Lek. WOJCIECH KLIMM. rozprawa na stopień doktora nauk medycznych

Transkrypt

1 Lek. WOJCIECH KLIMM OCENA SYSTEMU CIĄGŁEGO MONITOROWANIA STĘŻENIA GLUKOZY W PŁYNIE ŚRÓDTKANKOWYM U CHORYCH ZE SCHYŁKOWĄ NIEWYDOLNOŚCIĄ NEREK LECZONYCH POWTARZANYMI HEMODIALIZAMI rozprawa na stopień doktora nauk medycznych z Kliniki Chorób Wewnętrznych, Nefrologii i Dializoterapii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie Centralnego Szpitala Klinicznego Ministerstwa Obrony Narodowej Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Stanisław Niemczyk Promotor: dr hab. med. Bożena Pietrzak Projekt promotorski statutowy nr 89/2010 Warszawa 2016

2 STRESZCZENIE Przewlekła choroba nerek (PChN) jest jedną z najczęstszych chorób cywilizacyjnych XXI wieku. Cukrzyca z jej powikłaniami narządowymi stanowi najczęstszą przyczynę schyłkowej postaci niewydolności nerek. W Polsce około 24% wszystkich chorych dializowanych stanowią chorzy z nefropatią cukrzycową. Najczęstszą formą leczenia nerkozastępczego, obejmującą około 90% chorych dializowanych z powodu powikłań cukrzycy, pozostaje program powtarzanych hemodializ (HD) w systemie 3 zabiegów w tygodniu. Ścisła kontrola glikemii odgrywa decydująca rolę w ograniczaniu postępu cukrzycy, redukcji przewlekłych powikłań narządowych a przede wszystkim zapobieganiu zagrażających życiu epizodów hipoglikemii lub hiperglikemii w trakcie zabiegów hemodializ i w okresie międzydializacyjnym. Zaburzenia glikemii występują zarówno u chorych hemodializowanych z cukrzycą jak i bez cukrzycy. Etiologia jest złożona i wynika z nakładania się na siebie takich czynników, jak dyfuzja cząsteczek glukozy przez błonę dializatora w przypadku stosowania bezglukozowego płynu dializacyjnego oraz hiperinsulinemii. Aktualnie u chorych hemodializowanych bez cukrzycy nie wykonuje się rutynowych pomiarów glikemii podczas HD i pomiędzy nimi. Brak jest również wytycznych odnośnie modyfikacji schematów leczenia farmakologicznego oraz monitorowania glikemii w grupie chorych z cukrzycą. System ciągłego monitorowania glikemii nie jest rutynowo stosowany w grupie chorych hemodializowanych, a jego wykorzystanie w badaniach naukowych było ograniczone prawie wyłącznie do chorych na cukrzycę i dotyczyło zabiegu hemodializy. Celem głównym pracy była ocena systemu ciągłego monitorowania stężenia glukozy w płynie śródtkankowym (continuous glucose monitoring CGM) u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek (SNN) leczonych powtarzanymi hemodializami. Celem szczegółowym była analiza wpływu zabiegu dializy na kontrolę glikemii oraz ocena wpływu parametrów adekwatności dializy na profil glikemii uzyskany w systemie CGM. Realizacja celów pracy stanowiła podstawę próby modyfikacji kompleksowego leczenia chorych hemodializowanych, w tym ambulatoryjnej opieki nad chorymi okresie między dializami. Badania zrealizowano na podstawie projektu statutowego promotorskiego Wojskowego Instytutu Medycznego (WIM) nr 89/2010, na realizację którego uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej (uchwała nr 26/WIM/2011 z dn ). Łączny okres realizacji projektu wynosił 25 miesięcy, to jest od marca 2012 do marca 2014 roku.

