Streszczenie. Abstract. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 3,

Transkrypt

1 Nowiny Lekarskie 2013, 82, 3, DOROTA SIKORSKA, MAŁGORZATA SZKUDLAREK, PATRYCJA KŁYSZ, KRZYSZTOF HOPPE, KRZYSZTOF SCHWERMER, ANNA OLEWICZ-GAWLIK, PAWEŁ SAMBORSKI, EWA BAUM, AGNIESZKA SIMACHOWICZ- OLSZOWY, DARIUSZ KRUPA, STANISŁAW CZEKALSKI, KRZYSZTOF PAWLACZYK, ANDRZEJ OKO PRZEKROJOWA OCENA ZWIĄZKU MIĘDZY STADIUM PRZEWLEKŁEJ CHOROBY NEREK A WSKAŹNIKAMI PRZEWLEKŁEGO STANU ZAPALNEGO I WYBRANYMI WSKAŹNIKAMI ZMIAN W UKŁADZIE SERCOWO-NACZYNIOWYM CROSS-SECTIONAL ASSESSMENT OF RELATIONSHIP BETWEEN THE STAGE OF CHRONIC KIDNEY DISEASE, CHRONIC INFLAMMATION INDICATORS AND SELECTED MARKERS OF CARDIOVASCULAR DAMAGE Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. med. Andrzej Oko Streszczenie Wstęp. Podwyższone stężenia wykładników stanu zapalnego występują już we wczesnych stadiach przewlekłej choroby nerek (PChN), osiągając istotnie wyższe poziomy u chorych z filtracją kłębuszkową (GFR glomerular filtration rate) poniżej 60 ml/min/1,73 m 2. Pomimo postępu w zakresie farmakoterapii oraz leczenia nerkozastępczego śmiertelność wśród chorych na PChN nadal utrzymuje się na wysokim poziomie, a najczęstszą przyczyną zgonów w tej grupie pacjentów pozostają choroby układu sercowo-naczyniowego. Wydaje się, że przyczyną tak wysokiej śmiertelności z powodu chorób układu krążenia u pacjentów z PChN jest występowanie obok klasycznych także nietradycyjnych czynników ryzyka, wśród których znacząca rolę odgrywa przewlekły stan zapalny. Cel pracy. Celem pracy była ocena zależności pomiędzy stopniem zaawansowania PChN a wskaźnikami przewlekłego stanu zapalnego i wybranymi wykładnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Materiał i metody. Przekrojowym badaniem objęto 96 chorych (26 kobiet, 70 mężczyzn; średni wiek 53,49 ± 14,52 lat) z rozpoznaną PChN w stadiach 1 5 o różnej etiologii. Pacjenci zostali podzieleni na 4 grupy w zależności od stadium PChN. Wyniki. Stwierdzono, że wraz ze zmniejszającymi się wartościami GFR zwiększało się stężenie w surowicy wykładników stanu zapalnego: fibrynogenu, białka C-reaktywnego (CRP C-reactive protein) i interleukiny-6 (IL-6 interleukin-6). Wykazano istotną statystycznie zależność między wartością GFR a stężeniem fibrynogenu (r = -0,42; p < 0,001) i CRP (r = -0,30; p < 0,001), a także między wykładnikami stanu zapalnego: CRP (r = 0,19; p < 0,005) i fibrynogenem (r = 0,34; p < 0,001) oraz grubością kompleksu intima-media (IMT intima-media thickness) tętnic szyjnych, a także między stężeniem fibrynogenu w surowicy a wartościami wymiaru rozkurczowego przegrody międzykomorowej IVSd (r = 0,25; p < 0,005). Wnioski. W badaniu wykazano zależność między stadium PChN a wskaźnikami stanu zapalnego oraz potwierdzono iż przewlekły stan zapalny wiąże się ze wzrostem częstości występowania wykładników miażdżycowego uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego. SŁOWA KLUCZOWE: przewlekła choroba nerek, zespół MIA, ryzyko sercowo-naczyniowe, wykładniki stanu zapalnego. Abstract Introduction. Elevated concentrations of inflammatory markers are present in early stages of chronic kidney disease (CKD), reaching significantly higher levels in patients with glomerular filtration rates lower than 60 ml/min/1,73 m 2. Despite the improvement of pharmacotherapy and renal replacement therapy the mortality among patients with CKD persists at a constant level. Cardiovascular diseases remain the most common cause of death within the discussed group of patients. It seems that the reason for such a high