Ma³gorzata Czarny-Dzia³ak, Anna Majcherska-Kwietniak

Transkrypt

1 Studia Medyczne Akademii Œwiêtokrzyskiej tom 2 Kielce 2004 Ma³gorzata Czarny-Dzia³ak, Anna Majcherska-Kwietniak Zak³ad Chirurgii i Pielêgniarstwa Klinicznego Instytutu Kszta³cenia Medycznego Akademii Œwiêtokrzyskiej w Kielcach Kierownik: prof. dr hab. n. med. S. G³uszek Dyrektor: prof. dr hab. W. Dutkiewicz Kliniczny Oddzia³ Chirurgii Ogólnej, Onkologicznej i Urazowej Szpitala Miejskiego w Kielcach Ordynator: prof. dr hab. n. med. S. G³uszek CZY IL-17 MA ZNACZENIE PATOGENETYCZNE I ROKOWNICZE W OSTRYM ZAPALENIU TRZUSTKI? STRESZCZENIE Badania przeprowadzone w ci¹gu ostatnich 10 lat poszerzy³y wiedzê dotycz¹c¹ patogenezy ostrego zapalenia trzustki (OZT). Wskaza³y na istotn¹ rolê cytokin prozapalnych i przeciwzapalnych, a zw³aszcza zaburzonej równowagi miêdzy nimi. Znaczenie IL-17 w patogenezie ostrego zapalenia trzustki jest niewyjaœnione, a tak e nieznana jest jej przydatnoœæ w przewidywaniu przebiegu choroby. S³owa kluczowe: cytokiny, IL-17, rokowanie, ostre zapalenie trzustki. SUMMARY Research work in the last decade resulted in significant evolution of our knowledge about the pathogenesis of acute pancreatitis (AP) indicating the important role as well as imbalance between proand antiinflammatory cytokines.the role of IL-17 in the pathogenesis of acute pancreatitis and in go through disease is unknown. Key words: Cytokines, IL-17, prognosis, acute pancreatitis. Cytokiny s¹ glikoproteinami reguluj¹cymi czynnoœæ, wzrost i ró nicowanie komórek oraz wzajemne oddzia³ywanie. Ich cech¹ charakterystyczn¹ jest przenoszenie informacji miêdzy komórkami na stosunkowo ma³e odleg³oœci, st¹d te w okreœlonych czêœciach organizmu stê enie odpowiednich czynników regulacyjnych jest ró ne, a wiêc wytworzone zgodnie z aktualnym zapotrzebowaniem wiadomo równie, e cytokiny dzia³aj¹ wybiórczo. Przyk³adami œrodowisk, w których przewa a informacja przekazywana za poœrednictwem cytokin, s¹ szpik kostny oraz miejscowy odczyn zapalny. Cytokiny bardzo istotnie wp³ywaj¹ na procesy zapalenia: reguluj¹ ekspresjê cz¹steczek adhezyjnych na komórkach œródb³onka, indukuj¹ syntezê prostaglandyn, wp³ywaj¹ na syntezê bia³ek ostrej fazy, aktywuj¹ komórki uczestnicz¹ce w zapaleniu: neutrofile, makrofagi, komórki tuczne. Cytokiny kontroluj¹ wszystkie fazy odpowiedzi immunologicznej indukcyjn¹, efektorow¹ i wygaszaj¹c¹. Cytokiny mo na podzieliæ na prozapalne (np. IL-1, IL-6, IL-8, IL-17, IL-18,

