Wybrane aspekty genetycznej podatności na gruźlicę. Some aspects of genetic susceptibility to tuberculosis.

Transkrypt

1 Wykład im. prof Janiny Misiewicz Wybrane aspekty genetycznej podatności na gruźlicę Some aspects of genetic susceptibility to tuberculosis. Ewa Rowińska-Zakrzewska Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie Pneumonol. Alergol. Pol. 2005, 73, 193:197 Key words: tuberculosis, genetic susceptibility, IL-12, INFγ, NRAMP1gene, HLA antigens Jest rzeczą ogólnie znaną, że spośród osób zakażonych prątkiem gruźlicy choruje tylko nieznaczna część, około 10%. Mniej znany jest fakt, iż również nie wszystkie narażone osoby ulegają zakażeniu (1,2). Różnorodną reakcję na kontakt z prątkiem gruźlicy najlepiej ilustruje tragedia w Lubece, do której doszło w 1930 r. Zaszczepiono tam omyłkowo 251 noworodków zjadliwym prątkiem gruźlicy, zamiast prątkiem BCG. Wszystkie niemowlęta otrzymały tę samą dawkę bakterii podaną w ten sam sposób doustnie. Spośród zaszczepionych 28.7% dzieci zmarło, 68,9% przeżyło, przy czym po wielu latach stwierdzono u nich masywne zwapnienia w węzłach chłonnych. Najbardziej jednak interesujący jest fakt, że u 2,4% dzieci nie doszło do zakażenia: nie stwierdzono u nich zmian w węzłach chłonnych, a odczyn tuberkulinowy był ujemny (1,2). Okoliczności, które sprzyjają rozwojowi choroby u osób zakażonych są ogólnie znane. Należą do nich młody wiek, masywność kontaktu, a poza tym wiele stanów i procesów chorobowych, w których dochodzi do upośledzenia odpowiedzi typu komórkowego. Największą rolę przypisuje się zakażeniu wirusem HIV, który wybiórczo uszkadza limfocyty T CD4. Do zachorowania na gruźlicę usposabiają również różne formy leczenia immunosupresyjnego, w tym między innymi stosowanie przeciwciał skierowanych przeciwko czynnikowi martwicy guza (anty TNF) (3,4). Wiadomo jednak z praktyki klinicznej, że bardzo wiele osób zachorowuje na gruźlicę mimo nieobecności żadnego z wyżej wymienionych czynników usposabiających, a inne osoby, mimo wieloletniego kontaktu z chorymi na gruźlicę pozostają zdrowe. Muszą więc istnieć jakieś dodatkowe czynniki, które decydują o skłonności do zakażenia i zachorowania. Częste występowanie gruźlicy u wielu członków tej samej rodziny było traktowane na początku XIX wieku jako dowód na genetyczne uwarunkowanie choroby. Udowodnienie zakaźnego charakteru gruźlicy przez Kocha w 1882 r. całkowicie odmieniło ten pogląd. Uważano, że choroba albo może być zakaźna, albo też uwarunkowana genetycznie (5). Pewne światło na złożoność tego zjawiska przyniosły badania epidemiologiczne przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej. Stwierdzono tam mianowicie, że zachorowania na gruźlicę dotyczą dwa razy częściej osób rasy czarnej niż białej. Ponadto u osób rasy czarnej częściej występowały ostre postacie gruźlicy. Zjawisko to wiązano z gorszymi warunkami życia osób rasy czarnej. Pogląd ten podważył Stead, który obserwował osoby przebywające w tych samych warunkach w domach opieki społecznej. Doszło tam do kontaktu wielu osób tuberkulino-ujemnych z prątkującymi chorymi, w wyniku czego zakażeniu uległo 2 razy więcej osób rasy czarnej niż białej, niezależnie czy źródłem zakażenia była osoba rasy czarnej czy białej. Większe ryzyko zakażenia osób rasy czarnej obserwowano również w więzieniach (6). Różną wrażliwość na zakażenie gruźlicą osób różnych ras można wytłumaczyć obserwacją epidemiologiczną dotyczącą Indian przebywających w rezerwacie Saskatchawan na przełomie XIX i XX wieku. W 1890 r. doszło tam do pierwszego kontaktu z gruźlicą. W pierwszym okresie choroba rozprzestrzeniała się szybko, przebiegała w sposób ostry, głównie wśród ludzi młodych prowadząc często do śmierci (10% zgonów rocznie). Po 40 latach zginęła połowa rodzin, a umieralność z powodu gruźlicy obniżyła się do 0,2% rocznie. Zjawisko to można wytłumaczyć wymieraniem w pierwszym okresie osób szczególnie wrażliwych. Ponieważ Wykład imienia profesor Janiny Misiewicz wygłoszony na posiedzeniu Warszawsko-Otwockiego Oddziału Polskiego Towarzystwa Ftizjopneumonologicznego 6 maja 2005 roku.

