Streszczenie. Summary. Nowiny Lekarskie 2011, 80, 3,

Transkrypt

1 Nowiny Lekarskie 2011, 80, 3, DOROTA SIKORSKA, KRZYSZTOF SCHWERMER, KRZYSZTOF HOPPE, DARIUSZ KRUPA, AGNIESZKA SIMACHOWICZ-OLSZOWY, PRZEMYSŁAW KWIATKOWSKI, JAROSŁAW KAŁUŻNY, STANISŁAW CZEKAL- SKI, KRZYSZTOF PAWLACZYK, ANDRZEJ OKO PRZEKROJOWA OCENA ZWIĄZKU MIĘDZY STADIUM PRZEWLEKŁEJ CHOROBY NEREK I WYSTĘPOWANIEM ZESPOŁU NIEDOŻYWIENIE-ZAPALENIE-MIAŻDŻYCA A WYBRANYMI WSKAŹNIKAMI ZMIAN W UKŁADZIE SERCOWO-NACZYNIOWYM THE CROSS-SECTIONAL ANALYSIS OF THE RELATIONSHIP BETWEEN THE STAGE OF CHRONIC KIDNEY DISEASE,THE INCIDENCE OF MALNUTRITION-INFLAMMATION-ATHEROSCLEROSIS (MIA) SYNDROME, AND SELECTED INDICATORS OF LESIONS IN THE CARDIOVASCULAR SYSTEM Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. med. Andrzej Oko Streszczenie Wstęp. Pomimo postępów w zakresie farmakoterapii oraz leczenia nerkozastępczego śmiertelność wśród chorych z przewlekłą chorobą nerek (PChN) nadal utrzymuje się na wysokim poziomie. Najczęstszą przyczyną zgonów w tej grupie pacjentów pozostają choroby układu sercowo-naczyniowego. Cel. Celem pracy była ocena zależności pomiędzy stopniem uszkodzenia nerek i rozwojem zespołu niedożywienie-zapalenie-miażdżyca (MIA, malnutrition-inflammation-atherosclerosis syndrome) a wybranymi wykładnikami uszkodzenia układu krążenia wśród pacjentów z PChN. Materiał i metodyka. Wtórna analiza wyników z prac doktorskich Agnieszki Simachowicz-Olszowy i Dariusza Krupy. Badaniem objęto 96 chorych (26 kobiet, 70 mężczyzn; średni wiek 53,49 ± 14,52 lat) z udokumentowaną PChN w stadiach 1 5 o różnej etiologii. Pacjenci zostali podzieleni na 4 grupy w zależności od stadium PChN. Wyniki. W kolejnych stadiach choroby stwierdzono zwiększenie odsetka chorych wykazujących echokardiograficzne wykładniki uszkodzenia serca oraz zwiększenie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych (IMT, intima media complex thickness). Jednocześnie zaobserwowano istotną statystycznie ujemną korelację między wartościami filtracji kłębuszkowej (GFR, glomerular filtration rate) a wskaźnikiem masy lewej komory (LVMI, left ventricular mass index) (r = -0,29, p < 0,001). Odnotowano również tendencję do wzrostu wielkości kompleksu IMT tętnic szyjnych w grupach ze zmniejszającym się GFR, jednak nie była to korelacja istotna statystycznie. Wykazano również istotną statystycznie korelację między wykładnikami stanu zapalnego: stężeniem CRP (r = 0,19, p < 0,005) i fibrynogenu (r = 0,34, p < 0,001) oraz wartościami IMT tętnic szyjnych, a także między stężeniem fibrynogenu i wymiarem rozkurczowym przegrody międzykomorowej (IVSd, interventricular septum diameter in diastole) (r = 0,25, p < 0,005). Wnioski. Wyniki badania świadczą, że przewlekła choroba nerek jest ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób układu krążenia. Potwierdzają również, iż przewlekły stan zapalny wiąże się ze wzrostem częstości występowania miażdżycowego uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego. SŁOWA KLUCZOWE: przewlekła choroba nerek, zespół MIA, powikłania sercowo-naczyniowe, wykładniki stanu zapalnego. Summary Introduction. Despite the rapid improvement in pharmacological treatment and kidney replacement therapy, the mortality rate in the chronic kidney disease (CKD) patients remains very high, with cardiovascular diseases (CVD) being the most common cause of death. Aim. The aim of the study was to investigate the correlation between the progress of CKD, development of malnutritioninflammation-atherosclerosis (MIA) syndrome and selected markers of cardiovascular system injury in CKD patients. Material and methods. A secondary analysis of results from doctoral dissertations of Agnieszka Simachowicz-Olszowy and Dariusz Krupa. The study was performed on 96 patients (26 females, 70 males, mean age ± years) with CKD diagnosed at stages 1 5, divided into 4 subgroups depending on disease advancement. Results. The data showed that at the consecutive stages of CKD there was an increased percentage of patients with echocardiographic markers of cardiac damage and increased value of the intima media complex thickness (IMT). Moreover, there was a statistically significant negative correlation between the GFR values and left ventricular mass index (LVMI) (p < 0.001, r = -0.29). A tendency to higher carotid artery IMT in patients with decreased GFR was also noticed, however it did not reach statistical significance. Moreover, there was a statistically significant correlation between inflammatory markers: C- reactive protein (CRP) (p < 0.001, r = -0.30) and fibrinogen (p < 0.001, r = -0.42) serum concentrations and carotid artery IMT. At the same time, there was a statistically significant correlation between fibrinogen concentration and interventricular septum diameter in diastole (IVSd) (r = 0.25, p < 0.005). Conclusions. The study has confirmed that CKD is a risk factor of CVD and has also shown that a chronic inflammatory condition shows a correlation with an increased frequency of atherosclerotic damage markers of cardiovascular system. KEY WORDS: chronic kidney disease, MIA syndrome, cardiovascular disease, inflammatory markers.

