyna, mitomycyna)

44 44 Chemioterapia leki pochodzenia naturalnego pochodne podofilotoksynowe Działanie: hamowanie topoizomerazy II. Przedstawiciele: etopozyd, tenipozyd

45 45 Chemioterapia leki pochodzenia naturalnego działające na włókno mitotyczne Działanie: wiązanie z tubuliną blokada depolimeryzacji mikrotubul hamowanie mitozy; dodatkowo: antyangiogeneza + indukcja apoptozy - taksoidy. Grupy: 1. Alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna, windezyna, winorelbina) 2. Taksoidy (paklitaksel, docetaksel) 3. Epotilony (ixabepilon)

46 46 Chemioterapia leki pochodzenia naturalnego pochodne kamptotecyny Działanie: hamowanie topoizomerazy I. Przedstawiciele: irynotekan, topotekan

47 47 Chemioterapia leki pochodzenia naturalnego enzymy Działanie: rozkład niezbędnego aminokwasu - asparaginy. Przedstawiciele: asparaginaza

48 48 Chemioterapia zasady kojarzenia cytostatyków aktywne odmienny mechanizm działania efekt addytywny odmienna toksyczność bez oporności krzyżowej odpowiednia dawka odpowiedni rytm leczenia

49 49 Leczenie celowane pojęcie nieprecyzyjne hamowanie określonych szlaków molekularnych działanie cytostatyczne, a nie cytotoksyczne inna ocena odpowiedzi na leczenie odmienne powikłania

50 50 Leczenie celowane grupy leków stosowanych w leczeniu celowanym nowotworów przeciwciała monoklonalne drobne cząstki inne

51 51 Przeciwciała monoklonalne mechanizm działania cytotoksyczność zależna od przeciwciał - ADCC cytotoksyczność zależną od komplementu CDC rodzaje przeciwciał monoklonalnych wolne (nieskoniugowane) połączone z izotopami promieniotwórczymi sprzęgnięte z toksynami

52 52 Przeciwciała monoklonalne przciwciała nieskoniugowane mechanizmy ADCC i CDC indukcja apoptozy powstawanie sieci antyidiotypowej blokowanie ekspresji białek istotnych fenotypowo blokowania receptorów dla czynników wzrostu przykłady cetuksimab trastuzumab rituksimab bewacizumab alemtuzumab

53 53 Przeciwciała monoklonalne przeciwciała połączone z izotopami promieniotwórczymi bardziej wybiórcze od zewnętrznych źródeł promieniowania działaniem promieniowania objęte są wyłącznie komórki posiadające na swojej powierzchni dany antygen oraz dzięki zjawisku ognia krzyżowego ich najbliższe sąsiedztwo izotopy emitują promieniowanie β (Y90) oraz β i γ (I131) przykłady 90Y-ibritumomab-tiuksetan 131I-tositumomab

54 54 Przeciwciała monoklonalne działanie ibritumomabu

55 55 Przeciwciała monoklonalne przeciwciała sprzężone z toksynami blokowanie syntezy białka w rybosomach immunotoksyny powinny ulegać internalizacji modyfikacja toksyny - usunięcie, blokada, części odpowiedzialnej za łączenie się ze strukturami błony komórkowej najczęściej stosowane immunotoksyny: zmodyfikowana rycyna A oraz egzotoksyna A Pseudomonas najpoważniejszy objaw uboczny - zespół przesiękania naczyniowego przykład gemtuzumab ozogamicin

56 56 Przeciwciała monoklonalne nazewnictwo -omab mysie -amab szczurze -emab chomicze -ksymab chimeryczne (50-90% białka ludzkiego) -zumab humanizowane (~95% białka ludzkiego)

57 57 Przeciwciała monoklonalne przeciwciało cel wskazania typ trastuzumab HER2/neu rak piersi rituksimab CD20 chłoniaki nieziarnicze chimeryczne cetuksimab EGFR rak j. grubego. Raki głowy i szyi chimeryczne panitumomab EGFR rak j. grubego bewacizumab VEGF rak j. grubego, piersi, płuca humanizowane alemtuzumab CD52 przewlekła białaczka limfatyczna humanizowane gemtuzumab CD33 ostra białaczka szpikowa humanizowane ludzkie mysie

58 58 Leczenie celowane

59 59 Drobne cząstki lek mechanizm działania wskazania imatinib bcr-abl, PDGFR przewlekła białaczka szpikowa, GIST, mastocytoza, dermatofibrosarcoma protuberans erlotynib EGFR rak niedrobnokomórkowy płuca, trzustki sorafenib kinaza Raf, PDGF, VEGFR-2,3 c Kit rak nerki, rak watrobowokomórkowy sunitynib PDGFR, VEGFR, KIT (CD117), RET, CSF1R, flt3 rak nerki, GIST lapatinib HER2/neu rak piersi dasatinib bcr-abl przewlekła białaczka szpikowa, GIST bortezomib Inhibitor proteasomu szpiczak mnogi

60 60 Leczenie celowane działanie trastuzumabu i lapatinibu

61 61 Leczenie celowane inne leki talidomid - inhibitor angiogenezy - szpiczak mnogi worinostat - inhibitor deactylazy histionów - chłoniaki T-komórkowe skóry beksaroten - retinoid - chłoniaki T-komórkowe skóry

62 62 Terapia biologiczna immunoterapia (interleukina-2, interferon) pobudzanie różnicowania komórek (ATRA) inhibicja angiogenezy (bewacizumab, talidomid, sorafenib) hamowanie wzrostu (cetuksimab, erlotynib) terapia genowa (faza badań)

63 Ocena wyników leczenia systemowego odpowiedź na leczenie całkowita remisja CR częściowa odpowiedź PR stabilizacja choroby SD progresja choroby PD odsetek odpowiedzi CR+PR korzyść kliniczna CR+PR+SD toksyczność leczenia 63