2 E. Rowińska-Zakrzewska Tabela 1. Związek między skłonnością do rozwoju gruźlicy a typem antygenów zgodności tkankowej klasy II w różnych krajach (wg 14). Antygen Badanie serologiczne Badanie genetyczne Allel DR2 genu DRB1 DR B1*1501 DRB1*07 DQB1*0503 DQB1*0501 DQA1*0101 Rosja, Armenia, Kazachstan, Turkmenia, Uzbekistan, Indie Meksyk, Indie Iran Kambodża, Indie Meksyk, Tajlandia, Polska Iran zgony te dotyczyły ludzi młodszych, którzy ginęli zanim mogli mieć własne potomstwo, więc epidemia gruźlicy doprowadziła do selekcji osób bardziej na nią odpornych (5). Na początku XIX wieku w zachodniej Europie 1/5 wszystkich zgonów było spowodowanych gruźlicą (5). Natomiast w Afryce nie było gruźlicy do 1900 r. (6). Wśród osobników rasy białej mogło dojść (i prawdopodobnie doszło) do selekcji osób bardziej na gruźlicę odpornych. Osoby rasy czarnej wykazują prawdopodobnie większą wrażliwość na gruźlicę i chorują na bardziej ostre jej postacie, gdyż zetknęły się z gruźlicą później. Opisane zjawisko dotyczy nie tylko gruźlicy. Znane są fakty częstego umierania misjonarzy na malarię i żółtą febrę, na które tubylcy, będąc w kontakcie z tymi chorobami przez długi czas, byli względnie odporni (6). Obserwacje te skłoniły Haldena do sformułowania w 1949 r. tezy, że choroby zakaźne są głównym czynnikiem naturalnej selekcji w ludzkiej populacji (5). Z tezy tej wynika, że nie ma żadnej sprzeczności między zakaźnym tłem choroby, a genetycznym uwarunkowaniem podatności na zakażenie. Bardziej aktualne badania dotyczące genetycznego uwarunkowania podatności do zachorowania na choroby zakaźne zostały opublikowane przez Sörensena w 1988 r. (7). W Danii zbadano 960 rodzin, które wychowywały adoptowane dzieci. Wieloletnie badania wykazały, że ryzyko zgonu z powodu choroby zakaźnej przed 50 r. ż. było 4,5 raza większe jeśli dotyczyło również biologicznych rodziców. Związek ten był silniejszy niż dotyczący nadciśnienia czy chorób nowotworowych (5,7). Dodatkowym i może najsilniejszym argumentem przemawiającym za genetycznym uwarunkowaniem podatności do zachorowania na gruźlicę były badania bliźniąt przeprowadzone przez Simmonds i ponownie przeanalizowane przez Comstocka w 1978 r. W badaniach tych wykazano, że ryzyko zachorowania na gruźlicę było 2 razy wieksze u bliźniąt monozygotycznych niż u dizygotycznych (8). Z wszystkich dotychczasowych rozważań wynika, że ryzyko zakażenia i zachorowania na gruźlicę jest prawdopodobnie uwarunkowane genetycznie. Badania genetyczne u ludzi mogą być prowadzone w dwojaki sposób. Jednym z nich są badania rodzinne, w których poszukuje się genomu związanego z chorobą. Drugim badania określonych genów w populacjach osób zdrowych i chorych pochodzących z tej samej grupy etnicznej (5). Badań tych przeprowadzono bardzo wiele, ich wyniki nie są jednoznaczne, ale niewątpliwie rzucają pewne światło na możliwości genetycznego uwarunkowania skłonności do zachorowania na gruźlicę. Pierwszym etapem zakażenia jest interakcja prątka z makrofagiem. Prątek jest drobnoustrojem wewnątrzkomórkowym, a więc musi przeniknąć do wnętrza makrofaga. Makrofag ma bardzo wiele receptorów (m. in. receptory mannozy i dopełniacza), za pomocą których może dojść do internalizacji drobnoustroju, (9). W ostatnich latach wzbudziły jednak zainteresowanie receptory TOLL podobne (toll-like receptors TLR). Receptory te wykryte w 1997 r. u muszki Drosophila, są obecne również u ssaków, w tym u człowieka (10). Receptory te, szczególnie ich homologi TLR 2 i TLR 4 okazały się mieć zasadnicze znaczenie w gruźlicy. Pobudzenie ich przez antygeny prątka prowokuje produkcję TNF alfa i IL-12, cytokin odgrywających kluczową rolę w odporności w stosunku do