2 168 Dorota Sikorska i inni Wstęp Pomimo ogromnego postępu w dziedzinie nefroprotekcji, możliwości farmakoterapii oraz technik leczenia nerkozastępczego śmiertelność wśród chorych z przewlekłą chorobą nerek (PChN) nadal utrzymuje się na bardzo wysokim poziomie. Najczęstszą przyczyną śmiertelności w tej grupie pacjentów są choroby układu sercowo-naczyniowego [1]. Choroba wieńcowa, choroba naczyń obwodowych, zaburzenia rytmu serca, przeciążenie objętościowe oraz przerost lewej komory serca występują u chorych z PChN bardzo powszechnie [2]. Ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z PChN jest ponad 10- krotnie wyższe niż w populacji ogólnej. Co więcej, w grupie chorych poniżej 35. roku życia jest ono prawie 1000 razy wyższe [3]. W opublikowanej ostatnio metaanalizie obejmującej łącznie 85 badań na grupie chorych, wykazano silną korelację pomiędzy niewydolnością nerek a ryzykiem rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych [4]. Ponadto zauważono, że częstość występowania chorób układu krążenia wzrasta już we wczesnych stadiach PChN (przy wartościach filtracji kłębuszkowej około 75 ml/min/ 1,73 m 2 ) i jest zależna od stopnia niewydolności nerek [4]. Ta silna zależność związana jest ze współwystępowaniem u chorych z PChN klasycznych czynników ryzyka (takich jak: płeć, wiek, nadciśnienie tętnicze, czynniki genetyczne) z innymi, mniej tradycyjnymi, czynnikami zależnymi od istniejącego uszkodzenia funkcji nerek: przewlekły proces zapalny, stres oksydacyjny, dysfunkcja śródbłonka naczyń, aktywacja układu współczulnego, przeciążenie objętościowe lewej komory serca, wpływ toksyn mocznicowych, zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej, niedożywienie białkowo-kaloryczne oraz niedokrwistość [1]. Wydaje się, że u chorych z zaawansowaną PChN to właśnie nietradycyjne czynniki ryzyka odgrywają kluczową rolę w rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego i związanej z nimi wysokiej śmiertelności [1]. Współwystępowanie niedożywienia białkowo-kalorycznego, przewlekłego nieswoistego stanu zapalnego oraz przyspieszonego rozwoju miażdżycy określa się mianem zespołu niedożywienie-zapalenie-miażdżyca (MIA, malnutrition-inflammation-atherosclerosis syndrome) [5]. W surowicy chorych ze stwierdzonymi cechami niedożywienia często występują podwyższone stężenia mediatorów stanu zapalnego: białka C reaktywnego (CRP, C-reactive protein), niektórych cytokin prozapalnych, fibrynogenu i innych [6]. Wspólną osią łączącą poszczególne elementy zespołu MIA w PChN są cytokiny prozapalne m.in. interleukina 1 (IL-1, interleukin-1), IL-4, IL-6, czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α, tumor necrosis factor α). Wytwarzane dzięki stymulacji przez różne czynniki indukujące odpowiedź zapalną, stres oksydacyjny czy też niedobory pokarmowe, ulegają jednoczesnej kumulacji w wyniku zmniejszonego klirensu nerkowego [6]. Prawdopodobnie są one odpowiedzialne za aktywację procesów biorących udział w rozwoju miażdżycy oraz za występowanie powikłań sercowonaczyniowych [1, 7]. Miażdżyca jest uznawana za chorobę zapalną, w której dysfunkcja śródbłonka jest początkowym objawem [1, 7]. Zespół MIA może rozwinąć się u chorych w każdym stadium przewlekłej choroby nerek. Zwiększone stężenia wykładników stanu zapalnego (jak CRP, IL-6, fibrynogen) występują już we wczesnych stadiach PChN, osiągając istotnie wyższe poziomy u chorych z wartościami GFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 [8], co stanowi uzasadnienie dla wczesnych działań profilaktycznych oraz terapeutycznych. W badaniu Stenvinkela i wsp. częstość występowania poszczególnych składowych zespołu MIA u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek w okresie przeddializacyjnym oceniono na: zapalenie 32%, niedożywienie 44%, choroby sercowo-naczyniowe (głównie na podłożu miażdżycy) 72% [9]. Głównym celem pracy było określenie częstości występowania wykładników uszkodzenia układu sercowonaczyniowego w odniesieniu do wartości GFR oraz ocena związku między występowaniem zespołu MIA a wybranymi wykładnikami zmian w układzie sercowonaczyniowym. Materiał i metody Wtórna analiza wyników z prac doktorskich