Chłoniak rozlany z duŝych limfocytów B charakterystyka postaci i ich róŝnicowanie

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 4, str KAZIMIERZ SUŁEK Chłoniak rozlany z duŝych limfocytów B charakterystyka postaci i ich róŝnicowanie Diffuse large B-cell lymphoma characteristics and differential diagnosis Z Kliniki Hematologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie Kierownik: Prof. dr hab. med. K. Sułek STRESZCZENIE Chłoniak rozlany z duŝych limfocytów B (ang. diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL) stanowi obszerną grupę nowtoworów charakteryzujących się rozlanym wzrostem relatywnie duŝych limfocytów B. W najliczniejszej podgrupie, DLBCL-NOS (ang. not otherwise specified), wyróŝnia się róŝne postacie i warianty zaleŝne od cech morfologicznych, immunologicznych i molekularnych. U podstaw pozostałych podgrup leŝą kryteria etiologiczne, lokalizacja oraz histogeneza i podobieństwo do innych chorób (chłoniak Burkitta, chłoniak Hodgkin a). Praca prezentuje poszczególne postaci oraz ich róŝnicowanie. SŁOWA KLUCZOWE: DLBCL Klasyfikacja Rozpoznawanie SUMMARY DLBCL (diffuse large B-cell lymphoma) consists of wide spectrum lymphomas characterized by diffuse pattern of proliferation of the relatively large cells. Within its largest subgroup, DLBCL-NOS (not otherwise specified), different variants and subtypes determined by morphological, immunological and molecular features can be distinguished. Remained subgroups are determined by etiology, localization, histogenesis and similarity to other diseases like Burkitt lymphoma and classical Hodgkin s lymphoma. The paper presents characteristic features of particular entity and their differential diagnostics. KEY WORDS: DLBC Classification Differential diagnostics Chłoniak rozlany z duŝych limfocytów B (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL) jest w rzeczywistości określeniem dość szerokim, poniewaŝ obejmuje róŝne chłoniaki o pośrednim i wysokim stopniu złośliwości pochodzące z komórek B. Jego charakterystyczną cechą jest rozlany charakter wzrostu i stosunkowo duŝa wielkość komórek nowotworowych (co najmniej dwukrotnie większych od prawidłowego limfocytu i jądrze podobnym do jądra makrofaga). Dawniej uŝywano w odniesieniu do niego określeń chłoniak centroblastyczny lub immunoblastyczny, lymphosarcoma lub reticulosarcoma. Najnowsza klasyfikacja WHO podchodzi do jego podziału w sposób odmienny, niŝ do jakiegokolwiek innego nowotworu krwi, a mianowicie wyróŝnia w nim specyficzne podtypy (lub warianty) oparte o histogenezę, patogenezę oraz lokalizację. Natomiast resztę, nie mieszczącą się w tych kategoriach zalicza do nie wymienionego gdzie indziej DLBCL-NOS (ang. not otherwise specified) [1, 2]. Subklasyfikacja DLBCL wyróŝnia następujące grupy: 1. DLBCL (NOS) warianty morfologiczne: = centroblastyczny, = immunoblastyczny, = anaplastyczny, warianty immunotypowe DLBCL,