gruźlicy (1, 9, 11). W wyniku ich aktywności dochodzi do ułatwienia wewnątrzkomórkowego zabijania prątków i ewentualnie do apoptozy makrofaga. W procesie apoptozy nie dochodzi do uwalniania prątków na zewnątrz komórki, giną one wraz z nią (12). W 2004 r. przeprowadzono w Turcji badania polimorfizmu genu TLR-2. Okazało się, że polimorfizm typu Arg 753Gln (arginina zamiast glutaminy) jest związany z 6-krotnie większym ryzykiem rozwoju gruźlicy (13). Badania te wymagają potwierdzenia w innych populacjach i innych grupach etnicznych. Po przedostaniu się do wnętrza komórki prątek znajduje się w fagosomie. Na tym etapie rolę od- 194 Pneumonologia i Alergologia

3 Wybrane apekty genetycznej podatności na gruźlicę grywa gen BCG-Nramp 1 (natural resistance associated macrophage protein) wykryty u myszy i decydujący o ich odporności bądź skłonności do rozwoju gruźlicy i salmonellozy (5). NRAMP 1 został zidentyfikowany i sklonowany u człowieka. Znajduje się na długim ramieniu drugiego chromosomu. Aktualna jego nazwa brzmi SCL 11A1 (Solute Carrier Family 11 number 1) (14). NRAMP jest rekrutowany do błony fagosomu i zwiększa jego kwaśność (15,16). Funkcjonuje jako transporter żelaza i innych dwuwartościowych kationów. Jego rola polega między innymi na stymulacji produkcji NO, stymulacji apoptozy i obniżeniu wydzielania IL-10, cytokiny hamującej odczyny immunologiczne (17). Badania Bellamy ego wykazały związek polimorfizmów NRAMP 1 typu D543 N, 3IUTR, TNT 4 z wrażliwością do zachorowania na gruźlicę (18). Zostało to częściowo potwierdzone badaniami wykonanymi w Korei (19), Japonii i Kambodży (20) oraz Południowej Afryce (21). Nie wykazano jednak związku występowania gruźlicy z tym polimorfizmem w badaniach prowadzonych w innych krajach (22,23). Inny typ polimorfizmu NRAMP 1 okazał się mieć związek z występowaniem gruźlicy w badaniach przeprowadzonych w Houston (24). Zasadniczą rolę w odporności na zakażenie odgrywa rozwój odczynów immunologicznych (1,9). Warunkiem pobudzenia limfocytów jest prezentacja antygenów prątka łącznie z antygenami zgodności tkankowej. Antygeny zgodności tkankowej stanowią układ o bardzo znacznym polimorfizmie. Wydawało się więc, że o stopniu odporności w stosunku do gruźlicy może decydować określony polimorfizm tych antygenów. Badań tych przeprowadzono bardzo wiele, nie są one jednak jednoznaczne. Nie wykazano związku polimorfizmów w obrębie antygenów zgodności tkankowej klasy I z odpornością bądź wrażliwością na rozwój gruźlicy. Badania antygenów klasy II odbywały się w dwóch etapach. Badania wcześniejsze, wykonane metodami serologicznymi wydawały się wykazywać związek występowania gruźlicy z antygenami HLA DRB1 (5, 25). Badania genetyczne częściowo potwierdziły to spostrzeżenie, jednakże wrażliwość na zachorowanie na gruźlicę była w różnych krajach związana z różnymi allelami (26,27,28) (Tabela I). Cytokiną, która odgrywa zasadniczą rolę w zjawiskach odporności w gruźlicy jest interferon gamma (IFNγ) (19). Odgrywa on zasadniczą rolę w aktywacji makrofaga co pozwala na bardziej skuteczne niszczenie prątków. Wydzielany jest przez komórki NK, limfocyty o receptorach gamma i delta, limfocyty CD8 a przede wszystkim przez limfocyty CD4 o fenotypie Thl. Cytokiną, która odgrywa zasadniczą rolę w transformacji limfocytów Tho w Th1 jest IL-12. Dodatkową rolę pełni IL-18 (19). W ostatnich latach wykryto swoisty typ niedoborów wrodzonych o charakterze dziedzicznym dotyczący osi IL-12-IFNγ. Zaburzenie to jest o tyle charakterystyczne, że w jego przebiegu występuje wyłącznie zwiększona wrażliwość na zakażenia prątkami, w tym również prątkami niegruźliczymi i BCG, przy względnie zachowanej odporności na inne