Agnieszki Simachowicz-Olszowy i Dariusza Krupy. Badaniem objęto 96 chorych (26 kobiet, 70 mężczyzn; średni wiek 53,49 ± 14,52 lat) z rozpoznaną PChN w stadiach od 1 do 5, leczonych zachowawczo w Poradni Nefrologicznej oraz Klinice Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Kryteria rozpoznania PChN ustalono w oparciu o wytyczne amerykańskiej Narodowej Fundacji Nerkowej (NKF K/DOQI Guidelines) z 2003 r. [10]. Stadium PChN określono na podstawie wielkości oszacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (egfr, estimated glomerular filtration rate) wyliczonego ze wzoru Cockcrofta-Goulta [11]. Ustalono również pierwotne przyczyny rozwoju PChN: przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek, potwierdzone wynikiem biopsji nerki (n = 39, 40,6%), przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek (n = 28, 29,2%), nefropatia nadciśnieniowa (n = 16, 16,7%), torbielowatość nerek (n = 4, 4,2%), nefropatia dnawa (n = 3, 3,1%), inne przewlekłe choroby nerek, takie jak zespół Alporta, nefropatia toczniowa, toksyczne uszkodzenie nerek (n = 3, 3,1%). W 3 przypadkach nie udało się określić przyczyny choroby (n = 3, 3,1%). Dokładny czas trwania PChN u większości badanych był trudny do ustalenia, z uwagi na niepełne dane z wywiadu oraz dokumentacji medycznej. Wśród 50% chorych przewlekła choroba nerek została świeżo zdiagnozowana, pozostali byli już wcześniej leczeni zachowawczo. Jako kryteria wyłączenia chorych z projektu uznano: aktywną podstawową chorobę nerek, współistnienie cukrzycy, ostrego aktywnego procesu zapalnego oraz innych ciężkich chorób przewlekłych. W zależności od stadium PChN chorzy zostali podzieleni na 4 grupy: grupa I chorzy w stadium 1 i 2 PChN (n = 12, 12,5%),

3 Przekrojowa ocena związku między stadium przewlekłej choroby nerek i występowaniem zespołu 169 grupa II chorzy w stadium 3 (n = 27, 28,1%), grupa III chorzy w stadium 4 (n=35, 36,5%), grupa IV chorzy w stadium 5, ale jeszcze nie leczeni nerkozastępczo (n = 22, 22,9%). Protokół badania uzyskał zgodę Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Wszyscy chorzy zostali poinformowani o przebiegu badania, jego celu oraz wyrazili świadomą zgodę na udział. Od każdego z pacjentów zebrano dane demograficzne oraz każdy chory został przebadany klinicznie. Do oceny występowania czynników ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych oraz oceny stopnia zaawansowania zmian miażdżycowych u poszczególnych chorych zastosowano: oznaczenie stężenia w surowicy rozpuszczalnej ludzkiej molekuły adhezyjnej (svcam-1, soluble vascular cell adhesion molecule-1), rozpuszczalnej ludzkiej molekuły adhezyjnej (sicam-1, soluble intercellular adhesion molecule-1), poszczególnych frakcji cholesterolu. Wykonano także badanie echokardiograficzne oraz ultrasonograficzne tętnic szyjnych. Oznaczenia stężenia svcam-1 i sicam-1 przeprowadzono metodą immunoenzymatyczną fazy stałej ELISA. Stężenia w surowicy frakcji cholesterolu LDL (low density lipoproteins), HDL (high density lipoproteins) i triglicerydów badano metodą punktu końcowego z wykorzystaniem aparatu Synchron Clinical System CX7 Delta. Badanie echokardiograficzne wykonano przy użyciu aparatu 2D-Hewlett Packard SONS 5500 oceniając następujące parametry: objętość końcowo-rozkurczowa lewej komory (LVEDv, left ventricular end-diastolic volume), grubość tylnej ściany lewej komory w rozkurczu (PWd, posterior wall diastolic diameter), wymiar rozkurczowy przegrody międzykomorowej (IVSd, left ventricular systolic diameter), masa lewej komory (LVM, left ventricular mass), wskaźnik masy lewej komory (LVMI, left ventricular mass index), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF, left ventricular ejection fraction). Badanie ultrasonograficzne tętnic szyjnych wykonywano przy pomocy głowicy liniowej o częstotliwości 7,5 MHz i aparatu jak wyżej. Oceniono obecność blaszek miażdżycowych w tętnicach szyjnych wspólnych oraz grubości kompleksu infimamedia (IMT, intima-media complex thickness). Do oceny występowania przewlekłego stanu zapalnego oznaczono stężenie CRP, IL-6 oraz fibrynogenu w surowicy krwi. Stężenie CRP w surowicy określano metodą immunoturbidymetryczną ze wzmocnieniem cząsteczkami lateksu. Oznaczenia wartości stężenia IL-6 wykonano metodą immunoenzymatyczną fazy stałej (ELISA). Stężenie fibrynogenu badano metodą nefelometryczną. Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej z wykorzystaniem pakietu STATISTICA firmy StatSoft Inc. oraz InStat firmy GraphPad Software Inc. Wartości średnie porównano testem Wilcoxona dla zmiennych powiązanych oraz testem Mann-Whitneya dla zmiennych niezależnych. Analizę korelacji przeprowadzono metodą Spearmana dla zmiennych niezależnych. Dla porównania wyników w więcej niż w dwóch grupach wykorzystano test ANOVA/MANOVA. Za poziom istotności statystycznej przyjęto p < 0,05. Wyniki Średnia wieku zwiększała się w kolejnych grupach chorych (w grupie I: 44,17 ± 13,89, w grupie II: 46,67 ± 13,84 lat, w grupie III: 57,51 ± 13,84 lat, w grupie IV: 60,55 ± 10,8 lat) odpowiadając bardziej zaawansowanym stadiom PChN, ale w żadnej z grup nie przekroczyła 65 lat. Występowanie czynników ryzyka sercowonaczyniowego stwierdzono we wszystkich grupach badanych. Odsetek chorych z nieprawidłowymi wartościami ocenianych parametrów echokardiograficznych wzrastał progresywnie w kolejnych grupach badanych, z jednym wyjątkiem zauważono mniejszą częstość występowania nieprawidłowych wartości LVEF w grupie III niż w grupie II (Tabela 1.). W grupie IV ponad 40% chorych miało podwyższone wartości PWd i LVMI oraz obniżone wartości LVEF. Wykazano istotną statystycznie ujemną korelację między wartością egfr a LVMI (r = -0,29, p < 0,001). Zwrócono uwagę na progresywne zwiększanie się średnich wartości IMT tętnic szyjnych w grupach od I do IV (odsetek chorych z IMT > 0,9 mm wynosił w grupie II 48,5%, a w grupie IV osiągnął wartość 75,6%), jednak nie stwierdzono istotnej statystycznie zależności między egfr a IMT. Stwierdzono natomiast istotną korelację między wykładnikami stanu zapalnego: osoczowym stężeniem CRP (r = 0,19, p < 0,005) i fibrynogenu (r = 0,34, p < 0,001) oraz wartościami IMT tętnic szyjnych. Zaobserwowano także istotną statystycznie korelację między wartościami stężenia fibrynogenu w surowicy i IVSd (r = 0,25, p < 0,005). Ponadto stężenie fibrynogenu dodatnio korelowało ze stężeniem svcam-1 (r = 0,28, p < 0,005). W grupach chorych z GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 (odpowiednio grupy III i IV) średnie wartości stężeń w surowicy sicam-1 i svcam-1 przekraczały górne granice normy. Wyka- Tabela 1. Odsetek chorych z nieprawidłowymi wartościami pomiarów echokardiograficznych Table 1. Percent of patients with abnormalities in echocardiography Grupa I Grupa II Grupa III Grupa IV LVEDv 4,6% 15,5% 16,8% 22,4% PWd 12,5% 22,3% 31,2% 45,3% IVSd 12,3% 21,5% 28,1% 32,2% LVMI 11,7% 22,9% 23,8% 43,2% LVEF 4,6% 18,3% 13,7% 40,2%

4 170 Dorota Sikorska i inni zano ponadto wzrastające wartości svcam-1 w kolejnych grupach badanych oraz ujemną korelację między GFR i svcam-1 (r = -0,28, p < 0,01). Stężenie IL-6 w surowicy wykazywało istotną statystycznie dodatnią korelację ze stężeniami sicam-1 (r = 2,7, p < 0,01) i svcam (r = 2,8, p < 0,01), podobnie jak stężenia CRP (odpowiednio sicam r = 0,25, p < 0,005 i svcam r = 0,32, p < 0,01). W badanych grupach zaobserwowano duży odsetek chorych z podwyższonymi wartościami stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy. Nie wykazano jednak istotnej statystycznie korelacji między stężeniem cholesterolu całkowitego a poszczególnymi stadiami PChN. Stwierdzono natomiast istotną statystycznie dodatnią korelację między wartością oszacowanego GFR i stężeniem cholesterolu LDL (r = 0,28, p < 0,05) oraz cholesterolu HDL (r = 0,28, p < 0,01). Wykazano również korelację między stężeniem cholesterolu całkowitego i PWd (r = 0,22, p < 0,005) oraz między poziomem LDL a wartością kompleksu IMT (r = 0,28, p < 0,05), a także ujemną korelację między stężeniem HDL i wartością kompleksu IMT (r = 0,28, p < 0,01). Nie zauważono istotnych statystycznie różnic w stężeniu triglicerydów w surowicy w poszczególnych grupach chorych. Wykazano natomiast istotną statystycznie dodatnią korelację między stężeniem triglicerydów w surowicy a LVEDv (r = 0,24, p < 0,001) oraz wartością IMT tętnic