mortality rate due to cardiovascular disease in patients with CKD is the presence of both the non-traditional and classical risk factors, among which chronic inflammatory process plays a significant role. The aim of the study. The purpose of this study was to evaluate the relationship between the progression of CKD, indicators of chronic inflammation and selected cardiovascular risk factors. Materials and methods. The cross-sectional study was performed on 96 patients (male n = 70, female n = 26, age ± years) diagnosed with CKD stages 1 5 of different aetiology. The cohort was divided into four subgroups according to the stage of CKD. Results. The study showed that the GFR decline is associated with an increase in serum markers of inflammation such as: fibrinogen, C-reactive protein (CRP) and interleukin-6 (IL-6). The data shows a statistically significant correlation between the GFR and the concentration of fibrinogen (r = -0.42, p < 0.001) and CRP (r = -0.30, p < 0.001), between markers of inflammation: CRP (r = 0.19, p < 0.005) and fibrinogen (r = 0.34, p < 0.001) and the thickness of the intima-media complex (IMT) in carotid arteries, as well as between plasma fibrinogen levels and the values of the interventricular septal diastolic dimension IVSd (r = 0.25, p < 0.005). Conclusions. The study proves that the stage of CKD and the indicators of inflammation are correlated. Also, it demonstrates a link between the chronic inflammation and the incidence of atherosclerosis damage in the cardio-vascular system. KEY WORDS: chronic kidney disease, MIA syndrome, cardiovascular risk, markers of inflammation.

2 198 Dorota Sikorska i inni Wstęp Podwyższone stężenia wykładników stanu zapalnego (jak CRP, IL-6, fibrynogen) występują już we wczesnych stadiach przewlekłej choroby nerek (PChN), osiągając istotnie wyższe poziomy u chorych z filtracją kłębuszkową (GFR glomerular filtration rate) poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 [1]. U chorych z PChN cytokiny prozapalne m.in. interleukina 1 (IL-1, interleukin-1), IL-4, IL- 6, czynnik martwicy nowotworów α (TNF α, tumor necrosis factor) wytwarzane są wskutek stymulacji poprzez różne czynniki wywołujące odpowiedź zapalną, stres oksydacyjny czy też niedobory białkowe a jednocześnie ulegają kumulacji w wyniku zmniejszonego klirensu nerkowego [2]. Prawdopodobnie są one w dużej mierze odpowiedzialne za aktywację procesów biorących udział w rozwoju miażdżycy oraz za występowanie powikłań sercowo-naczyniowych [3, 4]. Miażdżycę można uznać zatem za chorobę zapalną, w której dysfunkcja śródbłonka jest objawem początkowym [3, 4]. Pomimo postępu w zakresie działań nefroprotekcyjnych, farmakoterapii oraz technik leczenia nerkozastępczego śmiertelność wśród chorych z PChN nadal utrzymuje się na wysokim poziomie. Najczęstszą przyczyną śmiertelności w tej grupie pacjentów są choroby układu sercowo-naczyniowego [4]. Tak silna zależność związana jest z występowaniem u chorych z PChN obok klasycznych czynników ryzyka takich jak: płeć, wiek, nadciśnienie tętnicze, czynniki genetyczne, także nietradycyjnych czynników zależnych od występowania uszkodzenia funkcji nerek, takich jak przewlekły stan zapalny [4]. Wydaje się, że u chorych z zaawansowaną PChN to właśnie przewlekły stan zapalny czy niedożywienie odgrywają kluczową rolę w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych i wysokiej śmiertelności w tej grupie chorych [4]. Głównym celem pracy było określenie związku między stadium PChN a wskaźnikami przewlekłego stanu zapalnego i wybranymi wykładnikami powikłań