2 610 K. SUŁEK = GCB-podobne (CD10+), = Post-GCB (MUM1+), = CD5+, podgrupy molekularne, = GCB-podobne, = ABC-podobne. 2. Specyficzne warianty histogenetyczne DLBCL pierwotny śródpiersiowy DLBCL DLBCL bogato T-komórkowy/histiocytowy DLBCL ALK+ 3. WyróŜniające się warianty pozawęzłowe DLBCL pierwotny DLBCL ośrodkowego układu nerwowego, pierwotny skórny DLBCL typ kończynowy, DLBCL śródnaczyniowy. 4. DLBC związany głównie z zakaŝeniami wirusowymi DLBCL osób starszych związany z EBV, lymphomatoid granulomatosis, DLBCL związany z przewlekłym stanem zapalnym, chłoniak plazmoblastyczny, pierwotny chłoniak wysiękowy. DLBCL powstający na tle wieloogniskowej choroby Castlemana HHV8+ 5. Przypadki z pogranicza pośrednie pomiędzy DLBCL i chłoniakiem Burkitta, pośrednie pomiędzy DLBCL i klasycznym chłoniakiem Hodgkina. Klasyfikacja ta moŝe dla klinicysty stanowić pewne zaskoczenie, poniewaŝ pierwsza kategoria DLBCL-NOS jest następnie subklasyfikowana w zaleŝności od kryteriów morfologicznych, immunologicznych i molekularnych, zaś pozostałe postacie są pogrupowane zaleŝnie od domniemanej etiologii, histogenezy lub lokalizacji, a więc zupełnie innych kryteriów. Wreszcie ostatnia kategoria wyróŝnia formy zbliŝone do innych chorób (chłoniak Burkitta, chłoniak Hodgkina). Wg autora tego opracowania (K.S.) jest to dowód jak bardzo patomorfolog w ostatecznym rozpoznaniu postaci DLBCL uwzględnia dane kliniczne. Względną częstość występowania poszczególnych postaci DLBCL przedstawia poniŝsze zestawienie [2]: Tabela 1. Epidemiologia róŝnych postaci DLBCL Table 1. Epidemiology of different forms of DLBCL Postać chłoniaka Częstość występowania Komentarz DLBCL wszystkie postacie 30-40% Europa Zach. ok.50% Chiny DLBCL-NOS > 50% ogół DLBCL DLBCL pierwotny śródpiersia 6-10% ogół DLBCL TCHRLBCL < 10% ogół DLBCL DLBCL ALK+ 1% ogół DLBCL DLBCL ośrodkowego ukł. nerwowego <1% wśród NHL DLBCL pierwotny skórny, t. kończynowy 20 % skórnych chłoniaków B DLBCL-EBV osób starszych bez niedoboru odporności < 10% DLBCL śródnaczyniowy skrajnie rzadki Inne postacie DLBCL rzadkie

3 Chłoniak rozlany z duŝych limfocytów B 611 DLBCL-NOS stanowi najobszerniejszą grupę i obejmuje wszystkie przypadki DLBCL nie naleŝące do specyficznych postaci wymienionych w pkt. 2 5 powyŝszej klasyfikacji. Występuje on głównie u osób starszych, ale zdarza się teŝ w młodszych kategoriach wiekowych i stanowi 25 30% wszystkich chłoniaków. Lokalizacja DLBCL moŝna spotkać w kaŝdej lokalizacji, z umiejscowieniem pozawęzłowym w co najmniej 1/3 przypadków (najczęściej w przewodzie pokarmowym). Najczęściej ma charakter pierwotny, ale bywa teŝ wynikiem transformacji chłoniaka grudkowego, chłoniaka strefy brzeŝnej, przewlekłej białaczki limfocytowej lub chłoniaka Hodgkina. Zajęcie szpiku stwierdza się w kilkunastu procentach przypadków i zdecydowana większość tych chorych ma równieŝ komórki chłoniakowe we krwi. Zdarza się, Ŝe komórki obecne w szpiku mają cechy bardziej dojrzałych małych limfocytów [1, 2, 3]. Morfologia DLBCL powstający w węźle chłonnym często zaburza jego architektonikę, przekracza jego granice i prezentuje się w postaci obszernych stref komórek chłoniakowych lub pojedynczych komórek rozproszonych pośród nienowotworowych komórek zapalnych. Komórki DLBCL cechuje duŝy rozmiar, nieregularny kształt jądra, z wgłębieniami i wypukłościami, oraz obecność wyraźnego jąderka. Wyodrębnia się trzy główne morfologiczne warianty DLBCL- NOS: centroblastyczny, immunoblastyczny oraz anaplastyczny, a ponadto rzadsze warianty cechujące się śluzowatym lub włóknikowym podścieliskiem. Wariant centroblastyczny (najczęstszy) cechuje się komórkami średniej wielkości lub duŝymi o owalnym lub okrągłym jądrze z delikatną chromatyną i 2 4 jąderkami z delikatnie niebieską cytoplazmą. Zdarzają się komórki z wielopłatowym jądrem (zwłaszcza w postaciach kostnych). W większości