64 Ocena wyników leczenia systemowego OS - czas przeżycia ogólnego - od rozpoznania do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny Czas przeżycia związany z chorobą (ang. cancer specific survival cancer specific survival) - od rozpoznania do zgonu z powodu nowotworu RFS - czas przeżycia wolnego od nawrotu - od rozpoczęcia leczenia do nawrotu DFS - czas przeżycia wolnego od choroby - od rozpoczęcia leczenia do nawrotu miejscowego, odległego lub zgonu (lecz. uzupełniające) PFS - czas przeżycia wolnego od progresji - od rozpoczęcia leczenia do progresji lub zgonu 64

65 65 Powikłania leczenia onkologicznego bezpośrednie - minuty lub dni po leczeniu (uczulenie, wymioty) wczesne - tygodnie po leczeniu (leukopenia, utrata owłosienia) późne - miesiące po leczeniu (neuropatia) odległe - po kilku miesiącach lub latach po leczeniu (bezpłodność, wtórne nowotwory)

66 Toksyczność leczenia systemowego chemioterapia nudności i wymioty wyłysienie mielotoksyczność uszkodzenie nabłonka p. pokarmowego uszkodzenie nerek i układu moczowego kardiotoksyczność bezpłodność uszkodzenie przewodu pokarmowego neurotoksyczność pneumotoksyczność działanie kancerogenne i teratogenne powikłania po wynaczynieniu 66

67 67 Nudności i wymioty występują u 70-80% chorych całkowite wyeliminowanie N i W typu wczesnego możliwe u ok. 80% chorych, w przypadku późnych u ok % chorych

68 68 Nudności i wymioty rodzaje wczesne (< 24 h od zakończenia chth lub/i RT) późne (> 24 h od zakończenia chth lub/i RT) N i W typu późnego mogą mieć charakter dolegliwości opóźnionych (występują bez wcześniejszych N i W typu wczesnego) przetrwałe (utrzymują się przez okres kilkunastu dni) przepowiadające (bezpośrednio przed kolejnym cyklem chth lub RT)

69 69 Nudności i wymioty patomechanizm ostrych wymiotów bodziec receptory przewodu pokarmowego receptory OUN ośrodek wymiotny (rdzeń przedłużony) obszar wyzwalający wymioty (pień mózgu)

70 70 Nudności i wymioty patomechanizm ostre - pobudzenie receptorów 5-HT3 w p. pokarmowym, serotonina uwalniana pod wpływem cytostatyków przez komórki enterochromatofilne błony śluzowej, synapsy neuronów warstwy mięśniowej p. pokarmowego; działanie na ośrodek wymiotny za pośrednictwem receptorów n. błędnego późne pobudzenie receptorów NK 1 przez tachykininę, inne mediatory oraz czynniki dodatkowe (np. przemijający obrzęk mózgu po wlewach cisplatyny nudności - nie do końca znany mechanizm

71 71 Nudności i wymioty czynniki wpływające na nudności i wymioty charakterystyka pacjenta stosowane cytostatyki kontrola p/wymiotna przy poprzednim kursie premedykacja przeciwwymiotna

72 72 Nudności i wymioty Stopień ryzyka Częstość Lek/dawka Wysoki > 90% altretamina, cisplatyna 50 mg/m2, cyklofosfamid > 1500mg/m2, dakarbazyna, karmustyna > 250 mg/m2, mechloretamina, prokarbazyna (doustnie), streptozocyna Średni 30-90% aldesleukina, amifostyna > 300 mg/m2, azacytydyna, busulfan > 4 mg/d., cisplatyna < 50 mg/ m2, cyklofosfamid = 1500mg/m2, cytarabina > 1000 mg/m2, daktynomycyna, daunorubicyna, doksorubicyna, epirubicyna, etopozyd (doustnie), eksametylmelamina,idarubicyna, imatynib, ifosfamid, interleukina 2 > mln j./m2, irynotekan, lomustyna, melfalan > 50 mg/m2, metotreksat mg/m2, mitoksantron < 15 mg/m2, oksaliplatyna > 75 mg/m2,winorelbina (doustnie) Niski 10-30% amifostyna < 300 mg/m2, cytarabina mg/m2, docetaksel, doksorubicyna liposomalna, etopozyd, fluorouracyl, gemcytabina, kapecytabina, metotreksat < 250 mg/m2, mitomycyna, mitoksantron, paklitaksel, pemetreksed, temozolomid, topotekan Minimalny <10% alemtuzumab, asparginaza, bewacyzumab, bleomycyna, bortezomib, busulfan (dawki standardowe), cetuksymab, chlorambucil (doustnie), deksrazoksan, erlotynib, fludarabina, gefitynib, gemtuzumab, hydroksymocznik (doustnie), interferon a, kladrybina, melfalan (doustnie), metotreksat Ł 50 mg/m2, pentostatyna, rituksymab, tioguanina (doustnie), trastuzumab, winblastyna, windezyna, winkrystyna, winorelbina

73 73 Nudności i wymioty zasady doboru schematu premedykacji indywidualny dobór premedykacji zabezpieczenie fazy ostrej ocena uprzednich doświadczeń chorego ocena schematu leków cytostatycznych kojarzenie leków p/wymiotnych wg wskazań

74 74 Nudności i wymioty stopień ryzyka obszar napromieniany wysoki Radioterapia całego ciała (TBI, total body irradiation) średni Radioterapia Radioterapia Radioterapia Radioterapia niski minimalny połowy ciała (HBI, hemi body irradiation) nadbrzusza oraz miednicy polem płaszczowym czaszki i rdzenia kręgowego Radioterapia klatki piersiowej Radiochirurgia czaszki Radioterapia piersi Radioterapia regionu głowy i szyi Radioterapia kończyn