sercowo-naczyniowych. Materiał i metody Analizie poddano wyniki z prac doktorskich Agnieszki Simachowicz-Olszowy i Dariusza Krupy. Przekrojowym badaniem objęto 96 chorych (26 kobiet, 70 mężczyzn; średni wiek 53,49 ± 14,52 lat) z rozpoznaną PChN w stadiach 1 do 5, leczonych zachowawczo w Poradni Nefrologicznej oraz Klinice Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Kryteria rozpoznania PChN ustalono w oparciu o wytyczne amerykańskiej National Kidney Fundation (NKF K/DOQI Guidelines) z 2003 r. [5]. Pacjenci zostali zakwalifikowani do konkretnego stadium PChN na podstawie oszacowanej wielkości współczynnika filtracji kłębuszkowej (Eger estimated glomerular filtration rate) wyliczonego ze wzoru Cockcrofta Goulta [6]. U chorych ustalono następujące przyczyny rozwoju PChN: przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek, potwierdzone wynikiem biopsji nerki (n = 41%), przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek (n = 29%), nefropatia nadciśnieniowa (n = 17%), torbielowatość nerek (n = 4%), nefropatia dnawa (n = 3%), inne przewlekłe choroby nerek, jak zespół Alporta, nefropatia toczniowa, toksyczne uszkodzenie nerek (n = 3%), a w 3 przypadkach nie udało się określić przyczyny choroby. U większości badanych, z uwagi na niepełne dane z wywiadu oraz dokumentacji medycznej, dokładny czas trwania PChN był trudny do ustalenia. U 50% chorych PChN została świeżo zdiagnozowana, a 50% pacjentów była już wcześniej leczona zachowawczo. Jako kryteria wyłączenia chorych z badania uznano: aktywną podstawową chorobę nerek, współistnienie cukrzycy, ostrego aktywnego procesu zapalnego oraz innych ciężkich chorób przewlekłych. W zależności od stadium PChN chorzy zostali podzieleni na 4 grupy: grupa I chorzy w stadium 1 i 2 (n = 12), grupa II chorzy w stadium 3 (n = 27), grupa III chorzy w stadium 4 (n = 35), grupa IV chorzy w stadium 5, ale jeszcze nie dializowani (n = 22). Protokół badania uzyskał zgodę Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Wszyscy chorzy zostali poinformowani o przebiegu badania, jego celu oraz wyrazili świadomą zgodę na udział w badaniu. Od każdego z pacjentów zebrano dane demograficzne oraz każdy chory został przebadany klinicznie. Do oceny występowania przewlekłego stanu zapalnego oznaczono stężenie w surowicy krwi CRP, IL-6 oraz fibrynogenu. Stężenie CRP określano metodą immunoturbidymetryczną ze wzmocnieniem cząsteczkami lateksu. Oznaczenia wartości stężenia IL-6 wykonano metodą immunoenzymatyczną fazy stałej ELISA. Stężenie fibrynogenu badano metodą nefelometryczną. Do oceny występowania czynników ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych oraz oceny stopnia zaawansowania zmian miażdżycowych u poszczególnych chorych zastosowano: oznaczenie stężenia w surowicy rozpuszczalnej cząsteczki adhezyjnej śródbłonka (svcam-1- soluble vascular cell adhesion molecule-1), rozpuszczalnej cząsteczki adhezyji międzykomórkowej (sicam-1- soluble intercellular adhesion molecule-1), a także wykonano badanie echokardiograficzne oraz ultrasonograficzne tętnic szyjnych. Oznaczenia stężenia svcam-1 i sicam-1 wykonywano metodą immunoenzymatyczną fazy stałej ELISA. Badanie echokardiograficzne wykonano przy użyciu aparatu 2D-Hewlett Packard SONS 5500 oceniając następujące parametry: objętość końcoworozkurczowa lewej komory (LVEDv left ventricular end-diastolic volume), grubość tylnej ściany lewej komory w rozkurczu (PWd posterior wall diastolic diameter), wymiar rozkurczowy przegrody międzykomorowej (IVSd left ventricular systolic diameter), masa lewej komory (LVM left ventricular mass), wskaźnik masy lewej komory (LVMI left ventricular mass index), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF left ventricular ejection fraction). Ultrasonografię tętnic szyjnych wykonywano za pomocą głowicy liniowej o częstotliwości 7,5 MHz i aparatu jak