2 146 Ma³gorzata Czarny-Dzia³ak, Anna Majcherska-Kwietniak IL-15) i przeciwzapalne (np. IL-10, IL-13, IL-4). Przewaga cytokin prozapalnych doprowadza do ogólnoustrojowej reakcji zapalnej z gor¹czk¹, tachykardi¹, przyspieszeniem czêstoœci oddechu, leukocytoz¹. Przeciwnie przewaga cytokin przeciwzapalnych doprowadza do odpowiedzi przeciwzapalnej. W miejscu swego dzia³ania cytokiny wp³ywaj¹ na komórki docelowe za poœrednictwem receptorów. W ostrym zapaleniu trzustki (OZT) istot¹ jest wewn¹trztrzustkowa aktywacja enzymów proteolitycznych w komórkach pêcherzykowych trzustki. Nie jest znany czynnik inicjuj¹cy wewn¹trzkomórkow¹ aktywacjê trypsynogenu do trypsyny. Uwa a siê, e du ¹ rolê mog¹ odgrywaæ hydrolazy uwalniane z lizosomów w nastêpstwie uszkodzenia b³on lizosomalnych. Zgodnie z teori¹ kolokalizacji w komórce pêcherzykowej trzustki znajduj¹ siê oddzielne kompartamenty, zawieraj¹ce ró ne enzymy, w tym lizosomy z hydrolazami. Hydrolazy aktywuj¹ enzymy proteolityczne, a one uszkadzaj¹ komórki trzustki i penetruj¹ do tkanek otaczaj¹cych, to pobudza miejscow¹ reakcjê zapaln¹: aktywacjê limfocytów, monocytów, makrofagów, neutrofili, które wydzielaj¹ cytokiny prozapalne: IL-1 (w tym nale- ¹ca do rodziny IL-18), IL-6, IL-8, TNFalfa, mediatory zapalenia i prostaglandyny, leukotrieny, tromboksany, PAF. Dzia³aniu czynników prozapalnych próbuj¹ przeciwstawiæ siê cytokiny o dzia³aniu przeciwzapalnym: IL-2, IL-4, IL-13, IL- -10, Interferon gamma. W ci¹gu pierwszych godzin choroby reakcja zapalna dotyczy samej trzustki, tak jak w lekkiej postaci ostrego zapalenia trzustki. Gdy komponenta prozapalna dominuje nad przeciwzapaln¹, dochodzi do uogólnionej reakcji zapalnej. Proces ten doprowadza do ciê kiej martwiczej postaci OZT i w efekcie mo e tak e dojœæ do martwicy trzustki, zaka enia, posocznicy oraz niewydolnoœci wielonarz¹dowej. Wœród cytokin mo na wyró niæ nastêpuj¹ce grupy: 1. interferony maj¹ce dzia³anie immunomodulacyjne, przeciwnowotworowe i przeciwwirusowe, 2. interleukiny bia³ka regulacyjne (od IL-1 do IL-25), bêd¹ce noœnikami informacji pomiêdzy ró nymi limfocytami, granulocytami i makrofagami, 3. czynniki wzrostowe mielopoezy czynniki stymuluj¹ce kolonie CSF, 4. czynniki martwicy nowotworów TNF mog¹ powodowaæ krwotoczn¹ martwicê tkanki nowotworowej, bez uszkadzania przy tym zdrowych tkanek, 5. chemokiny drobnocz¹steczkowe bia³ka chemotaktyczne syntezowane przez leukocyty, komórki œródb³onka i naskórka w odpowiedzi na ostry proces zapalny. Powoduj¹ one migracjê leukocytów (chemotaksjê), bior¹ udzia³ w aktywacji limfocytów T, degranulacji leukocytów i w procesie krwiotworzenia. Istnieje wiele sposobów zabezpieczenia organizmu przed nadmiern¹ produkcj¹ cytokin: 1. do ekspresji wiêkszoœci cytokin niezbêdna jest aktywacja procesu transkrypcji i translacji (s¹ przecie bia³kami), 2. czêœæ cytokin produkowana jest w formie nieaktywnych biologicznie prekursorów (analogicznie jak prohormony),