3 Rekrutacją objęto łącznie 108 chorych hemodializowanych przewlekle w Ośrodku Dializ WIM. Z grupy tej wyłoniono i zakwalifikowano do udziału w projekcie 41 chorych (38%), w tym 14 kobiet i 27 mężczyzn. Rozpoznanie cukrzycy stanowiło podstawę podziału na grupę z cukrzycą (Diabetes Mellitus - DM) liczącą 20 chorych (7 kobiet, 13 mężczyzn) oraz grupę bez cukrzycy (Non Diabetes Mellitus NDM) liczącą 21 chorych (7 kobiet, 14 mężczyzn). W grupie DM przyczyną SNN była nefropatia cukrzycowa. W grupie NDM przyczynę SNN stanowiła nefropatia nadciśnieniowa u 5 (23,8%) chorych, kłębkowe zapalenie nerek u 3 (14,3%) chorych, wielotorbielowate zwyrodnienie nerek u 2 (9,5%) chorych, nefropatia zaporowa u 2 (9,5%) chorych, choroby o podłożu hematologicznym u 2 (9,5%) chorych, nefropatia toczniowa u 1 (4,8%) chorego, zapalenie naczyń u 1 (4,8%) chorego oraz nefropatia o nieustalonej etiologii u 5 (23,8%) chorych. Średni wiek chorych w grupie DM wynosił 68,5 (± 9,5) lat i był znamiennie dłuższy niż wiek grupy NDM 59,3 (± 14,8) lat (p=0,029). Średnia masa ciała chorych w grupie DM wyniosła 73,36 (±15,22) kg, a w grupie NDM 68, 34 (±12,17) kg (różnice nieistotne statystycznie). Średnia wielkość parametru Body Mass Indeks ( BMI) wynosiła w grupie DM 26,22 (±6,07) kg/m 2, a w grupie NDM 23,65 (±4,31) kg/m 2 (różnice nieistotne statystycznie). Średni czas od rozpoczęcia dializoterapii do rozpoczęcia udziału w projekcie wynosił w grupie DM 1095 (± 828) dni i był znamiennie dłuższy w porównaniu z grupą NDM 591 (±638) dni (p=0,034) Wszystkich chorych leczono zabiegiem standardowej powtarzanej hemodializy. Z badania dyskwalifikowano chorych w początkowym, dwumiesięcznym adaptacyjnym okresie dializoterapii, a także chorych niewspółpracujących, w ciężkim stanie klinicznym, wyniszczonych, z chorobą nowotworową w staniu uogólnienia lub z aktywnym zakażeniem. Wszyscy chorzy podpisali zgodę na udział w projekcie i proponowany protokół badania. Zgodnie z założeniami projektu obserwacja kliniczna każdego chorego wynosiła 6 miesięcy i była podzielona na trzy fazy: fazę wstępną, fazę monitorowania glikemii i fazę końcową. Okres wstępny polegał na analizie zarejestrowanych przez chorego informacji odnośnie występowania zaburzeń glikemii w trakcie zabiegów hemodializ w okresie międzydializacyjnym ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do projektu. Do potrzeb tej fazy projektu opracowano kwestionariusz zawierający pytania odnośnie typu i częstości występowania epizodów hipo i/lub hiperglikemii. Bezpośrednio po zakończeniu okresu wstępnego realizowano fazę ciągłego monitorowania glikemii podczas 2-dniowej hospitalizacji w klinice. Do monitorowania

4 wykorzystano system CGM Guardian RealTime Medtronic z elektrodami dokonującymi pomiaru stężenia glukozy w płynie śródskórnym co 5 minut. Okres monitorowania glikemii obejmował 2 następujące po sobie zabiegi hemodializy (HD) oraz 42-godzinnyprzedział czasowy pomiędzy nimi. Do analizy okres każdej hemodializy podzielono na połowy, a czas monitorowania międzydializacyjnego na 7 równych 6-godzinnych przedziałów. Zabiegi hemodializy wykonywano w przyklinicznym Ośrodku Dializ WIM. Zgodnie z założeniami projektu przyjęto system dializacyjny zakładający wykonywanie 3 zabiegów HD w ciągu każdego tygodnia (poniedziałek środa piątek lub wtorek czwartek sobota). Każda sesja monitorowania obejmowała dwa pierwsze następujące po sobie w cyklu tygodniowym zabiegi hemodializy (poniedziałek-środa lub wtorek-czwartek) oraz okres pomiędzy nimi. Czas trwania hemodializ wynosił między od 3 do 4 godzin, w grupie DM średnio 255,8 (±20,9) minut, w grupie NDM średnio 220 (±23,9) minut. W celu ujednolicenia warunków badania zabiegi hemodializy wykonywano zawsze w pierwszej, rannej, zmianie dializacyjnej. W związku z powyższym zabiegi hemodializy rozpoczynały się od godziny 7 rano i kończyły się między godziną 10 a 11 rano w zależności od długości czasu hemodializy u każdego chorego. Sesję monitorowania rozpoczynano razem z początkiem pierwszej hemodializy w cyklu tygodniowym a kończono wraz z zakończeniem drugiej dializy w cyklu tygodniowym. Do HD wykorzystywano dializatory polisulfonowe, o średniej powierzchni błony dializacyjnej w grupie DM 1,59(±0,27) m 2, a w grupie NDM 159(±0,22) m 2 (p=n.s.).. Wykorzystywano dializatory wysokoprzepływowe w grupie DM u 6 (30%) chorych, w grupie NDM u 9(42,9%) chorych(p=n.s.) oraz niskoprzepływowe w grupie DM u 14 (70%) chorych, w grupie NDM u 12(57,1%) chorych (p=n.s.). Średnia szybkość przepływu krwi przez dializator wynosiła w grupie DM 237 (±33,9) ml/min, w grupie NDM 256,2 (±30,2) ml/min(p=n.s.). Całkowita objętość przepływającej krwi podczas HD wynosiła średnio w grupie DM 52(±9,5) litra, a w grupie NDM 55 (±12,1) litra(p=n.s.). Wielkość ultrafiltracji podczas HD wynosiła w grupie DM 1,98(±0,95) litra a w grupie NDM 2,03(±1,0) litra(p=n.s.). Nie potwierdzono różnic istotnych statystycznie w parametrach HD między grupami. Dodatkowo wyliczano parametry adekwatności hemodializoterapii w postaci współczynnika Kt/V oraz współczynnika redukcji procentowej mocznika URR. Analiza współczynnika Kt/V stwierdziła występowanie w grupie DM 50% chorych niedodializowanych,średni Kt/V wynosił 1,15(±0,22), a grupie NDM 55% chorych niedodializowanych, średni Kt/V 1,18(±0,22) (p=n.s.). Analiza współczynnika URR