3 Przekrojowa ocena związku między stadium przewlekłej choroby nerek a wskaźnikami przewlekłego stanu zapalnego 199 wyżej, z oceną obecności lub braku blaszek miażdżycowych w tętnicach szyjnych wspólnych oraz grubości kompleksu intima/media (IMT intima-media thickness). Wyniki uzyskane podczas badania poddano analizie statystycznej z wykorzystaniem pakietu STATISTICA firmy StatSoft Inc. oraz InStat firmy GraphPad Software Inc. Wartości średnie porównano testem Wilcoxona dla zmiennych powiązanych oraz testem Manna-Whitney`a, dla zmiennych niezależnych. Przeprowadzono analizę korelacji wg Spearmana dla zmiennych niezależnych. Dla porównania wyników w więcej niż w dwóch grupach wykorzystano test nieparametryczny ANOVA/MA-NOVA. Za poziom istotności statystycznej przyjęto p < 0,05. Wyniki Zwrócono uwagę, że odsetek chorych ze średnimi stężeniami CRP > 5 mg/l zwiększał się w kolejnych grupach badanych wynosząc odpowiednio: w grupie I 16,7%, w grupie II 25,9%, w grupie III 42,9%, a w grupie IV 50,0% (Rycina 1). Wykazano istotną statystycznie ujemną korelację między wartościami GFR a stężeniem CRP w surowicy (r = -0,30; p < 0,001). Dużymi różnicami wartości pomiędzy grupami badanymi cechowało się również stężenie IL-6 w surowicy, średnie wartości stężenia Il-6 zwiększały się progresywnie w kolejnych grupach, w grupie IV były znacząco wyższe niż w pozostałych, ale nie wykazano istotnej statystycznie zależności między GFR a stężeniem Il-6. We wszystkich grupach pacjentów średnie wartości stężenia fibrynogenu w surowicy przekraczały górną granicę wartości referencyjnych (Rycina 2), przyjętą jako poziom 350 mg/dl, i zwiększały się w kolejnych grupach wraz ze zmniejszającym się GFR (r = -0,42; p < 0,001). Średnie stężenia CRP, Il-6 i fibrynogenu jako parametrów biochemicznych, oznaczonych dla identyfikacji wskaźników stanu zapalnego w poszczególnych grupach przedstawiono w tabeli 1. Zaobserwowano również istotną statystycznie zależność między wykładnikami stanu zapalnego: CRP (r = 0,19; p < 0,005) i fibrynogenem (r = 0,34; p < 0,001) oraz wartościami kompleksu IMT. Zależności takiej nie stwierdzono w przypadku Il-6. Dodatkowo wykazano istotną statystycznie korelację między stężeniem w surowicy fibrynogenu a wartościami IVSd (r = 0,25; p < 0,005). W przypadku innych wykładników stanu zapalnego nie obserwowano istotnej statystycznie korelacji z nieprawidłowościami w badaniu echokardiograficznym. Wykazano natomiast zależność między obecnością wykładników stanu zapalnego a biorącymi udział w rozwoju miażdżycy cząsteczkami adhezyjnymi. Stężenie fibrynogenu dodatnio korelowało ze stężeniem svcam-1 (r = 0,28; p < 0,005). Ponadto stężenie w surowicy IL-6 wykazywało dodatnią istotną statystycznie korelację ze stężeniami sicam-1 (r = 2,7; p < 0,01) i svcam-1 (r = 2,8; p < 0,01), podobnie jak stężenia CRP (odpowiednio sicam-1 r = 0,25; p < 0,005 i svcam-1 r = 0,32; p < 0,01). Odsetek chorych ze stężeniami CRP > 5 mg/dl w kolejnych grupach badanych 60,00% 50,00% 40,00% 42,86% 50% 30,00% 25,93% CRP>5mg/dl 20,00% 16,67% 10,00% 0,00% Grupa I Grupa II Grupa III Grupa IV Rycina 1. Odsetek chorych ze stężeniami CRP > 5 mg/dl w kolejnych grupach badanych. Figure 1. The percentage of individual patients with CRP concentrations > 5 mg/dl in subsequent subgroups.