szyjnych (r = 0,20, p < 0,005). Dyskusja Istotny związek między przewlekłą chorobą nerek a wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego jest znany od wielu lat. Wydaje się, iż kluczową rolę w rozwoju miażdżycy odgrywa przewlekły stan zapalny [1]. Mechanizmy, w wyniku których dochodzi do rozwoju miażdżycy u pacjentów z PChN, są niezwykle złożone, a ich dokładne omówienie przekracza ramy tego opracowania, dlatego zwrócono uwagę tylko na niektóre z nich. W rozwoju miażdżycy u chorych z PChN podkreśla się znaczenie wpływu stanu zapalnego. Aterogenne działanie IL-6 wiąże się z jej wpływem na proces przylegania i migracji leukocytów przez śródbłonek (przy udziale ICAM), a także z hamowaniem lipazy lipoproteinowej w komórkach tłuszczowych, co z kolei wpływa na rozwój dyslipidemii [6]. CRP natomiast ma zdolność do aktywacji dopełniacza oraz wiązania i agregacji cząsteczek LDL i VLDL [5]. Co więcej, CRP aktywuje również makrofagi. Działanie aterogenne CRP przejawia się też wpływem na zwiększone tworzenie wolnych rodników tlenowych [5]. Złogi CRP w kompleksie z LDL lub dopełniaczem zidentyfikowano w naczyniach krwionośnych, blaszkach miażdżycowych oraz obszarach tkankowych po zawale mięśnia sercowego [5]. Kolejnym czynnikiem aterogennym jest fibrynogen, uznawany za białko ostrej fazy, który sprzyja tworzeniu się skrzepliny w obrębie naczyń krwionośnych [5]. Podkreśla się znaczny udział w rozwoju miażdżycy cząsteczek adhezyjnych, m.in. ICAM i VCAM, odpowiedzialnych za rozpoznawanie antygenu, wiązanie dopełniacza i komórkową adhezję [12]. Cząsteczki adhezyjne zwiększają przyleganie leukocytów do ściany naczyń, co zapoczątkowuje ich uszkodzenie [12]. W warunkach doświadczalnych in vivo gęstość VCAM na komórkach śródbłonka zwiększa się pod wpływem hipercholesterolemii [12]. Wpływ na ICAM i VCAM wywierają także cytokiny prozapalne, co jest jednym z głównych mechanizmów uszkodzenia naczyń przez stan zapalny [12]. Wszystkie te złożone procesy powodują, iż stan zapalny w przebiegu przewlekłej choroby nerek staje się istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego. W naszym badaniu, w kolejnych grupach chorych, charakteryzujących się coraz niższymi wartościami egfr, wykazano zwiększanie się średnich wartości: LVEDv, PWd, IVSd, LVMI oraz zmniejszanie się LVEF. Przemawia to jednoznacznie za wzrostem częstości występowania wykładników uszkodzenia serca w kolejnych stadiach PChN. Levin i wsp. stwierdzili [13] występowanie przerostu lewej komory w przypadku 26,7% chorych z GFR > 50 ml/min/1,73 m 2 i wśród aż 45,2% pacjentów z GFR < 25 ml/min/1,73 m 2 [13]. Nasze badanie pozostaje więc w zgodzie z wynikami autorów. Podobne wnioski sformułowano w nowszym badaniu Masugaty i wsp. z 2010 roku obejmującym 300 pacjentów z PChN i dodatkowymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego [14]. Autorzy zauważyli wówczas istotną statystycznie korelację między wartością GFR oraz LVMI, dowodząc iż spadek wielkości filtracji kłębuszkowej jest istotnym niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego [14]. Stwierdzona w naszym badaniu tendencja do progresywnego zwiększania się wartości IMT w kolejnych grupach chorych, wraz ze spadkiem wartości GFR, może również wskazywać na udział PChN w rozwoju blaszki miażdżycowej. Podobną, ale istotną statystycznie zależność między wartościami GFR i IMT wykazali Zhang i wsp. w badaniu obejmującym 1046 chorych z PChN w stadium 1 3 [15]. W innym badaniu na grupie 122 chorych z PChN leczonych zachowawczo wykazano również, iż wzrost grubości kompleksu IMT występował istotnie statystycznie częściej u pacjentów z obniżoną wartością GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 [16]. Wyniki tych badań potwierdzają, że PChN jest istotnym czynnikiem ryzyka przedwczesnego rozwoju miażdżycy. Opisywany w obecnym badaniu udział przewlekłego stanu zapalnego w rozwoju miażdżycy, wyrażony zmianami w grubości kompleksu IMT tętnic szyjnych, był już wcześniej opisywany przez innych autorów. W badaniu Szeto i wsp., przeprowadzonym na grupie 203 chorych z PChN w stadium 3 4, obecność blaszek miażdżycowych w USG tętnic szyjnych wykazano u 59,6% badanych. Stwierdzono również istotną statystycznie zależność między wartościami IMT a stężeniem CRP w surowicy [17], co jest zgodne z naszymi wynikami. Autorzy opublikowanego w 2010 roku przekrojowego badania, obejmującego 122 chorych z PChN nie wymaga-