przypadków komórkom tym towarzyszą teŝ immunoblasty [2]. Postać immunoblastyczną DLBCL cechuje obecność ponad 90% immunoblastów, którymi są duŝe komórki z dość obfitą, wyraźnie zasadochłonną cytoplazmą i ekscentrycznie połoŝonym jądrem, z wyraźnym jąderkiem. Wariant anaplastyczny charakteryzują bardzo duŝe, owalne lub wielokątne komórki, niekiedy z wieloma jądrami lub ich dziwacznymi kształtami. Często spotyka się komórki mogące przypominać komórki Reed-Sternberga lub komórki chłoniaka anaplastycznego olbrzymiokomórkowego [2]. Immunofenotypowa i molekularna subklasyfikacja DLBCL Komórki DLBCL cechuje ekspresja CD45 oraz antygenów pan-b: CD19, CD20, CD22, CD45A, CD79A oraz PAX5. Oczywiście, nie zawsze występuje kaŝdy z tych markerów. W większości przypadków obecne są powierzchniowe i wewnątrz cytoplazmatyczne immunoglobuliny oraz BCL6. Indeks Ki67 jest wysoki [1, 2]. Analiza profilu ekspresji genów doprowadziła do wyróŝnienia dwóch podgrup tego chłoniaka [1, 2]: germinal center B-cell (GCB) i activated B-cell (ABC) DLBCL. Charakterystykę tych postaci przedstawia Tabela 2: UwaŜa się, Ŝe GCB-like DLBCL ma lepsze rokowanie, niŝ typ ABC DLBCL (5-letnie przeŝycie wynosi odpowiednio 60% lub 35% [4]. Przypadki GCB w badaniach immunohistochemicznych wykazują dodatniość dla CD10 i są negatywne dla MUM1, natomiast przypadki ABC są MUM1 dodatnie i CD10 ujemne [5]. Nowsze badania z wykorzystaniem takich markerów jak HGAL, LMO2 i FOXP1, choć poprawiły przewidywalność wyników leczenia, to nie doprowadziły jeszcze do rutynowego wykorzystania immunofenotypowania dla stratyfikacji grup leczenia [3]. MoŜna dodać, Ŝe immunohisto-

4 612 K. SUŁEK chemiczne i molekularne podgrupy DLBCL-NOS mają podobne znaczenie jak warianty morfologiczne i nie stanowią oddzielnych jednostek [6]. Tabela 2. Cechy róŝnicujące GCB-podobną i ABC-podobną postać DLBCL Table 2. Differentiation between GCB-like and ABC-like subgroups of DLBCL Cecha GCB ABC Komórka pierwotna komórka B ośrodka rozmnaŝania komórka B spoza ośrodka rozmnaŝania Fenotyp CD10+/-, BCL-6 MUM1+; CD138+/- Mechanizm ontogenetyczny translokacja BCL-2; ampli- zmiany w 3q i w 18q;konsty- fikacja 2p(c-rel) Kariotyp t(14;18)(q32;q21), zmiany w 12q Rokowanie pomyślne złe 5-letnie przeŝycie 60% 35% tutywna aktywacja NFkappaB trisomia 3; amplifikacja 3q lub 18q21-q22; del (6q21-q22) PowyŜszym dwom molekularnym podgrupom towarzyszą odmienne nieprawidłowości chromosomalne. Podgrupa ABC często ma zmiany w obrębie 3q, 18q21-q22 oraz utratę 6q21-q22. Z kolei chłoniak GCB-DLBCL często ma zmiany 12q12 a ponadto translokację (14;16) genu BCL2 [1, 3]. Warianty histogenetyczne DLBCL obejmują cztery postacie kliniczne, spośród których stosunkowo najczęstsze (blisko 10% ogółu) są pierwotny DLBCL śródpiersia i T-cell/histiocytic-rich large B-cell lymphoma (TCHRLBCL). Pierwotny chłoniak DLBCL śródpiersia Pierwotny śródpiersiowy DLBCL klinicznie objawia się obecnością duŝej masy wezłowej zlokalizowanej w śródpiersiu z zajęciem otaczających struktur (płuca, węzły, osierdzie) i występuje zwłaszcza u młodych kobiet. MoŜe prowadzić do zespołu Ŝyły głównej górnej. Nie naleŝy zaliczać do tej grupy przypadków z zajęciem odległych węzłów lub szpiku. Powstaje on prawdopodobnie z grasiczych komórek B. Są to komórki średniej do duŝej wielkości z nieregularnymi, czasem wielopłatowymi jądrami i jasną cytoplazmą, otoczone włóknieniem