75 75 Nudności i wymioty czynniki warunkujące nasilenie nudności i wymiotów chory (wiek i płeć, indywidualna wrażliwość, wcześniejsze leczenie, choroba lokomocyjna w wywiadzie, u kobiet dolegliwości w ciąży w wywiadzie, nadmierne spożycie alkoholu) leczenie przeciwnowotworowe (potencjał emetogenny leków cytotoksycznych) leczenie przeciwwymiotne (rodzaj i schemat kojarzenia leków przeciwwymiotnych)

76 76 Nudności i wymioty leczenie profilaktyka przed rozpoczęciem chemioterapii w przypadku wysokiego, średniego lub niskiego ryzyka minimalne ryzyko bez leczenia przeciwwymiotnego zróżnicowanego leków w poszczególnych kategoriach ryzyka leczenie w okresie występowania dolegliwości typu ostrego i późnego w przypadku chemioterapii o wysokim lub średnim ryzyku; kontrola dolegliwości typu ostrego zapobiega N i W typu późnego stosowanie skojarzonego leczenia maksymalne wykorzystanie leków doustnych uwzględnienie działań niepożądanych

77 77 Nudności i wymioty inne przyczyny całkowita lub częściowa niedrożność przewodu pokarmowego uszkodzenie błędnika przerzuty do OUN zaburzenia elektrolitowe (hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia) mocznica stosowanie innych leków emetogennych (np. opioidy) czynniki psychologiczne

78 78 Nudności i wymioty leki przeciwwymiotne podstawowe antagoniści receptora 5 HT3 ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron, palonosetron antagoniści receptora NK 1 aprepitant kortykosteroidy

79 79 Nudności i wymioty antagoniści 5-HT3 podobna skuteczność i bezpieczeństwo bardzo aktywne w zapobieganiu i leczeniu N i W ostrych działanie na dolegliwości typu późnego ograniczone efekt nie zależy od drogi podania oraz dawkowania palonosetron - dłuższy okres półtrwania i większe powinowactwo do receptora istotnie redukuje częstość wymiotów typu późnego, korzystny w przypadku ryzyku występowania dolegliwości typu późnego (np. karboplatyna)

80 80 Nudności i wymioty antagonista receptora NK-1 jedyny zarejestrowany lek - aprepitant profilaktyka nudności i wymiotów ostrych i późnych najlepszy efekt w skojarzeniu z antagonistami 5 HT3 i kortykosteroidami wpływa na przemiany leków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450 (np. kortykosteroidy, warfaryna) - redukcja dawki deksametazonu stosowane go w skojarzeniu z aprepitantem monitorowanie INR przy stosowaniu terapii antagonistami witaminy K

81 81 Nudności i wymioty kortykosteroidy najczęściej stosowany deksametazon (stosowany dożylnie w pojedynczej dawce dobowej 8 mg) lub metyloprednizolon zwiększają skuteczność innych leków przeciwwymiotnych zalecane w profilaktyce późnej postaci

82 82 Nudności i wymioty leki przeciwwymiotne uzupełniające antagoniści receptora dopaminowego (metoklopramid w zapobieganiu i łagodzeniu N i W typu późnego ) pochodne fenotiazyny (chlorpromazyna) pochodne benzodiazepiny (lorazepam) pochodne butyrofenonu (haloperidol i droperidol) leki przeciwhistaminowe

83 83 Nudności i wymioty lek Ondansetron dawkowanie 8 mg lub 0,15 mg/kg iv 8 mg po Tropisetron 5 mg iv 5 mg po Palonosetron 125 mg po 8 12 mg iv 8 mg po Metyloprednizolon 1 godz. przed chemiot. 1 godz. przed chemiot. 80 mg po Deksametazon 1 godz. przed chemiot. co 8 12 godzin 1 godz. przed chemiot. 0,25 mg iv Aprepitant podawanie mg iv 1 godz. przed chemiot. dzień 1, w dniach 2 i 3 1/2 1 godz. przed chemiot. w dniu 1 w dniach godz. przed chemiot.

84 84 Nudności i wymioty stosowanie leków przeciwwymiotnych w zależności od potencjału emetogennego wysokie antagonista 5 HT3 (dzień 1) + deksametazon (dzień 1 4) średnie niskie minimalne + antagonista NK 1 (dzień 1 3) antagonista 5 HT3 (dzień 1) + deksametazon (dzień 1 4) ± antagonista 5 HT3 (dzień 1. 3.)* deksametazon (dzień 1) jedynie w przypadku wystąpienia dolegliwości * dla programu AC, dla innych metoklopramid

85 85 Nudności i wymioty postępowanie w nasilonych N i W kontrola elektrolitów nawodnienie iv, po wyrównanie zaburzeń elektrolitowych leki przeciwwymiotne iv, pr, sl wykluczenie innych przyczyn (hiperkalcemia, wzrost ciśnienia śródczaszkowego, rozsiew do wątroby)

86 86 Nudności i wymioty związane z radioterapią profilaktyka tylko w przypadku radioterapii o silnym lub średnim ryzyku wystąpienia nudności i wymiotów leczenie przeciwwymiotne w trakcie radioterapii o niskim i minimalnym ryzyku jedynie w przypadku dolegliwości

87 87 Wyłysienie zależne od stosowanych cytostatyków i ich dawek (antarcykliny) odwracalne zapobieganie zimne nakrycia głowy (mniejsza penetracja cytostatyku do skóry głowy) refundacja peruk

88 88 Mielotoksyczność nadir pomiędzy 6 a 14 dniem od podania cytostatyku - najniższe wartości liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek po tym okresie regeneracja szpiku uzasadnia cykliczne podawanie cytostatyków objawy zależą od dominującego uszkodzenia linii hematopoetycznej skojarzenie chemioterapii i radioterapii zwiększa ryzyko mielotoksyczności

89 89 Granulocytopenia definicja neutropenia neutrofile <1600/μl agaranulocytoza netrofile <500/μl