5 Przekrojowa ocena związku między stadium przewlekłej choroby nerek i występowaniem zespołu 171 jących leczenia nerkozastępczego, również zauważyli zależność między wartościami IMT a podwyższonymi stężeniami CRP w surowicy [16]. W badaniu Brzoski i wsp. na rodzimej populacji 21 chorych hemodializowanych wykazano istotną statystycznie zależność między wartościami IMT a stężeniem fibrynogenu w surowicy [18], podobnie jak w naszym badaniu. Nieco odmienne rezultaty uzyskali Stenvinkel i wsp. oceniając obecność blaszek miażdżycowych w tętnicach szyjnych w odniesieniu do wykładników stanu zapalnego [9]. Wykazali oni istotną statystycznie zależność między zmianami miażdżycowymi w ocenie USG tętnic szyjnych a stężeniem CRP w surowicy, natomiast korelacja ta w przypadku fibrynogenu nie była istotna statystycznie [9]. Wieliczko i wsp. w prospektywnym badaniu oceniającym związek pomiędzy markerami stanu zapalnego a rozwojem miażdżycy i powikłań sercowo-naczyniowych u 55 chorych leczonych hemodializami również wykazali silną korelację pomiędzy IMT tętnic szyjnych a IL-6 oraz innymi markerami stanu zapalnego: fibrynogenem i CRP [19]. W literaturze znaleźć można liczne doniesienia na temat zależności między wykładnikami stanu zapalnego a zmianami w badaniu echokardiograficznym. Zoccali i wsp. w swoim badaniu na 192 chorych leczonych hemodializami zwracali uwagę na występujące częściej u pacjentów z wysokim fibrynogenem w surowicy nieprawidłowe wartości pomiarów echokardiograficznych: LVMI i LVEF [20]. Podobne wyniki uzyskano w przeprowadzonym badaniu stwierdzając istotną statystycznie korelację między stężeniem fibrynogenu w surowicy a wartościami IVSd. Autorzy innego badania opublikowanego w 2005 roku dowodzą istotnej statystycznie zależności między stężeniem CRP w surowicy a podwyższonymi wartościami: IVSd, LVEDv, LVMI w badaniu echokardiograficznym, świadczącymi o przeroście mięśnia serca [21]. Nie znalazło to potwierdzenia w naszym badaniu. W opublikowanej ostatnio metaanalizie obejmującej łącznie 85 badań na grupie chorych wykazano istotny związek między ryzykiem sercowo-naczyniowym a niewydolnością nerek, zwracając szczególną uwagę na nietradycyjne czynniki ryzyka, takie jak przewlekły stan zapalny i niedożywienie [4]. W prezentowanym badaniu zwrócono również uwagę na występujące u chorych w kolejnych stadiach PChN wskaźniki uszkodzenia śródbłonka. Obserwowane dodatnie korelacje między wskaźnikami stanu zapalnego i cząsteczkami adhezyjnymi (sicam-1 i svcam-1) można zinterpretować jako potwierdzenie roli przewlekłego zapalenia w dysfunkcji śródbłonka. Podobne obserwacje opisano w innych badaniach zarówno przekrojowych, jak i prospektywnych [22 24]. Stenvinkel i wsp. w badaniu obejmującym 88 chorych w okresie predializacyjnym w stadium 5 PChN oceniali częstość występowania podwyższonych wartości stężeń sicam-1 i svcam-1 w surowicy w odniesieniu do wykładników stanu zapalnego [23]. Autorzy wykazali istotną statystycznie korelację między stężeniami CRP a svcam-1 i sicam-1, co również potwierdziliśmy w naszym badaniu. Jednakże Stenvinkel i wsp. nie zaobserwowali istotnej statystycznie zależności między wartościami GFR i svcam-1 [23], którą to wykazano w naszym badaniu. Podobne wyniki otrzymał Stam i wsp., który w badaniu przeprowadzonym na 80 chorych podzielonych na 4 grupy w zależności od stadium PChN zaobserwował istotną statystycznie zależność między wartościami klirensu kreatyniny a stężeniami svcam-1 [22]. Wyniki naszych badań pozostają w zgodzie z opublikowanym w 2009 roku badaniem obejmującym grupę 73 chorych, gdzie autorzy wykazali silną zależność między wartościami GFR i svcam-1 oraz istotną statystycznie dodatnią korelację między średnimi stężeniami w surowicy fibrynogenu i sicam-1 oraz svcam-1, a także CRP i sicam-1 [24]. W przeprowadzonym badaniu analizowano również udział zaburzeń gospodarki lipidowej w rozwoju miażdżycy u chorych z przewlekłą chorobą