z towarzyszącą martwicą [7]. Immunofenotypowa charakterystyka tego chłoniaka wyraŝa w większości przypadków ekspresję CD19, CD20, CD23, CD79a, PAX5, BCL2, BCL6 i MUM1. CD10 i CD15 są zwykle negatywne, a EBER zawsze negatywny [7, 8, 9]. Cytometria ma ograniczoną wartość diagnostyczną z powodu włóknienia i częstego braku powierzchniowych immunoglobulin na powierzchni komórek. Profil ekspresji genetycznej wyraŝa inne cechy niŝ GCB i ABC DLBCL, zbliŝone bardziej do chłoniaka Hodgkina [7]. Histologicznie prezentuje proliferację duŝych i średnich komórek obecnością włóknienia oraz obecnością komórek z obfitą jasną cytoplazmą i nieraz wielopłatowymi jądrami oraz komórkami podobnymi do Reed-Sternberga [7]. Jeśli uzyska się remisję, to późniejsze nawroty mogą dotyczyć róŝnych lokalizacji narządowych. TCHRLBCL cechuje obecność licznych nienowotworowych komórek T oraz histiocytów. Występuje najczęściej u kobiet w średnim wieku i w chwili rozpoznania zajmuje najczęściej węzły zaotrzewnowe, wątrobę, śledzionę oraz dość często szpik [2, 3]. Komórki nowotworowe w węzłach lub nacieku pozawęzłowym stanowią <10% i są rozproszone wśród małych limfocytów T lub warstw duŝych nabłonkowatych histiocytów. Są to duŝe, rozproszone komórki B mogące przypominać komórki Reed- Sternberga lub Hodgkina. Przypadki EBV+ przypominające morfologią chłoniaka Hodgkina powinny być raczej zaliczane do EBV-dodatnich DLBCL, a nie do THRLBCL [2]. Istnieje zgoda, Ŝe wykrycie choćby pojedynczego guzka z cechami NLPHL (ang. nodular lymphocyte predominance Hodgkin s lymphoma) wystarcza do wykluczenia TCHRBCL [3]. Ze względu na dominację limfocytów T wartość cytometrii przepływowej jest ograniczona wskazane jest badanie immunohistochemiczne, które wykazuje obecność komórek CD20+, BCL-6+ na tle komórek CD8+. Bardzo rzadko stwierdza się komórki CD5, CD10 lub CD30

5 Chłoniak rozlany z duŝych limfocytów B 613 dodatnie [1, 2]. W śledzionie nacieki mają charakter drobnoguzkowy w obrębie miazgi białej, a w wątrobie w przestrzeniach wrotnych [2]. Nowotworowe komórki tego chłoniaka mają ekspresję antygenów B-komórkowych i BCL-6, przy braku ekspresji CD15, CD30 i CD138. Tło stanowi zmienna liczba komórek CD68, CD3 i CD5. Przypadki tego typu chłoniaka mogą mieć podobne mutacje jak komórki ośrodków rozmnaŝania, ale bez nawracających nieprawidłowości [2]. Chłoniak DLBCL ALK+ Stanowi skrajnie rzadką postać spotykaną zwłaszcza u młodszych męŝczyzn jako agresywna postać węzłowa przypominająca mikroskopowo przerzuty raka lub czerniaka. Komórki chłoniakowe mają morfologię immunoblastów, lecz są większe i mają wiciowate wypustki. Nie posiadają markerów komórek B ani T, są takŝe CD30-. Natomiast mają antygeny CD138, EMA i MUM1 oraz wykazują ekspresję cytoplazmatyczną ALK i IgA [3, 10]. Pozawęzłowe warianty DLBCL Pierwotny DLBCL ośrodkowego układu nerwowego To określenie dotyczy wszystkich pierwotnych chłoniaków śródmózgowych i śródocznych, oprócz chłoniaków opon, śródnaczyniowych oraz związanych z niedoborami immunologicznymi lub wtórnych chłoniaków OUN [2, 3]. W większości przypadków rozwijają się podnamiotowo, a opony miękkie są zajęte bardzo rzadko. Ciekawym faktem w przypadkach chłoniaka wewnątrzocznego jest bardzo częste występowanie ogniska naciekowego w przeciwnej półkuli mózgu [1, 3]. Rozsiew tego chłoniaka do innych narządów spotyka się rzadko. Podstawowym objawem klinicznym