90 90 Granulocytopenia przyczyny zmniejszone wytwarzanie pierwotna aplazja szpiku nowotworowe naciekanie szpiku (nowotwory krwi, guzy lite) toksyczne uszkodzenie szpiku: polekowe, popromienne lub poinfekcyjne nieefektywna granulopoeza zespoły mielodysplastyczne niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 lub /i kwasu foliowego przewlekłe zatrucia metalami ciężkimi lub alkoholem

91 91 Granulocytopenia przyczyny zwiększone niszczenie hipersplenizm immunologiczne w przewlekłych chorobach tkanki łącznej - zmieniona dystrybucja (pseudoneutropenia)

92 92 Granulocytopenia zakażenia neutropenia predysponuje do zakażeń, które w wypadku agranulocytozy mogą szybko postępować i stanowić zagrożenie dla życia, głębokie neutropenie występują częściej w chorobach nowotworowych układu krwiotwórczego niż w przebiegu nowotworów litych określone postępowanie należy wdrożyć w przypadku pojawienia się u chorego z neutropenią lub agranulocytozą pojedynczego epizodu wzrostu ciepłoty ciała powyżej 38 C (gorączka neutropeniczna) lub w przypadku klinicznie jawnego zakażenia niezależnie od gorączki

93 93 Granulocytopenia czynniki rozwoju zakażenia neutropenia stężenia immunoglobulin wytwarzanie cytokin odporność typu komórkowego zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i przewodu pokarmowego leczenie kortykosteroidami obecność cewników żylnych żywienie pozajelitowe (emulsje olejowe)

94 94 Granulocytopenia ryzyko zakażenia wzrasta odwrotnie proporcjonalnie do stopnia obniżenia liczby granulocytów i wprost proporcjonalnie do wydłużenia czasu trwania neutropenii czas trwania neutropenii a ryzyko zakażenia - do 7 dni około 23 % chorych - po 14 dniach około 40 % chorych - po 21 dniach około 60 % chorych - po 5-6 tygodniach niemal 100 % chorych ryzyko rozwoju zakażenia w zależności od czasu trwania neuropenii

95 95 Granulocytopenia charakterystyka zakażeń głownie flora endogenna z p. pokarmowego najczęściej G(+) S. aureus, Str. viridans, Enterococcus często G(-) pochodzenia szpitalnego oporna na antybiotyki E.coli, Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa 1/3 przypadków gorączka udokumentowana mikrobiologicznie 1/4 przypadków zakażenie rozpoznane na podstawie objawów klinicznych ok. 40% gorączka nieznanego pochodzenia

96 96 Granulocytopenia postępowanie w zakażeniu wywiad (antybiotykoterapia, zakażenia w otoczeniu, inne przyczyny gorączki, aktualne leczenie) ocena stanu ogólnego i stopnia sprawności badanie przedmiotowe (p. pokarmowy, skóra, płuca, zatoki oboczne nosa, uszy, okolice wkłuć i instalacji cewników naczyniowych) morfologia krwi z rozmazem ocena czynności nerek i wątroby, badanie moczu, posiewy krwi posiewy materiału pobranego z okolic, w których podejrzewa się zakażenie RTG klatki piersiowej w przypadku klinicznych podejrzeń

97 97 Granulocytopenia grupa dużego ryzyka występuje przynajmniej jeden z kryteriów początek w warunkach szpitalnych poważne choroby towarzyszące, zaburzona funkcja nerek i/lub wątroby niekontrolowany nowotwór zapalenie płuc niestabilny stan kliniczny wysokodawkowa chemioterapia z przeszczepieniem komórek szpiku lub krwi obwodowej przewidywana głęboka (< 0,1G/l) i długotrwała (> 7 d) neutropenia bezwzględne leczenie w warunkach szpitalnych antybiotyki iv

98 98 Granulocytopenia grupa niskiego ryzyka konieczne spełnienie wszystkich kryteriów leczenie ambulatoryjne stabilny stan kliniczny i dobry stan sprawności prawidłowa funkcja nerek i wątroby chemioterapia nieablacyjna przewidywany krótkim czas trwania neutropenii możliwe leczenie ambulatoryjne (antybiotyki iv lub po)

99 99 Granulocytopenia warunki higieniczne w agranulocytozie hospitalizacja (w miarę możliwości w jednoosobowym pokoju z toaletą) ograniczenie kontaktów eliminacja z diety świeżych owoców i warzyw dieta zapewniająca regularne wypróżnienia rygorystyczne przestrzeganie zasad higieny przez chorego (mycie rąk, toaleta całego ciała zwłaszcza śluzówek jamy ustnej, okolicy okołoodbytniczej i skóry) oraz przez personel szpitala

100 100 Granulocytopenia stosowane leki antybiotyki leki p/grzybicze immunoglobuliny (nowotwory układu krwionośnego cytokiny hematopoetyczne (G-CSF)

101 101 Granulocytopenia wg. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych, PUO, 2007.

102 102 Granulocytopenia leczenie przeciwbakteryjne początek przed uzyskaniem wyniku badań mikrobiologicznych antybiotyki dobierane zależnie od czasu trwania i głębokości neutropenii oraz objawów klinicznych i laboratoryjnych monoterapia antybiotykiem o szerokim spektrum iv w miarę możliwości zgodnie z antybiogramem (np. cefepim, ceftazydym, imipenem, meropenem) w przypadku zakażenia o niewielkim ryzyku, przy dobrym stanie chorego niewskazane stosowanie w monoterapii chinolonów i amonoglikozydów stosowanie 2 3 antybiotyków: beta laktamowych (np. cefalosporyn III generacji, piperacyliny lub karbapenemu) i aminoglikozydów (np. amikacyny) z ewentualnym dołączeniem glikopeptydu w przypadku bezwzględnej liczby neutrofilów < 0,1 G/l i występowania ryzyka rozwoju ciężkiego zakażenia lub posocznicy

103 103 Granulocytopenia neutrofile < 0,5 G/l 0,5 G/l < neutrofile < 1,5 G/l I rzut piperacylina/tazobaktam amoksycylina (<48 h) czy cefepim lub ceftazydym ± + aminoglikozyd aminoglikozyd II rzut karbapenem amoksycylina/klawulonian (>48 h) + + cefalosporyna III generacji chinolon przy objawach brzusznych + kolistyna i/lub metronidazol - nieskuteczność 96 godzinnego leczenia - posiewy bakteriologiczne i mykologiczne oraz ewentualnie + flukonazol - obecność cewnika żylnego po jego usunięciu włącza się wankomycynę lub teikoplana - po 6 dobach nieskutecznego leczenia przy ujemnych posiewach bakteryjnych III rzut amfoterycyna B wg. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych, PUO, 2007.