nerek. W piśmiennictwie znaleźć można doniesienia o występowaniu odwrotnej korelacji między stężeniem cholesterolu w surowicy a ryzykiem sercowo-naczyniowym u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek [25]. Wydaje się, że odpowiedzialne za to jest współistnienie w tej grupie chorych poszczególnych elementów zespołu MIA i szczególnej roli niedożywienia [25]. Brak zależności pomiędzy GFR i stężeniem cholesterolu całkowitego w naszym badaniu można tłumaczyć przede wszystkim małą liczebnością grup badanych. W przeprowadzonym badaniu zaskakująca jest zależność pomiędzy wartościami GFR i LDL, jak i HDL, co wskazywałoby, iż wraz ze spadkiem GFR wzrastają obie frakcje cholesterolu. Wyniki własne są tylko częściowo zgodne z pracą Massy i wsp., którzy wykazali u chorych z PChN podwyższone wartości cholesterolu całkowitego i LDL oraz obniżone stężenia HDL [26]. Podobne rezultaty uzyskali Sarnak i wsp., znajdując zależność między wartościami GFR i HDL, natomiast nie wykazali istotnego związku GFR z wartościami stężeń cholesterolu całkowitego ani LDL [27]. Niemniej jednak, stwierdzona dodatnia korelacja między stężeniem LDL i wartością kompleksu IMT potwierdza, że LDL jest ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju blaszki miażdżycowej. Warto zauważyć, że w naszym badaniu przy wyższych wartościach HDL wartość IMT tętnic szyjnych była mniejsza. Znajduje to potwierdzenie w badaniu Prestona i wsp., w którym wykazano istotną zależność między wartością IMT a stężeniami w surowicy LDL oraz HDL [28]. Natomiast odmienne wyniki uzyskali Stenvinkel i wsp. badając 109 chorych w stadium 5 PChN [9]. Autorzy nie stwierdzili istotnej zależności między wartościami IMT a hipercholesterolemią [9]. Wnioski W przeprowadzonym badaniu stwierdzono, iż począwszy od najwcześniejszych stadiów przewlekłej choroby nerek, wraz ze spadkiem wartości GFR, zwiększa się częstość występowania echokardiograficznych wykładników uszkodzenia serca, zwłaszcza przerostu lewej komory serca. Obserwowano również tendencję do częstszego występowania wykładników uszkodzenia na-

6 172 Dorota Sikorska i inni czyń krwionośnych (pogrubienie kompleksu intima-media) w kolejnych stadiach zaawansowania PChN. Co ważne, potwierdzono, iż przewlekły stan zapalny wiąże się ze zwiększeniem częstości występowania wskaźników miażdżycowego uszkodzenia naczyń krwionośnych (wzrost wartości IMT), a także serca poprzez przyspieszenie rozwoju miażdżycy. Należy podkreślić, że obecność zarówno tradycyjnych, jak i nietradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego stwierdzono u znacznego odsetka badanych, a jednym z najistotniejszych jest rozwijająca się przewlekła choroba nerek oraz nasilony proces zapalny. Piśmiennictwo 1. Stenvinkel P., Carrero J.J., Axellson J. et al.: Emerging biomarkers for evaluating cardiovascular risk in chronic kidney disease patient: how do new pieces fit into the uremic puzzle? Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2008, 3, Garcia-Lopez E., Carrero J.J., Suliman M.E. et al.: Risk factors for cardiovascular disease in patients undergoing peritoneal dialysis. Perit. Dial. Int., 2007, 27 (S2), Matuszkiewicz-Rowińska J.: Kontrowersje na temat zespołu niedożywienie, zapalenie, miażdżyca (MIA) w przewlekłej niewydolności nerek. Nefrol. Dial. Pol., 2006, 10, Vanholder R., Massy Z., Argiles A. et al.: Chronic kidney disease as cause of cardiovascular morbidity and mortality. Nephrol. Dial. Transplant., 2005 Jun, 20(6), Stompór T., Sułowicz W.: Zespół Malnutrition Inflammation Atherosclerosis (MIA) istotna przyczyna zwiększonej chorobowości i śmiertelności pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Nefrol. Dial. Pol., 2002, 6, Czekalski S., Pawlaczyk K., Oko A.: Rozwój zespołu niedożywienie zapalenie miażdżyca (zespół MIA) u chorych z upośledzeniem czynności nerek leczonych zachowawczo. Nefrol. Dial. Pol., 2004, 8, Pawlaczyk K., Oko A., Lindholm B. i wsp.: Zespół niedożywienie zapalenie miażdżyca (zespół MIA) u chorych z niewydolnością nerek. Pol. Merk. Lek., 2003, 15(88), Keller C., Katz R., Cushman M. et al.: Association of kidney function with inflammatory and procoagulant markers in a