są neurologiczne objawy ogniskowe spotykane u ponad połowy chorych oraz bóle głowy w przypadku zajęcia opon. Zaburzenia psychiczne są natomiast rzadsze [2]. Komórki nowotworowe są podobne do centroblastów i są wymieszane z limfocytami, makrofagami oraz komórkami tkanki mózgowej. Nacieki te są zlokalizowane w przestrzeni okołonaczyniowej i otaczającej tkance mózgowej. Mogą zawierać ogniska martwicy lub piankowatych histiocytów [1, 2]. W diagnostyce pierwotnego DLBCL ośrodkowego układu nerwowego duŝą rolę odgrywa badanie przy pomocy rezonansu magnetycznego, ale ostateczny dowód stanowi jedynie badanie histopatologiczne z immunohistochemią. Komórki nowotworowe są dodatnie dla Bcl-6, Bcl-2, MUM1 oraz mają naturę komórek post-gc, ale ekspresja genów moŝe wykazywać teŝ cechy podtypu ABC. Oczywiście są one takŝe dodatnie w reakcji z przeciwciałami anty-cd20, anty-cd22 lub anty-cd79a. Badania cytogenetyczne niekiedy wykazują obecność translokacji t(14;18) oraz delecję 6q i nadmiar 12q, 22q i 18q21. (2). Pierwotny skórny DLBCL, typ kończynowy Stanowi on ok. 20% wszystkich pierwotnych skórnych chłoniaków B-komórkowych. Istnieją dwa warianty tej postaci. Jedna, to stosunkowo łagodna, moŝliwa do chirurgicznej resekcji lub napromienienia, ograniczona zmiana skórna zlokalizowana na tułowiu, twarzy lub szyi. Drugi typ ma przebieg agresywny, w postaci niebieskawego guza skórnego zlokalizowanego zwykle na kończynach. Ta postać dotyczy zwykle starszych kobiet. Jeśli zmiany skórne są liczne, stanowią zły znak prognostyczny [1, 3, 11]. Morfologia tych komórek jest identyczna z immunoblastami lub centroblastami (duŝe komórki z okrągłymi jądrami), a molekularnie odpowiada postaciom ABC-like DLBCL [11]. Komórki wykazują ekspresję CD20, Bcl-6, Bcl-2 i MUM1, a są negatywne w odniesieniu do antygenu CD10 [1].

6 614 K. SUŁEK Śródnaczyniowy DLBCL Ta postać jest najczęściej wykrywana przypadkowo i cechuje się obecnością wzrostu komórek chłoniakowych w obrębie naczyń. Klinicznie moŝe przejawiać się powikłaniami zakrzepowymi oraz niewydolnością róŝnych narządów wewnętrznych. Prawie zawsze towarzyszy jej zajęcie szpiku kostnego [1, 12, 13], natomiast bardzo rzadko śledziony [12]. Większość przypadków ma cechy immunoblastów lub duŝych anaplastycznych komórek posiadających ekspresję BCL2 (przy braku translokacji t(14;18) i MUM1 co odpowiada naturze post-gc/abc-like [13]. Warianty związane z zakaŝeniami wirusowymi Te postacie DLBCL pojawiają się u osób z zakaŝeniami przez wirusy typu herpes oraz EBV. Prawie wszystkie chłoniaki związane z tymi zakaŝeniami są MUM1+ oraz CD10, mają agresywny klinicznie charakter i złe rokowanie [2, 3]. DLBCL związany z EBV dotyczy najczęściej starszych osób i jest związany ze zmienioną u nich funkcją odporności. Zajmuje z reguły miejsca pozawęzłowe i prezentuje naciek z polimorficznych, duŝych komórek na tle zapalnego otoczenia. MoŜe zawierać komórki podobne do Reed-Sternberga, posiadające ekspresję CD20, CD79a oraz EBER i LMP-1, przy braku ekspresji antygenu CD15 [14]. Oprócz powyŝszej postaci, spotykanej głównie u osób starszych, istnieją inne chłoniaki zaleŝne od EBV: DLBCL związany z przewlekłym zapaleniem, lymphomatoid granulomatosis, chłoniak plazmoblastyczny, pierwotny chłoniak wysiękowy i chłoniak związany z zakaŝeniem HHV8 z wieloogniskową chorobą Castlemana. Skróconą charakterystykę tych postaci przedstawia