104 104 Granulocytopenia stosowanie amfoterycyny leczenie (po ujemnej próbie uczuleniowej) i osiągnięcie dawki terapeutycznej po 3 4 dniach przez przynajmniej dni wskazania do zastosowania amfoterycyny B gorączka > 6 doby nieskutecznej antybiotykoterapii nawrót gorączki u chorych z utrzymującą się neutropenią nawrót gorączki w czasie wzrostu liczby granulocytów zmiany zapalne w zatokach i obrzęk twarzy wrzodziejąco zapalne zmiany w jamie nosowo gardłowej nacieki w płucach mimo leczenia antybiotykami o szerokim spektrum flora grzybicza wrażliwe na amfoterycynę w wypadku nietolerancji oraz toksyczności - postać liposomalna

105 105 Granulocytopenia rola cytokin w neutropenii granulopoeza regeneracja neutrofili w neutropenii wywołanej chth i RT czas trwania neutropenii liczba dni z gorączką zapotrzebowanie na antybiotyki iv

106 106 Granulocytopenia wskazania do stosowania cytokin profilaktyka pierwotna - głęboka neutropenią (neutrofile < 500/µl) przed wystąpieniem objawów klinicznych i zmian w badaniach laboratoryjnych gdy: - wysokie (>40%) prawdopodobieństwo wystąpienia gorączki związanej z neutropenią - wyjściowa neutropenia w przebiegu aplazji szpiku lub z czynnym zakażeniem, otwartymi ranami lub niedoborami immunologicznymi profilaktyka wtórna przy głębokiej i przedłużającej się neutropenii (< 500/µl przez ponad 14 dni) oraz gorączki, które występowały już po wcześniej zastosowanej chemioterapii i były przyczyną poważnych powikłań

107 107 Małopłytkowość definicja płytki <150 G/l objawy skazy krwotocznej sporadycznie: płytki G/l (o ile bez innych zaburzeń czynnościowych) niewielkie krwawienia samoistne, krwawienia po zabiegach chirurgicznych gdy PLT waha się od G/l groźne krwawienia PLT < 20 G/l

108 108 Małopłytkowość pierwotna wytwarzania (naciekanie szpiku) niszczenia płytek przez przeciwciała przeciwpłytkowe lub przeciw-hla zespół śródnaczyniowego wykrzepiania (DIC) nieprawidłowej dystrybucji płytek (splenomegalia) niszczenia płytek krwi w wyniku autoimmunizacji w chorobach limfoproliferacyjnych, rzadko w nowotworach litych (płuc, piersi, p. pokarmowego) wtórna leczenie: chth, RT, heparyna, tiazydy

109 109 Małopłytkowość objawy wybroczyny i podbiegnięcia krwawe na skórze, przy większym nasileniu skazy także krwawienia śluzówkowe (obfite i przedłużone krwawienia miesięczne, krwawienia z nosa i z przewodu pokarmowego) leczenie koncentrat krwinek płytkowych (KKP) objawy skazy krwotocznej są wskazaniem do przetaczania koncentratu krwinek płytkowych niezależnie do liczby płytek leki uszczelniające naczynia (preparaty rutozydu, wit.c) środki antyfibrynolityczne (kw. epsilaminokapronowy, kw. trenaksemowy) w małopłytkowości autoimmunologicznej kortykosteroidy u opornych na kortykosteroidy rozważa się usunięcie śledziony

110 110 Małopłytkowość skaza małopłytkowa

111 111 Małopłytkowość przetaczanie płytek decyzja o przetoczeniu KKP zindywidualizowana ryzyko powikłań poprzetoczeniowych ryzyko krwawienia rośnie jest duża, gdy liczba płytek <10,0 G/l, wskazaniem do przetoczenia KKP jest obecność skazy krwotocznej małopłytkowej szczególnie groźne: krwawienia z przewodu pokarmowego, do ośrodkowego układu nerwowego

112 112 Małopłytkowość podejmowanie decyzji o przetoczeniu KKP ruchoma skala według Gmur liczba płytek krwi poniżej 5,0 G/l liczba płytek krwi 5 10,0 G/l u chorego z gorączką lub niewielkim krwawieniem liczba płytek 10,0 20,0 G/l (profilaktyczne przetoczenie KKP zabezpieczenie chemioterapii lub niewielkiego zabiegu chirurgicznego oraz w przypadku współistnienia innych zaburzeń krzepnięcia)

113 113 Małopłytkowość osłonowe podawanie KKP przed zabiegami >50 G/l zabiegi chirurgiczne, punkcja lędźwiowa i podanie leków dokanałowo, biopsje narządów, pobieranie komórek macierzystych >80 G/l operacje neurochirurgiczne, okulistyczne