3 Czy IL-17 ma znaczenie patogenetyczne i rokownicze w ostrym zapaleniu trzustki? wydzielanie wielu cytokin zale y od obecnoœci proteaz, 4. wiêkszoœæ cytokin jest neutralizowana po zwi¹zaniu z rozpuszczalnymi receptorami, 5. obecnoœæ antagonistów receptorów, które w sposób kompetecyjny blokuj¹ dostêpnoœæ receptora do agonisty, 6. niektóre cytokiny preferuj¹ dany typ odpowiedzi immunologicznej, np. w obecnoœci IL-12 obserwuje siê przewagê limfocytów Th1 (produkuj¹cych IL-17, IL- -2, IFN-gamma pod ich wp³ywem dominuje odpowiedÿ typu komórkowego). W przeciwieñstwie do IL-12, IL-4 stymuluje odpowiedÿ typu humoralnego poprzez limfocyty Th2. Dlatego obecnoœæ pewnych cytokin determinuje okreœlon¹ odpowiedÿ immunologiczn¹. Dziêki tym mechanizmom (tak jak w ostrym zapaleniu trzustki) najczêœciej procesy zapalno-immunologiczne koñcz¹ siê eliminacj¹ czynnika chorobowego i napraw¹ powsta³ych uszkodzeñ oraz wygaszeniem procesu zapalno-immunologicznego. Czasami jednak, gdy równowaga pomiêdzy czynnikami przeciwzapalnymi i prozapalnymi zostanie zak³ócona na korzyœæ tych ostatnich, nastêpuje dominacja procesu zapalnego. Jeœli dzieje siê tak przez zbyt d³ugi okres, dochodzi do przewlek³ego procesu immunologiczno-zapalnego. W takiej sytuacji cytokiny prozapalne (IL-8, IL-15, IL-17, IL-1b, GM-CSF, TNF-alfa) dominuj¹ nad przeciwzapalnymi (IL-4, IL-10, IL-13). Komórki dendrytyczne produkuj¹ IL-23, która aktywuje komórki T pamiêci immunologicznej do produkcji IL-17 (nale y pamiêtaæ ze IL-23 jest czêœci¹ IL- -12). IL-17 stymuluje ró ne komórki (g³ównie ludzkie, trzustkowe miofibroblasty) do produkcji: IL-6, IL-8, MCP-1, GM-CSF, PGE2. IL-17 jest tak e sk³onna do indukcji ICAM-1. IL-17 jest homodimeryczn¹, prozapaln¹ cytokin¹ o masie 32 KDA pochodz¹c¹ z aktywnych limfocytów T typu CD 4+. Receptor dla IL-17 jest szeroko rozpowszechniony szczególnie w œledzionie i nerkach. IL-17 indukuje produkcjê IL-8, IL-6 i MCP-1 w ludzkich trzustkowych miofibroblastach (jest to po³¹czenie miêdzy komórkami T cell ich mediatorami a procesem zapalnym w trzustce). IL-17, tak jak inne cytokiny, ma plejotropowy mechanizm dzia³ania (przewa a jednak jej efekt prozapalny). 1. IL-17 stymuluje powstawanie IL-4, która dzia³a przeciwzapalnie. 2. W reumatoidalnym zapaleniu stawów IL-17 podnosi stê enie IL-6 i powoduje destrukcjê kolagenu oraz hamuje jego syntezê, wyzwala te resorpcjê koœci. Dodana IL-1 (jako interleukina prozapalna) wyzwala efekt IL W p³ucach szczególnie w astmie IL-17 aktywuje fibroblasty i makrofagi do sekrecji GM-CSF, TNF-alfa, IL-1beta, IL-6, IL-11 (tê reakcjê hamuj¹ sterydy, np. deksametazon). IL-17 wzmaga w astmie odpowiedÿ zapaln¹ reakcjê typu Th2. 4. Poziom IL-17 gwa³townie wzrasta w 2 dobie pooperacyjnej w przeszczepionej nerce indukuje ona IL-6 i IL-8 w ostrym odrzucaniu przeszczepu. Stwierdzono, e IL-17 jest prozapalnym mediatorem z potencjaln¹ mo liwoœci¹ wcze-

4 148 Ma³gorzata Czarny-Dzia³ak, Anna Majcherska-Kwietniak IL-6 IL-6 Komórka T Komórka T IL-17 IL-8 G-CSF Fibroblast Fibroblast SCF Rycina 1. Mechanizm dzia³ania IL-17 na ludzkie fibroblasty Progenitor Progenitor hematopoezy IL-3 IL-3 Limfocyt T IL-6 IL-6 IL-8 IL-8 G-CSF CFU-GEMM CFU-GEMM IL-17 SCF Limfocyt T Fibroblast Neutrofile Neutrofile Rycina 2. Schemat po³¹czeñ pomiêdzy IL-17 i IL-3. Schemat zaadaptowany z R&D Systems 1997 Catalog [17]

5 Czy IL-17 ma znaczenie patogenetyczne i rokownicze w ostrym zapaleniu trzustki? 149 snej odpowiedzi alloimunologicznej w ostrym odrzucaniu przeszczepu. Ten typ odpowiedzi mo e mieæ znaczenie w ostrym zapaleniu trzustki. 5. IL-17 jest mediatorem angiogenezy i wzrostu guza stymuluje komórki nab³onka naczyniowego do migracji i reguluje poziom ró nych preangiogenicznych faktorów. 6. IL-17 mobilizuje komórki pnia do produkcji komórek krwi obwodowej (ryc. 2). 7. W infekcji b³ony œluzowej o³¹dka przez Helicobacter pylori (u dzieci) wystêpuje wzmo ona ekspresja IL-17, IL-8, IL-12, INF-gamma. Uwa a siê, e Helicobacter pylori indukuje produkcjê tych prozapalnych cytokin. 8. Ekspresja mrna IL-17 i INF-gamma wzrasta w pó³kulach mózgu po 1 godzinie, osi¹gaj¹c szczyt po 6 dniach, po ca³kowitym zamkniêciu têtnicy œrodkowej mózgu w niedokrwieniu mózgu. Mamy wiele izoform IL-17: IL-17D jej ekspresja jest du a w miêœniach szkieletowych, tkance t³uszczowej, sercu, p³ucach i trzustce. IL-17F wydzielana jest przez limfocyty T i monocyty jako regulator angiogenezy i produkcji cytokin przez komórki nab³onka, mo e hamowaæ angiogenezê w ludzkim nab³onku i indukowaæ komórki tego nab³onka do produkcji IL- 2, TGF-beta, monocytowego chemoatraktantu bia³ka 1. IL-17E która jest regulatorem hematopoezy i funkcji immunologicznej, stymuluje rozwój eozynofilów i limfocytów B, indukuje powstawanie IL-4 i IL-5, eotaksyn, IGE, a wiêc jest odpowiedzialna za odpowiedÿ immunologiczn¹ Th2. IL-17B osi¹ga wysokie poziomy w rdzeniu krêgowym (wystêpuje w neuronach i ich cia³ach komórkowych oraz aksonach), ni sze jej poziomy mo na stwierdziæ w tchawicy, prostacie, p³ucach, jelicie cienkim, j¹drach, nadnerczach, trzustce i o³¹dku. IL-17C podobnie jak IL-17B stymuluje uwalnianie TNFalfa i IL-1 beta z linii komórkowej monocytów. PODSUMOWANIE Nale y stwierdziæ, e IL-17, podobnie jak inne prozapalne cytokiny, bierze udzia³ w rozwoju i podtrzymywaniu reakcji zapalnej. Nale y, wiêc przypuszczaæ, e równie w OZT mo e pe³niæ podobn¹ funkcjê. Ten problem wymaga nadal badañ. Uwa amy, e IL-17 indukuje powstawanie IL-8 i IL-6 w miofibroblastach ludzkiej trzustki (ryc. 1), te zaœ s¹ g³ównymi prozapalnymi cytokinami bior¹cymi udzia³ w tym procesie. Nie mo na te zapominaæ, e koñcowy efekt dzia³ania IL-17 jest wypadkow¹ jej plejotropowego mechanizmu dzia³ania.