kolejna Tabela 3. Tabela 3. Charakterystyka DLBCL związanych z zakaŝeniem wirusami Table 3. Characteristics of viral infections-associated DLBCL Postać chłoniaka Etiologia Główna lokalizacja Morfologia Immunofenotyp węzły; okolice plazmocytoidalna, CD45+, CD20+ MUM1+ DLBCL osób starszych EBV pozawęzłowe pleomorficzna CD30+ DLBCL związany z przewlekłym zapaleniem błony surowicze torebka stawowa, EBV róŝna jw. Lymphomatoid granulamatosicentryczna pleomorficzna, angio- EBV płuca, skóra, mózg jw. jama ustna; przewód pokarmowy plazmoblastyczna MUM1+PAX5- immunoblastyczna CD20-, CD45+CD138+, Chłoniak plasmoblastycz-ny EBV Pierwotny chłoniak wysiękowy HHV8 zja EBV Immunoblasty, anapla- jamy ciała Jw. DLBCL powstający w Immunoblasty, plazmoblasty CD20+ CD45+CD138-, HHV8 węzły, śledziona chorobie Castlemana MUM1+CD30- Większość opisanych powyŝej postaci cechuje się agresywnym charakterem i krótkim przeŝyciem niezaleŝnie od IPI w chwili rozpoznania Przyczynia się do tego w duŝym stopniu stan immunosupresji (wg 2, 3). Na zakończenie tej charakterystyki naleŝy przedstawić dwie szczególne kategorie DLBCL, a mianowicie przypadki pośrednie z chłoniakiem Burkitta i z klasycznym chłoniakiem Hodgkina. OdróŜnienie tej pierwszej kategorii nie jest proste i na poziomie mało wyspecjalizowanej pracowni histopatologicznej praktycznie niemoŝliwe. DLBCL niesklasyfikowany, o cechach pośrednich między DLBCL i chłoniakiem Burkitta, obejmuje zróŝnicowaną grupę przypadków, z których część jest bardziej podobna (ale niecałkowicie) do DLBCL, a druga część do chłoniaka Burkitta (Tabela 4; na podstawie: 1, 2, 15, 16).

7 Chłoniak rozlany z duŝych limfocytów B 615 Tabela 4. Najistotniejsze róŝnice między chłoniakiem rozlanym z duŝych komórek B, chłoniakiem Burkitta i chłoniakiem niesklasyfikowanym o cechach pośrednich między nimi Table 4. The most important distinguishing features of DLBCL, borderline lymphoma and Burkitt s lymphoma. Cecha Charakter komórek Immunofenotyp DLBCL róŝna wielkość komórek i jąder Bcl-2, CD-10, Bcl-6, MUM 1 wysoce znamienne, Ki % Chłoniak B-komórkowy o cechach pośrednich podobne do BL, mogą występować duŝe komórki Bcl-2 często silna reakcja, CD-10 zwykle dodatnia, Bcl-6 zwykle+, MUM1 róŝnie, Ki67>95% Chłoniak Burkitta średnia wielkość, okrągłe jądro z licznymi małymi jąderkami, w histopatologii rozgwieŝdŝone niebo BCL2-, CD10-, Bcl-6+, MUM-1 róŝnie, Ki67>95% Translokacja MYC 5-15% 80% % Translokacja BCL % 45% brak Translokacja BCL6 30% 9% brak Kariotyp złoŝony złoŝony pojedyncze aberracje Tabela 5. Porównanie głównych cech pierwotnego chłoniaka śródpiersia I choroby Hodgkina typ stwardnienie guzkowe Table 5. Comparison of the main features of the primary mediastinal lymphoma and Hodgkin s lymphoma nodular sclerosis type Pierwotny chłoniak śródpiersia Choroba Hodgkina stwardnienie guzkowe Zajęcie śródpiersia Zajęcie śródpiersia Młode osoby, głównie kobiety Młode osoby (męŝczyźni:kobiety = 1) Zwłóknienie Zwłóknienie WraŜliwy na radioterapię WraŜliwa na radioterapię Ig- Ig- CD30 ±, CD23 słaba ekspresja CD30+ Brak polimorficznego nacieku Brak polimorficznego nacieku STAT6 aktywacja STAT6 aktywacja CD20+,CD45+ CD79a+ Oct-2+, BOB.1+PU+, CD20-/+, CD45-, CD79a+/-, Oct-2-, BOB.1-PU-, CD15+, EBV± CD15-, EBV- Tabela 6. RóŜnicowanie między TCHRLBCL* i klasycznym chłoniakiem Hodgkina Table 6. Differentiation between TCHRLBCL* and classic Hodgkin