114 114 Małopłytkowość koncentrat krwinek płytkowych uzyskuje się z separatora drogą aferezy od pojedynczego dawcy metodą donacji (preparat zlewany, czyli koncentrat z krwi pełnej) przechowywanie w temperaturze 22 ± 2 C do 5 dni dorosłym przetacza się 5 8 jednostek KKP nieskuteczność przetoczeń przyczyny immunologiczne (alloimmunizacja poprzetoczeniowa i ciążowa przeciwciała przeciw HLA, swoiste przeciwciała przeciwpłytkowe, krążące kompleksy immunologiczne) przyczyny nieimmunologiczne (gorączka, zakażenia, posocznica, splenomegalia, zapalenie naczyń, współistnienie DIC, leczenie amfoterycyną, chemioterapia i radioterapia)

115 115 Małopłytkowość niepożądane następstwa przeoczeń KKP odczyny gorączkowe pokrzywka reakcje alergiczne ostra poprzetoczeniowa niewydolność oddechową chorobę przeszczep przeciw biorcy skazę małopłytkową poprzetoczeniową choroby wirusowe

116 116 Małopłytkowość Ubogoleukocytarny KKP uzyskany po usunięciu większości leukocytów (filtry, separatory) mniejsze ryzyko alloimmunizacji HLA i związanej z nią oporności na przetoczenia KKP oraz pojawienia się niehemolitycznych odczynów gorączkowych Napromieniany KKP poddany działaniu promieniowania jonizującego w dawce Gy podaje się chorym z wrodzoną lub nabytą niewydolnością układu odpornościowego, przyjmującym leki immunosupresyjne lub spokrewnionym z dawcą

117 117 Małopłytkowość cytokiny płytkotwórcze rekombinowana ludzka interleukina 11 (IL 11) dopuszczona do stosowania w USA, w celu zapobiegania i leczenia ciężkiej małopłytkowości oraz zmniejszenia zapotrzebowania na przetoczenie krwinek płytkowych u chorych na nowotwory niewywodzące się z układu krwiotwórczego, poddawanych mielotoksycznej chemioterapii dawkowanie 50 mg/kg/d sc po 6 24h od ostatniej dawki chemioterapii. podawanie zakończyć co najmniej 2 dni przed kolejnym kursem chemioterapii brak rejestracji w Polsce

118 118 Małopłytkowość cytokiny płytkotwórcze trombopoetyna najważniejszy czynnik płytkotwórczy wyłącznie w ramach badań klinicznych

119 119 Niedokrwistość pogarsza jakość życia i zmniejsza wydolność narządów objawy: osłabienie, duszność, spadek wydolności, bladość powłok, tachykardia diagnostyka - wykluczenie niedoborów Fe, witaminy B12, kw. foliowego naciekanie szpiku przez nowotwór

120 120 Niedokrwistość

121 121 Niedokrwistość

122 122 Niedokrwistość występuje około % chorych (różne okresy choroby, typ nowotworu, leczenie) etiologia naciekanie szpiku przez nowotwór i/lub jego następowe włóknienie krwawienie niedobory żywieniowe (Fe, witamina B12, kwas foliowy) hemoliza zakażenie hipersplenizm niewydolność nerek ( produkcja EPO) niepożądany skutek chemioterapii i radioterapii

123 123 Niedokrwistość definicja hemoglobina < 11 g/dl (wg WHO) stopnie niedokrwistości (wg WHO) - łagodna (9,5-10 g/dl) - umiarkowana (8-9,4 g/dl) - poważna (6,5-7,9 g/dl) - zagrażająca życiu (< 6,5 g/dl) poniżej wartości prawidłowych: (wg Narodowego Instytutu Raka) < 12 g/dl kobiety < 14 g/dl mężczyźni negatywny czynnik rokowniczy negatywny czynnik predykcyjny

124 124 Niedokrwistość przyczyny naciek szpiku przez nowotwór wtórne włóknienie szpiku hipersplenizm niedobór żelaza, kwasu foliowego, witaminy B12 hemoliza - przeciwciała typu ciepłego, (choroby limfoproliferacyjne, fludarabina), typu zimnego (przewlekła białaczka limfocytowa, chłoniaki, makroglobulinemia Waldenströma) niedokrwistość hemolityczna mikroangiopatyczna (raka żołądka, naczyniak krwionośny z komórek śródbłonkowych) spadek produkcji erytropoetyny w niewydolności nerek (szpiczak mnogi, pochode platyny) niedokrwistość czystoczerwonokrwinkowa (grasiczak)

125 125 Niedokrwistość niedokrwistość towarzysząca nowotworom (CRA, cancer related anemia) podobna do niedokrwistości chorób przewlekłych (ACD, anaemia of chronic diseases) pobudzenie układu odpornościowego uwalnianie cytokin hamowanie działania erytropoetyny na układ czerwonokrwinkowy wzrost poziomu hepcydyny - spadek dostępność żelaza dla erytropoezy (zmniejszenie wchłanianie żelaza i uwalnianie żelaza z makrofagów, wzrost wiązania przez laktoferynę i apoferrytynę) wzrost zużycia żelaza przez rosnący nowotwór lub drobnoustroje

126 126 Niedokrwistość diagnostyka niedokrwistości ch. przewlekłych obniżenie stężenia Hb normocytowe i normochromiczne E, długotrwała i zaawansowana niedokrwistość - E mikrocytowe i hipochromiczne skrócenie czasu przeżycia E retikulocytopenia obniżenie stężenia żelaza w surowicy prawidłowe lub podwyższone stężenie ferrytyny obniżone stężenie żelaza transferyny i wysycenie transferyny żelazem niska całkowita zdolność wiązania żelaza prawidłowe lub obniżone stężenie rozpuszczalnego receptora dla transferyny w surowicy stosunek stfr/log ferrytyna < 1 obniżone lub prawidłowe stężenie erytropoetyny

127 127 Niedokrwistość leczenie przed rozpoczęciem leczenia konieczne określenie: przyczyny czasu jej trwania stopnia adaptacji ustroju