4 200 Dorota Sikorska i inni Odsetek chorych ze stężeniami fibrynogenu > 350 mg/dl w kolejnych grupach badanych 120,00% 100,00% 85,19% 82,86% 100% 80,00% 66,67% 60,00% Fibrynogen>350mg/dl 40,00% 20,00% 0,00% Grupa I Grupa II Grupa III Grupa IV Rycina 2. Odsetek chorych ze stężeniami fibrynogenu >350 mg/dl w kolejnych grupach badanych. Figure 2. The percentage patients with fibrinogen concentrations > 350 mg/dl in individual subgroups. Tabela 1. Średnia i zakres stężeń CRP, Il-6 i fibrynogenu w poszczególnych grupach Table 1. Average and range of concentrations of CRP, IL-6 and fibrinogen in every group Grupa I Grupa II Grupa III Grupa IV CRP (mg/l) 4 (4-14,6) 4 (4-40,9) 4 (4-100) 6,33 (4-164) IL6 (pg/ml) 2,86 (0,72-5,78) 3,51 (0,89-139,7) 4,82 (0,66-94,93) 7,44 (0,89-31,01) Fibrynogen (mg/dl) 382,58 ± 97,84 452,48 ± 121,44 464,83 ± 141,76 596,45 ± 154,88

5 Przekrojowa ocena związku między stadium przewlekłej choroby nerek a wskaźnikami przewlekłego stanu zapalnego 201 Omówienie Przyczyny przetrwałej aktywacji procesu zapalnego u chorych z PChN są skomplikowane i pozostają nie do końca wyjaśnione. Większość chorych z uszkodzeniem funkcji nerek cechuje się szeregiem zaburzeń układu immunologicznego, czy to nadmierną aktywacją czy wręcz przeciwnie upośledzeniem mechanizmów obronnych. Czyni to ich bardziej podatnymi na zakażenia i może być przyczyną występowania infekcji subklinicznych [7]. W rozwoju przewlekłego stanu zapalnego biorą również udział: toksyny mocznicowe, spadek klirensu cytokin, towarzyszący PChN stres oksydacyjny, a także bezpośrednio choroba podstawowa np. choroby układowe tkanki łącznej czy pierwotny stan zapalny w samych nerkach [8]. U wielu chorych przyczyną przewlekłego stanu zapalnego mogą być choroby towarzyszące np. niewydolność serca czy sama miażdżyca [8]. Zwrócono również uwagę na rolę produktów nieenzymatycznej glikacji białek zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i bez [7]. W ostatnim czasie wskazuje się także na czynniki genetyczne, mogące istotnie modyfikować odpowiedź immunologiczną, ekspresję cytokin i innych czynników prozapalnych i aterogennych [8]. Mechanizmy, w jakich dochodzi do rozwoju miażdżycy u pacjentów z PChN są niezwykle złożone a ich dokładne omówienie przekracza ramy tego opracowania. Dlatego zwrócono uwagę tylko na niektóre z nich. W rozwoju miażdżycy u chorych z PChN podkreśla się znaczenie wpływu stanu zapalnego. Aterogenne działanie IL-6 wiąże się z jej wpływem na proces przylegania i migracji leukocytów przez śródbłonek (przy udziale ICAM), a także z hamowaniem lipazy lipoproteinowej w komórkach tłuszczowych, co wpływa na rozwój dyslipidemii [2]. CRP ma zdolność aktywacji dopełniacza oraz zależnego od jonów wapnia wiązania i agregacji cząsteczek LDL i VLDL [7]. CRP aktywuje również makrofagi. Działanie aterogenne CRP przejawia się również wpływem na zwiększone tworzenie wolnych rodników tlenowych [7]. Złogi CRP w kompleksie z LDL lub dopełniaczem identyfikowano w naczyniach krwionośnych, blaszkach miażdżycowych oraz obszarach po zawale mięśnia sercowego [7]. Kolejnym znanym czynnikiem aterogennym jest fibrynogen, uznawany za białko ostrej fazy, który sprzyja tworzeniu się skrzepliny w obrębie naczyń krwionośnych [7]. Podkreśla się znaczny udział w rozwoju miażdżycy cząsteczek adhezyjnych, wśród nich ICAM i VCAM, odpowiedzialnych za rozpoznawanie antygenu, wiązanie dopełniacza i komórkową adhezję [9]. Cząsteczki adhezyjne zwiększają przyleganie leukocytów do ściany naczyń, przez co zapoczątkowują ich uszkodzenie [9]. Wpływ na ICAM i VCAM wywierają cytokiny prozapalne, co jest jednym z głównych mechanizmów