s lymphoma Cecha TCHRLBCL* Klasyczny chłoniak Hodgkina Lokalizacja węzły (zwłaszcza zaotrzewnowe), węzły chłonne, śródpiersie, śledziona, szpik Rokowanie złe na ogół dobre Typ rozrostu, morfologia rozlany, cytologia zmienna guzkowy lub rozlany; komórki Reed-Sternberga Związane z guzem reaktywne komórki T CD8+, CD57-, PD1-; nieznaczne rozetki komórek nowotworowych CD4+, CD57±, PO1±; ogniskowe tworzenie rozetek komórek nowotwor. Komórki zapalne brak liczne: eozynofile, neutrofile Immunofenotyp CD20+, CD45+, BCL6+, MUM1±, IgD-, EBER(-) CD15+, CD30+, CD20±, CD45-, BCL-6±, MUM1+ IgD-, EBER± *TCHRLBCL = bogato T-komórkowy i histiocytowy chłoniak z duŝych limfocytów B. Potrzeba róŝnicowania postaci pośredniej w stosunku do klasycznej formy chłoniaka Hodgkina zachodzi z kolei najczęściej w przypadku pierwotnego chłoniaka śródpiersia, objawiającego się głównie guzem śródpiersia, jeśli w obrazie histopatologicznym pojawia się warstwowa proliferacja duŝych limfocytów o fenotypie CD20 i CD15+ albo stwierdza się obraz stwardnienia guzkowego z fenotypem CD20+,CD79a+ i CD15. Komórki guza przypominają komórki Reed-Sternberga i cechują się markerami CD30, BOB1 i OCT2 [9, 16, 17] (Tabela 5).

8 616 K. SUŁEK Dość często zachodzi teŝ potrzeba róŝnicowania chłoniaka Hodgkina i chłoniaka TCHRLBCL jego próbę przedstawia ostatnia Tabela 6. Czynniki prognostyczne w DLBCL Istnieje kilka klas czynników mających znacznie prognostyczne: podstawowe-kliniczne, molekularne, histopatologiczne i obrazowe. Najbardziej powszechnie wykorzystywanym jest Międzynarodowy Wskaźnik Prognostyczny IPI (ang. International Prognostic Index) [16]. Uwzględnia on cechy kliniczne i podwyŝszoną wartość LDH, aczkolwiek jego znaczenie moŝe być odmienne w poszczególnych postaciach DLBCL [10], co odzwierciedla heterogenność tych form chłoniaka. Odkrycie genetycznych aberracji i ekspresji róŝnych białek powierzchniowych komórek nowotworowych doprowadziło do nowych prób oceny prognostycznej, która jednak wymaga jeszcze uwiarygodnienia [18, 19, 21, 22, 23, 24] zwłaszcza, Ŝe większość z nich powstała jeszcze przed szerszym wprowadzeniem do leczenia przeciwciała monoklonalnego anty-cd20, rytuksymabu. Zupełnie nowym, bardzo prostym wskaźnikiem prognostycznym moŝe być uwzględnienie bezwzględnej liczby limfocytów przed leczeniem [23]. Kilka lat temu bardzo pozytywnie oceniono prognostyczną wartość dalszych losów pacjenta na podstawie jego odpowiedzi na początkowe leczenie [25]. PIŚMIENNICTWO 1. de Leval L, Hasserjian R.P. Diffuse large B-cell lymphomas and Burkitt Lymphoma. Hematol. Oncol.Clin.N.Amer. 2009; 23: Stein H, Warnke R.A, Chan W.C. i wsp. W ksiąŝce: WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. Red., Swerdlow S.H., IARC Press, Lyon 2008; Dong H.Y. Aggressive B-cell lymphomas: Diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. W ksiąŝce: Neoplastic Hematopathology. Red. D. Jones, Humana Press, Philadelphia 2010, s Rosenwald A, Wright G, Chan W.C.: The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse of diffuse large B-cell lymphoma. NEJM 2002, 2002; 346: Hans C.P, Weisenburger D.D, Greiner T.C. i wsp.: Confirmation of molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunoche- mistry using a tissue microarray. Blood 2004; 103: Ponz O.B., Ott G., Hasserjian R.P. i wsp.: Commentary on the classification of tumors of lymphoid tissues(2008): aggressive B-cell lymphomas. J. Hematopat. 