128 128 Niedokrwistość wskazania do przetaczania KKCz stężenie Hb < 9 g/dl wyczerpania fizjologicznych mechanizmów wyrównawczych po 24 godzinach od przetoczenia 1 jedn. KKCz średnio uzyskuje się zwiększenie stężenia Hb o 1g/dl

129 129 Niedokrwistość przetaczanie KKCz - powikłania poprzetoczeniowe ostre odczyny hemolityczne odczyny gorączkowe odczyny alergiczne ostra niewydolność oddechowa zależna od transfuzji przeciążenie układu krążenia posocznica bakteryjna opóźnione odczyny hemolityczne zakażenia (HBV, HCV, HIV) immunizacja antygenami krwinek czerwonych, płytek i leukocytów małopłytkowość potransfuzyjna przeładowanie żelazem (hemochromatoza)

130 130 Niedokrwistość inne preparaty KKCz przemywany KKCz - chorzy z przeciwciałami przeciwko białkom osocza oraz z nasilonymi odczynami alergicznymi po wcześniejszej transfuzji ubogoleukocytarny KKCz - chorzy z przeciwciałami anty HLA, wielokrotni biorcy w celu zabezpieczenia przed alloimmunizacją oraz chorzy po transplantacjach i z upośledzeniem odporności (zabezpieczenie przed CMV) napromieniowany KKCz - chorzy z niedoborem odporności oraz pacjenci leczeni analogami puryn lub poddawani chemioterapii wysokodawkowej, gdy dawcami są krewni I i II stopnia oraz przy przetoczeniach składników krwi dobieranych w układzie HLA, napromieniowanie 25 Gy hamuje zdolność proliferacyjną limfocytów napromieniowany ubogoleukoctarny KKCz - przed i po przeszczepieniu szpiku

131 131 Niedokrwistość erytropoetyna - wskazania stężenie Hb < 10 g/dl wyrównanie innych przyczyn niedokrwistości u chorych na nowotwory poddawanych mielosupresyjnej chemioterapii paliatywnej

132 132 Niedokrwistość erytropoetyna stosowanie konieczne uzupełnienie Fe przed leczeniem dawkowanie - rekombinowana epoetyna α jm sc raz w tygodniu - rekombinowana epoetyna β jm sc raz w tygodniu - darbepoetyna α 500 μg (6,75 μg/kg) sc raz na 3 tygodni

133 133 Niedokrwistość ocena skuteczności erytropoetyny wzrost liczby retikulocytów po 2 4 tygodniach wzrost stężenia Hb o 1 2 g/dl po miesiącu przeciwwskazane do zwiększenie dawki zakończenie leczenia koniec chemioterapii osiągnięcie stężenie Hb 12 g/dl po 8 tygodniach brak efektu nadal konieczne jest przetaczanie KKCz

134 134 Niedokrwistość erytropoetyna - działania niepożądane nadciśnienie tętnicze drgawki powikłania zakrzepowe objawy grypopodobne skórne reakcje alergiczne ryzyko skrócenia czasu przeżycia!

135 135 Zapalenie śluzówek jamy ustnej i gardła częste powikłanie leczenia onkologicznego objawy: ból, utrudnienie przyjmowania pokarmów powoduje biegunki, uniemożliwia odżywianie, nawodnienie stanowi wrota infekcji bakteryjnych i grzybiczych źródło:

136 136 Zapalenie śluzówek jamy ustnej i gardła częstość występowania 100% 80% 80% 60% 60% 40% 80% 40% 20% 0% chemioterapia standardowa radioterapia chemioterapia radiochemioterapia wysokodawkowana

137 Zapalenie śluzówek jamy ustnej i gardła etiopatogeneza mechanizm bezpośredni uszkodzenie przez cytostatyk lub promieniowanie jonizujące komórek prekursorowych i przejściowych śluzówek zaburzenie uzupełniania naturalnych ubytków w komórkach zróżnicowanych śluzówek poczatek objawów po 7 dniach szczyt 7-10 dni czas gojenia 1-2 tygodnie 137

138 Zapalenie śluzówek jamy ustnej i gardła etiopatogeneza mechanizm pośredni mielosupresja po podaniu cytostatyku wzrost ryzyka zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych szczyt dni ryzyko zakażeń nakłada się na efekt uszkodzenia bezpośredniego śluzówek 138

139 Zapalenie śluzówek jamy ustnej i gardła źródło: 139

140 Zapalenie śluzówek jamy ustnej i gardła najczęściej i największe nasilenie powodują: antymetabolity leki alkilujące alkaloidy antracykliny inhibitory topoizomerazy pochodne podofilotoksynowe szczególnie częste i nasilone objawy wywołuje metotreksat, fluorouracyl, arbinozyd cytozyny 140

141 Zapalenie śluzówek jamy ustnej i gardła czynniki ryzyka rodzaj leku sposób podawania frakcjonowanie radioterapii objętość napromienianych tkanek higiena jamy ustnej spożywanie tytoniu i alkoholu wiek 141

142 Zapalenie śluzówek jamy ustnej i gardła objawy zaczerwienienie obrzęk błon śluzowych naloty włóknika owrzodzenie martwica śluzówek objawy w trakcie radioterapii zwykle nasilają się stopniowo w trakcie chemioterapii możliwy przebieg nasilony i burzliwy 142

143 Zapalenie śluzówek jamy ustnej i gardła profilaktyka sanacja jamy ustnej (usunięcie lub wyleczenie) zaniechanie palenia tytoniu i spożywania alkoholu wyleczenie infekcji odpowiednie odżywienie właściwe planowanie radioterapii 143

144 Zapalenie śluzówek przewodu pokarmowego leczenie wczesne włączenie antybiotyków o szerokim spektrum i leków przeciwgrzybiczych niesterydowe leki przeciwzapalne, sterydy leki przeciwbólowe środki miejscowo znieczulające mieszanki alkalizujące do płukania jamy ustnej zapewnienie właściwego odżywiania (dieta półpłynna, żywienie pozajelitowe, gastrostomia) palifermin - chemioterapia wysokodawkowana (KGF, keratinocyte growth factor ) 144