zakażenia. Nazwano je wrażliwością typu Mendla na zakażenie prątkami ( Mendelian susceptibility to mycobacterial infections) (14, 28). Może występować 5 typów mutacji następujących genów: IFNGR1 i IFNGR2 kodujące 2 łańcuchy receptora dla IFN γ STAT1 kodujący transduktor sygnałów mediowanych przez IFN γ IL-12B kodujący podjednostkę p40 IL-12 IL-12RB1 kodujący łańcuch β 1 receptora dla IL-12. W przebiegu mutacji IFNGR1, IFNGR2 i STAT1 wydzielanie IFN γ nie ulega zaburzeniu, natomiast nieprawidłowa jest odpowiedź komórek na tą cytokinę. W przebiegu mutacji IL12B i 12 RB1 zaburzeniu ulega wydzielanie IFN γ (28). Mutacje mogą mieć charakter recesywny lub dominujący, całkowity lub częściowy (29). Całkowity niedobór IFNGRl został opisany w 1996 r. niezależnie przez Newport i Jouangy (29, 30). W następnym roku opisano siedem innych rodzin z analogicznym niedoborem oraz przypadki niedoboru IFNGR2, w których potwierdzono brak odpowiedzi na IFNγ in vitro. U wszystkich chorych z niedoborami IFNGR1 i IFNGR2 stwierdzono rozsianą chorobę wywołaną BCG lub prątkami niegruźliczymi w tym M.avium, M. szulgai, M. chelonae, M. abscessus, M. fortuitum i innymi. We wszystkich przypadkach do choroby doszło przed 3 r. ż. Dzieci nie wykazywały skłonności do innych zakażeń z wyjątkiem wywołanych przez Salmonella, Listeria lub przez niektóre wirusy (29,30). W następnym etapie opisano przypadki częściowego recesywnego jak również dominującego niedoboru IFNGR1 i IFNGR2. W przypadkach tych była zachowana odpowiedź na IFN γ ale tylko na duże stężenia tej cytokiny. W 1998 r. opisano również mutacje genów IL-12 p 40 i IL-12RB1 (31, 32). Dzieci z częściowym niedoborem IFNGR1 czy IFNGR2 jak również z mutacjami genów IL-12p40 i IL-12RB1 są skłonne do rozsianych zakażeń prątkami, ale przebieg choroby jest łagodniejszy i do zakażenia dochodzi później. Polska 2005/73 195

4 E. Rowińska-Zakrzewska Zaburzenia opisane wyżej są rzadkie. W dużych badaniach populacyjnych w Gambii nie wykazano aby częściej spotykane polimorfizmy w genach dla receptorów IFN γ miały znaczenie w zachorowalności na gruźlicę (33). W 2003 r. wykryto jednak pewien typ polimorfizmu w obrębie genu dla IFN γ, który może mieć znaczenie w wrażliwości na gruźlicę (34). Polimorfizm ten dotyczy pojedynczego nukleozydu (+874A-T), który jest usytuowany w obrębie miejsca wiązania czynnika transkrypcyjnego NFkb. Wykazano, że osoby z allelem (+874-A) mają mniejszą, a osoby z allelem (+874-T) większą zdolność do produkcji IFN γ. W badaniach wykonanych w Południowej Afryce wykazano, że allel 874T wiązał się z odpornością na gruźlicę. Potwierdzono to zarówno w badaniach populacyjnych jak i rodzinnych. Badania przeprowadzone w Hiszpanii wykazały z kolei większą wrażliwość na zachorowanie na gruźlicę u osób z allelem 874- A. W badaniach tych wykazano ponadto, że komórki jednojądrowe tych chorych miały mniejszą zdolność do wydzielania IFNγ pod wpływem stymulacji tuberkuliną (35). Do pełnej aktywacji makrofaga konieczny jest poza IFNγ współudział witaminy D. Makrofagi chorego na gruźlicę po aktywacji przez IFNγ wykazują ekspresję 1 β hydroksylazy w wyniku czego dochodzi do przejścia 25 (OH) witaminy D3 do kalcitriolu, którego rola jest dwukierunkowa. Z jednej strony zwiększa on aktywację makrofaga i przyczynia się do bardziej skutecznego wewnątrzkomórkowego zabijania prątków, z drugiej hamuje wydzielanie IL-12, a pośrednio IFN γ i IL-2 (36). Polimorfizm genu receptora witaminy D może mieć wpływ na jej działanie. Badania prowadzone w Londynie w populacji Guajarati pochodzącej z Azji wykazały silny związek genotypu ff z zachorowaniem na gruźlicę, ale tylko w tych przypadkach, w których wiązał się on ze znacznie