uszkodzenia naczyń przez stan zapalny [9]. Wszystkie te złożone procesy wskazują na stan zapalny i PChN jako istotny czynnik ryzyka rozwoju chorób układu krążenia. W badaniu własnym zwrócono uwagę na występowanie przewlekłego stanu zapalnego u chorych w kolejnych stadiach PChN. Spośród wszystkich 96 chorych ocenionych w badaniu przekrojowym podwyższone wartości któregoś ze wskaźników stanu zapalnego stwierdzono u 32 85% badanych, najczęściej manifestujące się podwyższonym stężeniem fibrynogenu w surowicy (85% ogółu badanych). W kolejnych grupach pacjentów, wraz ze zmniejszającymi się wartościami GFR, wzrastały średnie stężenia w surowicy: fibrynogenu, CRP i IL-6. Potwierdza to wyniki badania Panichi ego i wsp. opublikowanego w 2002 r. [10]. Autorzy oznaczali stężenia w surowicy: CRP i IL-6 w grupie 130 chorych z wartościami GFR < 80 ml/min/1,73 m 2. Wykazali oni istnienie istotnej korelacji między wartościami filtracji kłębuszkowej a CRP. Ponadto dowiedli istotnej statystycznie zależności między GFR i stężeniem IL-6 (10), czego nie udało się potwierdzić w obecnym badaniu. Podobne wyniki uzyskano także w innym badaniu, w którym obserwowano częstość występowania wykładników stanu zapalnego u 74 chorych z PChN w stadium 1 5 [11]. Autorzy zauważyli istotną statystycznie korelację między GFR i stężeniem fibrynogenu. Natomiast w badaniu tym, w przeciwieństwie do wyników naszego badania, nie stwierdzono istotnej korelacji między CRP i wielkością filtracji kłębuszkowej [11]. Zależność między PChN a istnieniem przewlekłego stanu zapalnego wykazano także w badaniu obejmującym 5160 chorych z upośledzoną czynnością nerek (definiowaną przez autorów przez podwyższone wartości kreatyniny w surowicy u mężczyzn > 1,5 mg/dl a u kobiet > 1,3 mg/dl, co odpowiadałoby stadium 3 PChN) [12]. Autorzy porównywali stężenia wykładników stanu zapalnego, wykazując znamiennie wyższe stężenia CRP, fibrynogenu i IL-6 w grupie z upośledzoną funkcją nerek [12]. W badaniu własnym stwierdzono również dodatnie korelacje między wskaźnikami stanu zapalnego i cząsteczkami adhezyjnymi (sicam-1 i svcam-1), co można zinterpretować jako potwierdzenie roli przewlekłego zapalenia w dysfunkcji śródbłonka. Podobne obserwacje opisano wcześniej w innych badaniach zarówno przekrojowych, jak i prospektywnych [13, 14, 15]. Stenvinkel i wsp. w badaniu obejmującym 88 chorych w okresie predializacyjnym w stadium 5 PChN, oceniali częstość występowania podwyższonych wartości stężeń sicam-1 i svcam-1 w surowicy w odniesieniu do wykładników stanu zapalnego [14]. Autorzy wykazali istotną statystycznie korelację między stężeniami CRP a svcam-1 i si- CAM-1, co również potwierdzono w naszym badaniu [14]. Podobne wyniki otrzymali Stinghen i wsp., którzy wykazali istotną statystycznie pozytywną korelację między średnimi stężeniami w surowicy fibrynogenu i si- CAM-1 i svcam-1, a także CRP i sicam-1 [15]. Potwierdzony w obecnym badaniu udział przewlekłego stanu zapalnego w rozwoju miażdżycy, wyrażony zmianami w grubości kompleksu IMT tętnic szyjnych, był już wcześniej opisywany przez innych autorów. W badaniu Szeto i wsp., przeprowadzonym na grupie 203 chorych z PChN w stadium 3 4, obecność blaszek