6 150 Ma³gorzata Czarny-Dzia³ak, Anna Majcherska-Kwietniak PIŒMIENNICTWO [1] Wereszczyñska-Siemi¹tkowska U., Kamiñski K.: Rola cytokin i cz¹steczek przylegania w ostrym zapaleniu trzustki. Gastroenterologia Polska 2000; 7: [2] Herold G.: Choroby wewnêtrzne. Warszawa 2002: 2 3. [3] Maœliñski W., Koc A., Zió³kowska M.: Cytokiny w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów (r.z.s) nadzieja na leki nowej generacji. Nowa Medycyna Reumatologia 1999; 4: 1 4. [4] Dzieniszewski J., Jarosz M.: Choroby trzustki. Warszawa [5] Li H., Kostulas N., Huang Y. M. i wsp.: IL-17 and IFN-gamma mrna expression is increased in the brain and systemically after permanent middle cerebral artery occlusion in the rat. J Neuroimmunol 2001; 1: [6] Molet S., Hamid Q., Davoine F. i wsp.: IL-17 is increased in asthmatic airways and induces human bronchial fibroblasts to produce cytokines. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: [7] Aggarwal S., Ghilardi N., Xie M. H. i wsp.: Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state characterized by the production of interleukin 17. J Biol Chem 2003; 17: [8] Loong C. C., Hsieh H. G., Lui W. Y. i wsp.: Evidence for the early involvement of interleukin 17 in human and experimental renal allograft rejection. J Pathol 2002; 3: [9] Numasaki M., Fukushi J. I., Ono M. i wsp.: Interleukin-17 promotes angiogenesis and tumor growth. Blood 2002: 10. [10] Luzza F., Parrello T., Sebkova L. i wsp.: Expression of proinflammatory and Th 1 but not Th 2 cytokines is enhanced in gastric mucosa of Helicobacter pylori Infected children. Dig Liver Dis 2001; 1: [11] Starnes T., Robertson M. J., Sledge G. i wsp.: Cutting edge: IL-17F, a novel cytokine selectively expressed in activated T cells and monocytes, regulates angiogenesis and endothelial cell cytokine production. J Immunol 2001; 15: [12] Takaya H., Andoh A., Makino J. i wsp.: Interleukin-17 stimulates chemokine (interleukin-8 and monocyte chemoattractant protein-1) secretion in human pancreatic periacinar myofibroblast. Scand J Gastroenterol 2002; 37: [13] Shimada M., Andoh A., Hata K. i wsp.: IL-6 secretion by human pancreatic periacinar myofibroblast in response to inflammatory mediators. J Immunol 2002; 15: [14] Starnes T., Broxmeyer H. E., Robertson M. J. i wsp.: Cutting edge: IL-17D, a novel member of the IL-17 family, stimulates cytokine production and inhibits hemopoiesis. J Immunol 2002; 15: [15] Moore E. E., Presnell S., Garrigues U. i wsp.: Expression of IL-17B in neurons and evaluation of its possible role the chromosome 5q-linked form of Charcot-Marie-Tooth disease. Neuromuscul Disord 2002; 12: [16] Pan G., French D., Mao W. i wsp.: Forced expression of murine IL-17E induces growth retardation, jaundice, a TH2-biased response, and multiorgan inflammation in mice. J Immunol 2001; 1: [17] R & D Systems Catalog. 1997;