obniżonymi stężeniami witaminy D w surowicy (37). Wyniki badań w innych populacjach nie były jednak jednoznaczne (38, 39). W podsumowaniu należy stwierdzić, że jakkolwiek w różnych populacjach wykazano pewien związek niektórych genów z podatnością do zachorowania na gruźlicę, to związek ten jest na tyle słaby, że nie potrafi w pełni wyjaśnić roli czynników genetycznych w rozwoju tej choroby. Konieczne są jednak dalsze badania gdyż identyfikacja czynników decydujących o odporności może pomóc w skonstruowaniu doskonalszych szczepionek i ewentualnym wprowadzeniu nowych metod leczenia (14). Piśmiennictwo: 1. Bellamy R.: Interferon-γ and host susceptibility to tuberculosis. Am. J. Resp. Crit. Care Med., 2003, 167: Stead W.W.: Variation in vulnerability to tuberculosis in America today: random, or legacies of different ancestral epidemics? Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2001,5: Esteban J.: Tuberculosis in special groups and occupational hazards, w: Tuberculosis ed. M.M. Madkour Springer, Berlin, 2004, Keane J., Gershon S., Wise R.P. i wsp.: Tuberculosis associated with infliximab a tumor necrosis factor α-neutralizing agent. N. Engl. J. Med., 2001, 345: Bellamy R.: Genetic susceptibility to tuberculosis in human populations. Thorax 1998; 53: Stead W. W.: Genetics and resistance to tuberculosis. Could resistance be enhanced by genetic engineering? Ann. Intern. Med., 1992; 116: Sorensen T.I.A., Nielsen G.G., Andersen P.K., Teasdale T.W.: Genetic and environmental influences on premature death in adult adoptees. N. Engl. J. Med., 1988; 318: Comstock G.W.: Tuberculosis in twins a re-analysis of the prophit survey. Am. Rev. Respir. Dis., 1978; 117: Mason C.M., Ali J.: Immunity against mycobacteria. Semin. Resp. Crit. Care. Med., 2004, 25: Bals R., Hiemstra P.S.: Innate immunity in the lung: how epithelial cells fight against respiratory pathogens. Eur. Respir. J. 2004; 23: Fenhalls G., Squires G.R., Stevens-Muller L. i wsp.: Association between toll-like receptors and interleukin 4 in the lungs of patients with tuberculosis. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol, 2003, 29, Newport M.J., Allen A., Awomoyi A.A. i wsp.: The toll-like receptor 4 Asp 299 Gly variant: no influence on LPS responsiveness or susceptibility to pulmonary tuberculosis in the Gambia. Tuberculosis, 2004, 84: Ogus A.C., Yoldas B., Ozdemir T., Uguz A. i wsp.: The Arg753Gln polymorphism of the human Toll-like receptor 2 gene in tuberculosis disease. Eur. Respir. J. 2004; 23: Newport M.J., Nejentsev S.: Genetics of susceptibility to tuberculosis in humans. Monaldi Arch. Chest Dis. 2004; 61: Hackam D.J., Rotstein O.D., Zhang W. i wsp.: Host resistance to intracellular infection: mutation of natural resistance-associated macrophage protein 1 (Nramp1) impairs phagosomal acidification. J. Exp. Med. 1998, 188: Blackwell J.M., Searle S.: Genetic regulation of macrophage activation: understanding the function of Nramp1 (=Ity/Lsh/Bcg). Immunol. Lett., 1999, 65: Rojas M., Barrera L. F., Puzo G., Garcia L. F.: Differential induction of apoptosis by virulent Mycobacterium tuberculosis in resistant and susceptible murine macrophages. J. Immunol., 1997, 159: Pneumonologia i Alergologia