2009; 2: Lamarre L., Jacobson J.O., Aisenberg A.C. i wsp.: Primary large cell lymphoma of the mediastinum. A histologic and immunophenotypic study of 29 cases. Am. J. Surg. Pathol., 1989; 13: Pileri S.A, Gaidano G, Zinzani P.L. i wsp.: Primary mediastinal B-cell lymphoma high frequency of BCL-6 mutations and consistent expression of the transcription factors OKT-2,BOB.1 and PU.1 in the absence of immunoglobulins. Am. J. Pathol. 2003; 162: Traverse-Glehen A, Pittaluga S, Gaularg P. i wsp.: Mediastinal gray zone lymphoma: the missing link between classic Hodgkin s lymphoma and mediastinal large B-cell lymphoma. Am. J. Surg. Pathol. 2005; 29: Delsol G, Lamant L, Mariame B. i wsp.: A new subtype of large B-cell lymphoma expressing the ALK kinase and lacking the 2;5 translocation. Blood 1997,89, Hoefnagel J.J, Dijkman R, Basso K. i wsp.: Distinct types of primary cutaneous large B-ce3ll lymphoma identified by gene expression profiling. Blood 2005; 105: Ferreri A.J, Campo E, Seymour J.F.: Intravascular lymphoma: clinical presentation, natural history, management and prognostic factors in a series of 38 cases with special emphasis in the cutaneous variant. Br.J.Haematol. 2004; 127: Yegappan S, Coupland R, Arber D.A. i wsp.: Angiotropic lymphoma: an immunophenotypically and clinically heterogenous lymphoma. Mod. Pathol. 2001; 14: Oyama T, Yamamoto K, Asano N. i wsp.: Age related EBV-associated B-cell lymphoproliferative disorders constitute a distinct clinico-pathologic group: a study of 96 patients. Clin.Cancer Res.: 2007; 13: Dave S.S, Wright G.W.: Molecular diagnosis of Burkitt lymphoma. NEJM 2006; 354: Sułek K, Sawicki W, Sułek-Piątkowska A, Wajs J, Gawroński K. Niezbędnik hematoonkologa. Via Medica, Gdańsk, 2010 s Prochorec-Sobieszek M.: Pułapki w diagnostyce chłoniaków z komórek B. Hematologia 2010; 1: Lossos I, Morgensztern D.: Prognostic biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma. J.Clin.Oncol. 2006; 24:

9 Chłoniak rozlany z duŝych limfocytów B Gratzinger D, Zhao S, Tibshirani R.J. i wsp.: Prognostic significance of VEGF, VEGF receptors and microvessel density in diffuse large B-cell lymphoma treated with antracycline-based chemotherapy. Laboratory Invest. 2008; 88: Romaguera J.E, Diaz-Pavon J.R, Carias L. i wsp.: Use of the International Prognostic Index and the Tumor Score to detect poor risk patients with primary mediastinal large B-cell lymphoma: a study of 37 previously untreated patients. Leukemia Lymphoma 1998; 28: Alizadeh A.A, Gentlers A.J, Lossos I.S. i wsp.: Molecular outcome prediction in diffuse large B- cell lymphoma. NEJM, 2009; 360: Montoto S, Davies A.J, Mattews J. i wsp.: Risk and clinical implications of transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma. J. Clin. Oncol. 2007; 25: Cox M.Ch, Nofroni I, Ruco L. i wsp.: Low lymphocyte count is a poor prognostic factor in diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia Lymphoma, 2008; 49: Tam W. Micro-classifying diffuse large B-cell lymphomas. Blood, 113: Zelenetz A.D.: role of positron emission tomography scanning in the management of diffuse large B-cell lymphoma. Congress ASCO 2007; s Praca wpłynęła r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres Autora: Prof. dr hab. n. med. Kazimierz Sułek Klinika Hematologii WIM ul. Szaserów Warszawa Tel. słuŝb sulekhem@poczta.onet.pl