145 Zapalenie śluzówek przewodu pokarmowego leki o potencjalnym działaniu ochronnym sukralfat prostaglandyny antyoksydanty (witamina E) G-CSF amifostyna zmniejsza kserostomię po RT 145

146 146 Biegunka częste powikłaniem wynikającym z uszkodzenia jelit przez radioterapię i chemioterapię wpływają na jakość życia mogą zaburzać ciągłość leczenia upośledzają odżywianie mechanizm powstawania jest zbliżony do uszkodzenia śluzówek jamy ustnej i gardła uszkodzenie śluzówek zaburza wchłanianie substancji odżywczych wtórne zakażenia prowadzą do biegunki wydzielniczej biegunki wydzielnicze w przebiegu nowotworów endokrynnych

147 147 Biegunka cytostatyki najczęściej wywołujące biegunki fluorouracyl ryzyko rośnie wraz z dawką i wydłużeniem czasu wlewu, często towarzyszy im krwawienie z przewodu pokarmowego metotreksat uszkodzenie śluzówek przewodu pokarmowego wystepuje przy wysokich dawkach irynotekan mechanizmem odpowiedzialnym jest ostry zespół cholinergiczny (do 80% leczonych), biegunka może wystąpić już w trakcie wlewu leku, zapobiegawczo działa atropina i antagoniści H1, opóźnione biegunki reagują na loperamid arabinozyd cytozyny ryzyko rośnie wprost proporcjonalnie do dawki i czasu leczenia

148 148 Biegunka biegunki o niewielkim nasileniu kontrola nawodnienia i korekcja zaburzeń elektrolitowych wykluczenie tła bakteryjnego wykluczenie krwawienia z przewodu pokarmowego bardziej nasilone wymagają nawodnienia dożylnego, antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych bezwzględnie antybiotyków wymagają chorzy ze współistnieniem gorączki, neutropenii stosowanie leków objawowych: loperamidu i difenoksylatu z atropiną biegunki w trakcie radioterapii - sukralfat

149 149 Nefrotoksyczność uszkodzenie nerek możliwe jest po każdym cytostatyku wcześniejsze uszkodzenie jest czynnikiem rozwoju nefrotoksyczności leczenie onkologiczne prowadzące do zespołu ostrej lizy guza lub hiperurykemii stanowi dodatkowy czynnik ryzyka cytostatyki o największej nefrotoksyczności: - cisplatyna - metotreksat - ifosfamid - streptozotocyna

150 150 Nefrotoksyczność objawy nefrotoksyczności cisplatyny azotemia podwyższenie poziomu kreatyniny skąpomocz hipomagnezemia hipokalcemia hipokalcemia

151 151 Nefrotoksyczność zapobieganie nefrotoksyczności cisplatyny nawodnienie diureza osmotyczna wyrównanie zaburzeń poziomu magnezu wydłużenie wlewu ponad 2 godziny stała kontrola czynności nerek unikanie łączenia z lekami nefrotoksycznymi stosowanie amifostyny

152 Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego przyczyny radioterapia cytostatyki: - ifosfamid - cyklofosfamid w wysokich dawkach mechanizm AKROLEINA metabolizm wątrobowy do akroleiny drażniące działanie przez akroleinę na śluzówkę pęcherza moczowego 152

153 Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego zapobieganie nawodnienie minimum 3 litry/24h stosowanie mesny monitorowanie funkcji nerek MESNA 153

154 Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego dawkowanie mesny podawanie 60% dawki ifosfamidu lub cyklofosfamidu - 20% przed podaniem cytostatyku - 20% 4 godziny po cytostatyku - 20% 8 godzin po cytostatyku podawanie 170% dawki ifosfamidu (dla wysokich dawek) - 20% bolus przed podaniem cytostatyku - 100% wlew ciągły w trakcie wlewu ifosfamidu - 50% wlew ciągły 12 godzin po zakończeniu wlewu ifosfamidu 154

155 155 Kardiotoksyczność ryzyko związane z stosowaniem leków onkologicznych radioterapii prawdopodobieństwo rozwoju niewydolności serca po doksorubicynie 7% po 550 mg/m2 p.c. nieprzekraczenie 450 mg/m2 p.c. przy radioterapii śródpiersia nieprzekraczenie 550 mg/m2 p.c.

156 156 Kardiotoksyczność patomechanizm kardiotoksyczności antracyklin powodują powstawanie wolnych rodników nadtlenkowych uszkodzenia błon komórkowych zaburzenie pomp jonowych Na-K przeładowanie kardiomiocytów jonami wapnia upośledzenie funkcji skurczowej i rozkurczowej nieodwracalne uszkodzenie mięśnia sercowego

157 157 Kardiotoksyczność taksany powinowactwo do układu bodźcoprzewodzącego bradykardia nadkomorowe i komorowe zaburzenia rytmu ostrych zespołów wieńcowych u chorych z ch. wieńcową kojarzenie z antracyklinami zwiększa ryzyko rozwoju skurczowej niewydolności serca antymetabolity fluorouracyl - dysfunkcja śródbłonka, skurcz naczyń

158 158 Kardiotoksyczność terapie celowane sunitinib - u 11% chorych odnotowano spadek LVEF poniżej normy, bez znaczenia klinicznego - rozwój nadciśnienia tętniczego sorafenib - ostry zespół wieńcowy u 2,9% chorych vs u 0,4% chorych w grupie placebo bewacizumab - nadciśnienie tętnicze u ok. 25% chorych - ciężkie nadciśnienie tętnicze do 5 7% chorych, - niewydolność krążenia u 4% leczonych wcześniej antracyklinami oraz po radioterapii śródpiersia, przy jednoczesnej terapii antracyklinami 14%