diverse cohort: a cross-sectional analysis from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). BMC Nephrol., 2008 Aug 5, 9, Stenvinkel P., Heimbürger O., Paultre F. et al.: Strong association between malnutrition, inflammation, and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int., 1999, 55(5), National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am. J. Kidney Dis., 2002, 39 (suppl 1), Myśliwiec M.: Wielka Interna. Nefrologia, Medical Tribune Polska, Warszawa 2009, 19, Marciniak A., Pączek L., Żegarska J.: Udział cytokin, białek ostrej fazy i cząsteczek adhezyjnych w patogenezie miażdżycy. Nefrol. Dial. Pol., 2001, 6, Levin A., Singer J., Thompson CR. et al.: Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population: identifying opportunities for intervention. Am. J. Kidney Dis., 1996, 3, Masugata H., Senda S., Goda F. et al.: Echocardiographic assessment of the cardio-renal connection: is left ventricular hypertrophy or diastolic function more closely correlated with estimated glomerular filtration rate in patients with cardiac risk factors. Clin. Exp. Hypertens., 2010, 32 (2), Zhang L., Zhao F. Yang Y. et al.: Association between carotid artery intima-media thickness and early-stage CKD in a Chinese population. Am. J. Kidney Dis., 2007, 49 (6), Lemos M.M., Jancikic A.D., Sanches F.M. et al.: Intima- Media Thickness Is Associated with Inflammation and Traditional Cardiovascular Risk Factors in Non-Dialysis- Dependent Patients with Chronic Kidney Disease. Nephron Clin. Pract., 2010, 23, 115(3), Szeto C.C., Chow K.M., Woo K.S. et al.: Carotid intima media thickness predicts cardiovascular diseases in Chinese predialysis patients with chronic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol., 2007, 18(6), Brzosko S., Łebkowska U., Małyszko J., et al.: Intima media thickness of common carotid arteries is associated with traditional risk factors and presence of ischaemic heart disease in hemodialysis patients. Physiol. Res., 2005, 54(5), Wieliczko M., Matuszkiewicz-Rowińska J., Włodarczyk D. i wsp.: Związek pomiędzy markerami stanu zapalnego a miażdżycą tętnic szyjnych i zaburzeniami sercowonaczyniowymi u chorych przewlekle hemodializowanych. Nephrol. Dial. Pol., 2006, 10, Zoccali C., Benedetto F.A., Mallamaci F. et al.: Fibrinogen, inflammation and concentric left ventricular hypertrophy in chronic renal failure. Eur. J. Clin. Invest., 2003, 33(7), Kim B.S., Jeon D.S., Shin M.J. et al.: Persistent elevation of C-reactive protein may predict cardiac hypertrophy and dysfunction in patients maintained on hemodialysis. Am. J. Nephrol., 2005, 25(3), Stam F., van Guldener C., Schalkwijk C.G. et al.: Impaired renal function is associated with markers of endothelial dysfunction and increased inflammatory activity. Nephrol. Dial. Transplant., 2003 May, 18(5), Stenvinkel P., Lindholm B., Heimbürger M. et al.: Elevated serum levels of soluble adhesion molecules predict death in pre-dialysis patients: association with malnutrition, inflammation, and cardiovascular disease. Nephrol. Dial. Transplant., 2000, 15(10), Stinghen A.E., Gonçalves S.M., Martines E.G. et al.: Increased plasma and endothelial cell expression of chemokines and adhesion molecules in chronic kidney disease. Nephron Clin. Pract., 2009, 111(2), c Epub 2009 Jan Liu Y., Coresh J., Eustace J.A. et al.: Association between cholesterol level and mortality in dialysis patients: role of inflammation and malnutrition. JAMA, 2004, 291(4), Massy Z.A., Kasiske B.L.: Hyperlipidemia and its management in renal disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1996, 5(2),

7 Przekrojowa ocena związku między stadium przewlekłej choroby nerek i występowaniem zespołu Sarnak M.J., Coronado B.E., Greene T. et al.: Cardiovascular disease risk factors in chronic renal insufficiency. Clin. Nephrol., 2002, 57(5), Preston E., Ellis M.R., Kulinskaya E. et al.: Association between carotid artery intima-media thickness and cardiovascular risk factors in CKD. Am. J. Kidney Dis., 2005, 46(5), Adres do korespondencji: Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu ul. Przybyszewskiego Poznań tel , fax kpawlac@amp.edu.pl