5 stwierdziła występowanie w grupie DM 55% chorych z nieadekwatną hemodializą, średni URR wynosił 63(±7,36)%, a w grupie NDM 52,4% chorych z nieadekwatną hemodializą, średni URR wynosił 63,02(±6,76)% (p=n.s.). Nie potwierdzono istotnych różnic w parametrach adekwatności HD między grupami. Bezpośrednio po zakończeniu fazy monitorowania glikemii realizowano 6-miesięczną końcowa fazę badania polegającą na ambulatoryjnym monitorowaniu chorego podczas kolejnych zabiegów HD w ośrodku hemodializ. W protokołach zabiegów HD rejestrowano informacje odnośnie występowania typów i częstości zaburzeń glikemii w trakcie HD oraz pomiędzy nimi zgłaszanych przez chorego lub personel medyczny. Realizacja tej fazy kończyła badanie. Zarejestrowane i zarchiwizowane wyniki poddawano analizom. Uzyskane wyniki projektu potwierdziły bezpieczeństwo stosowania i przydatność kliniczną systemu CGM u chorych hemodializowanych. Wyniki uzyskane w trakcie ciągłego monitorowania pozwoliły na szczegółowa analizę wahań glikemii w trakcie HD oraz w okresie międzydializacyjnym. Występowanie zaburzeń glikemii pod postacią hipoglikemii i hiperglikemii wykazano w obu grupach badanych zarówno podczas zabiegów hemodializ, jak również w okresie międzydializacyjnym, przy czym czas ich występowania jest podobny. Okresy zwiększonego ryzyka hipoglikemii mają miejsce w drugiej połowie hemodializy oraz w ciągu 24 godzin po jej zakończeniu. Natomiast hiperglikemie występują częściej w drugiej dobie po zabiegu hemodializy i w pierwszej połowie hemodializy. Wykazano znaczne odchylenia w detekcji częstości zaburzeń glikemii podczas ciągłego monitorowania glikemii a kontrolą glikemii opartą na objawach klinicznych realizowaną zarówno samodzielnie przez chorego jak i personel medyczny. Nie potwierdzono występowania istotnej statystycznie korelacji pomiędzy stopniem adekwatności zabiegu a częstością generowania zaburzeń glikemii, zarówno hipoglikemii jak i hiperglikemii. Nowatorskim efektem pracy było wykorzystanie przewagi systemu CGM w stosunku do kontroli glikemii opartej na analizie objawów klinicznych do oceny zaburzeń glikemii podczas zabiegu hemodializy oraz w okresie międzydializacyjnym. Efektem utylitarnym zrealizowanego projektu była propozycja modyfikacji insulinoterapii u chorych hemodializowanych z cukrzycą wynikająca z wykazanymi zaburzeniami glikemii w trakcie hemodializ oraz w okresie międzydializacyjnym. Kolejnym efektem utylitarnym była propozycja rewizji systemu opieki ambulatoryjnej nad chorymi hemodializowanymi z cukrzycą i bez cukrzycy związana z występowaniem zaburzeń glikemii w okresie między zabiegami hemodializ. W związku z występowaniem okresów

6 sprzyjających hipoglikemii w ciągu pierwszej doby po zabiegu hemodializy i koniecznością zapewnienia maksimum bezpieczeństwa chorym również w warunkach ambulatoryjnych wysunięto propozycję intensyfikacji opieki i monitorowania chorych gdy pozostają w tym czasie poza terenem stacji dializ.