6 202 Dorota Sikorska i inni miażdżycowych w USG tętnic szyjnych wykazano u 59,6% badanych i wykazano istotną statystycznie korelację między wartością IMT a stężeniem CRP w surowicy [16], co pozostaje w zgodzie z naszymi wynikami. Autorzy opublikowanego w 2010 r. przekrojowego badania, obejmującego 122 chorych z PChN nie wymagających leczenia nerkozastępczego, również zauważyli zależność między wartościami IMT a podwyższonymi stężeniami CRP w surowicy [17]. W badaniu Brzosko i wsp. na polskiej populacji 21 chorych hemodializowanych wykazano istotną statystycznie zależność między wartościami IMT a stężeniem fibrynogenu w surowicy [18]. Podobne wyniki uzyskaliśmy w naszym badaniu. Nieco odmienne rezultaty uzyskali Stenvinkel i wsp. oceniając obecność blaszki miażdżycowej w tętnicach szyjnych w odniesieniu do wykładników stanu zapalnego [19]. Wykazali oni istotną statystycznie zależność między zmianami miażdżycowymi w ocenie USG tętnic szyjnych a stężeniem CRP w surowicy, natomiast korelacja ta w przypadku fibrynogenu nie była istotna statystycznie (19). Wieliczko i wsp. w prospektywnym badaniu oceniającym związek pomiędzy markerami stanu zapalnego a rozwojem miażdżycy i powikłań sercowonaczyniowych u 55 chorych leczonych hemodializami również wykazali silną korelację pomiędzy kompleksem IMT a IL-6 oraz innymi markerami stanu zapalnego: fibrynogenem i CRP [20]. W literaturze można znaleźć liczne doniesienia na temat zależności między wykładnikami stanu zapalnego a zmianami w badaniu echokardiograficznym. Zoccali i wsp. w swoim badaniu na 192 chorych leczonych hemodializami zwracają uwagę na występujące częściej u pacjentów z podwyższonym stężeniem fibrynogenu w surowicy nieprawidłowe wartości pomiarów echokardiograficznych: LVMI i LVEF [21]. Podobne wyniki uzyskano w badaniu własnym stwierdzając istotną statystycznie korelację między stężeniem fibrynogenu w surowicy a wartościami IVSd. Autorzy innego badania opublikowanego w 2005 r. dowodzą istotnej statystycznie zależności między stężeniem CRP w surowicy a świadczącymi o przeroście mięśnia serca podwyższonymi wartościami: IVSd, LVEDv, LVMI w badaniu echokardiograficznym [22], co nie znalazło potwierdzenia w naszym badaniu. W opublikowanej ostatnio metaanalizie obejmującej łącznie 85 badań na grupie chorych wykazano niezaprzeczalny związek między ryzykiem sercowo-naczyniowym a niewydolnością nerek, podkreślając szczególną rolę nietradycyjnych czynników ryzyka, takich jak przewlekły stan zapalny i niedożywienie [23]. Wnioski W przeprowadzonym badaniu stwierdzono, że począwszy od najwcześniejszych stadiów PChN, wraz ze zmniejszającymi się wartościami GFR zwiększał się odsetek chorych z podwyższonym stężeniem w surowicy: fibrynogenu, CRP i IL-6, co świadczyło o nasileniu stanu zapalnego. Co ważne, potwierdzono, iż przewlekły stan zapalny wiąże się ze zwiększeniem częstości występowania wskaźników uszkodzenia naczyń (zwiększona grubość kompleksu intima-media tętnic szyjnych), a także serca poprzez przyśpieszenie rozwoju miażdżycy. Piśmiennictwo 1. Keller C., Katz R., Cushman M. et al. Association of kidney function with inflammatory and procoagulant markers in a diverse cohort: a cross-sectional analysis from the Multi- Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). BMC Nephrol. 2008;Aug 5,9. 2. Czekalski S., Pawlaczyk K., Oko A. Rozwój zespołu niedożywienie zapalenie miażdżyca (zespół MIA) u chorych z upośledzeniem czynności nerek leczonych zachowawczo. Nefrol Dial Pol. 2004;8: Pawlaczyk K., Oko A., Lindholm B. i wsp. Zespół niedożywienie zapalenie miażdżyca (zespół MIA) u chorych z niewydolnością nerek. Pol Merkuriusz Lek. 2003; 15(88): Stenvinkel P., Carrero J.J., Axellson J. et al. Emerging biomarkers for evaluating cardiovascular risk in chronic kidney disease patient: how do new pieces fit into the uremic puzzle? Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3: National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39 (suppl 1): Myśliwiec M. Wielka Interna. Nefrologia, Medical Tribune Polska, Warszawa 2009;19, Stompór T., Sułowicz W. Zespół Malnutrition Inflammation Atherosclerosis (MIA)- istotna przyczyna zwiększonej chorobowości i śmiertelności pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Nefrol Dial Pol. 2002;6: Matuszkiewicz-Rowińska J. Kontrowersje na temat zespołu niedożywienie, zapalenie, miażdżyca (MIA) w przewlekłej niewydolności nerek. Nefrol Dial Pol. 2006;10: Marciniak A., Pączek L., Żegarska J. Udział cytokin, białek ostrej fazy i cząsteczek adhezyjnych w patogenezie miażdżycy. Nefrol Dial Pol. 2001;6: Panichi V., Migliori M., De Pietro S. et al. C-reactive protein and interleukin-6 levels are related to renal function in predialytic chronic renal failure. Nephron. 2002;91(4): Gonçalves S., Pecoits-Filho R., Perreto S. et al. Associations between renal function, volume status and endotoxaemia in chronic kidney disease patients. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(10): Shlipak M.G., Fried L.F., Crump C. et al. Elevations of Inflammatory and Procoagulant Biomarkers in Elderly Persons With Renal Insufficiency. Circulation 2003;7,107(1): Stam F., van Guldener C., Schalkwijk C.G. et al. Impaired renal function is associated with markers of endothelial dysfunction and increased inflammatory activity. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(5): Stenvinkel P., Lindholm B., Heimbürger M. et al. Elevated serum levels of soluble adhesion molecules predict death in pre-dialysis patients: association with malnutrition, inflammation, and cardiovascular disease. Nephrol Dial Transplant 2000;15(10): Stinghen A.E., Gonçalves S.M., Martines E.G. et al. Increased plasma and endothelial cell expression of chemokines and

7 Przekrojowa ocena związku między stadium przewlekłej choroby nerek a wskaźnikami przewlekłego stanu zapalnego 203 adhesion molecules in chronic kidney disease. Nephron Clin Pract. 2009;111(2):c Szeto C.C., Chow K.M., Woo K.S. et al. Carotid intima media thickness predicts cardiovascular diseases in Chinese predialysis patients with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2007;18(6): Lemos M.M., Jancikic A.D., Sanches F.M. et al. Intima- Media Thickness Is Associated with Inflammation and Traditional Cardiovascular Risk Factors in Non-Dialysis- Dependent Patients with Chronic Kidney Disease. Nephron Clin Pract. 2010;23,115(3): Brzosko S., Łebkowska U., Małyszko J. et al. Intima media thickness of common carotid arteries is associated with traditional risk factors and presence of ischaemic heart disease in hemodialysis patients. Physiol Res. 2005; 54(5): Stenvinkel P., Heimbürger O., Paultre F. et al. Strong association between malnutrition, inflammation, and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int. 1999; May, 55(5): Wieliczko M., Matuszkiewicz-Rowińska J. Włodarczyk D. i wsp. Związek pomiędzy markerami stanu zapalnego a miażdżycą tętnic szyjnych i zaburzeniami sercowo-naczynio- wymi u chorych przewlekle hemodializowanych. Nephrol Dial Pol. 2006;10: Zoccali C., Benedetto F.A., Mallamaci F. et al. Fibrinogen, inflammation and concentric left ventricular hypertrophy in chronic renal failure. Eur J Clin Invest. 2003; Jul,33(7): Kim B.S., Jeon D.S., Shin M.J. et al. Persistent elevation of C-reactive protein may predict cardiac hypertrophy and dysfunction in patients maintained on hemodialysis. Am J Nephrol. 2005; May-Jun,25(3): Vanholder R., Massy Z., Argiles A. et al. Chronic kidney disease as cause of cardiovascular morbidity and mortality. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(6): Adres do korespondencji: Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu ul. Przybyszewskiego Poznań tel , fax kpawlac@amp.edu.pl