5 Wybrane apekty genetycznej podatności na gruźlicę 18. Bellamy R., Ruwende C., Corrah T. i wsp: Variations in the Nramp1 gene and susceptibility to tuberculosis in West Africans. N. Engl. J. Med. 1998; 338: Ryu S., Park Y-K., Bai G-H. i wsp.: 3 UTR polymorphisms in the NRAMP1 gene are associated with susceptibility to tuberculosis in Koreans, Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2000, 4, Delgado J.C., Baena A., Thim S., Goldfeld A.E.: Ethnic-specific genetic associations with pulmonary tuberculosis. J. Infect. Dis., 2002; 186: Hoal E.G., Lewis L-A., Jamieson S.E., i wsp.: SLC11A1 (NRAMP1) but not SLC11A2 (NRAMP2) polymorphisms are associated with susceptibility to tuberculosis in a high-incidence community in South Africa. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2004; 8: El Baghdadi J., Remus N., Benslimane A., i wsp.: Variants of the human NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis in Morocco. Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 2003; 7: Liaw Y-S., Tsai-Wu J-J., Wu C-H., i wsp.: Variations in the NRAMP1 gene and susceptibility of tuberculosis in Taiwanese. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2002; 6: Ma X., Dou S., Wright J.A., i wsp.: 5 dinucleotide repeat polymorphism of NRAMP1 and susceptibility to tuberculosis among Caucasian patients in Houston, Texas. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2002; 6: Goldfeld A.E.: Genetic susceptibility to pulmonary tuberculosis in Cambodia. Tuberculosis, 2004; 84: Dubaniewicz A., Moszkowska G., Szczerkowska Z., Hoppe A.: Analysis of DQB1 allele frequencies in pulmonary tuberculosis: preliminary report. Thorax, 2003; 58: Armirzargar A.A., Yalda A., Hajabolbaghi M.i wsp.: The association of HLA-DRB, DQA1, DQB1 alleles and haplotype frequency in Iranian patients with pulmonary tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2004, 8, Casanova J-L., Abel L.: Genetic dissection of immunity to mycobacteria: The human model. Annu. Rev. Immunol., 2002; 20: Newport M.J., Huxley C.M., Huston S., i wsp.: A mutation in the interferon-γ-receptor gene and susceptibility to mycobacterial infection. N.Engl. J. Med., 1996; 335: Cunningham J.A., Kellner J.D., Bridge P.J., i wsp.: Disseminated bacille Calmette-Guerin infection in an infant with a novel deletion in the interferon-gamma receptor gene. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2000, 4: Altare F., Ensser A., Breiman A., i wsp.: Interleukin-12 receptor beta 1 deficiency in a patient with abdominal tuberculosis. J. Infect. Dis. 2001; 184: Gollob J.A., Veenstra K.G., Jyonouchi H., i wsp.: Impairment of STAT activation by IL-12 in a patient with atypical mycobacterial and staphylococcal infections. J. Immunol. 2000; 165: Awomoyi A.A., Nejentsev S., Richardson A., i wsp.: No association between interferon-γ receptor-1 gene polymorphism and pulmonary tuberculosis in a Gambian population sample. Thorax 2004; 59: Rossouw M., Nel H.J., Cooke G.S., i wsp.: Association between tuberculosis and a polymorphic NFkB binding site in the interferon γ gene. Lancet 2003; 361: Lopez-Maderuelo D., Arnalich F., Serantes R., i wsp.: Interferon-γ and interleukin-10 gene polymorphism in pulmonary tuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167: Rook G.A.W., Seah G., Ustianowski A.: M. tuberculosis: immunology and vaccination. Eur. Respir. J. 2001; 17: Wikinson R.J., Llewelyn M., Toossi Z., i wsp.: Influence of vitamin D deficiency and vitamin D receptor polymorphisms on tuberculosis among Gujarati Asians in west London: a case-control study. Lancet 2000; 355: Bellamy R., Ruwende C., Corrah T., i wsp.: Tuberculosis and chronic hepatitis B virus infection in Africans and variation in the vitamin D receptor gene. J. Infect. Dis., 1999; 179: Liu W., Cao W-C., Zhang C.Y. i wsp.: VDR and NRAMP1 gene polymorphism in susceptibility to pulmonary tuberculosis among the Chinese Han population: a case control study. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2004; 8, Wpłynęła: r. Adres: Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc, Warszawa, ul. Płocka 26 Polska 2005/73 197