Rola tkanki łącznej w etiopatogenezie nietrzymania moczu u kobiet

Transkrypt

1 Tomasz Rechberger Rola tkanki łącznej w etiopatogenezie nietrzymania moczu u kobiet Klinika Ginekologii Operacyjnej Akademii Medycznej w Lublinie Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jerzy Jakowicki Nietrzymanie moczu u kobiet to poważny problem medyczny i społeczny, który dotyka niemal 50% kobiet, szczególnie w okresie menopauzy (3, 6, 15). Należy przy tym podkreślić, że nietrzymanie moczu jest jedynie objawem, u podłoża którego może leżeć cały szereg przyczyn. Uznanymi czynnikami ryzyka tego schorzenia są porody drogami natury, szczególnie płodów o masie ciała >4000g, niedobór estrogenów, otyłość, palenie tytoniu oraz czynniki genetyczne i proces starzenia się organizmu. Do czynników uwarunkowanych genetycznie zalicza się zmiany mikroskopowe i biochemiczne powięzi trzewnej miednicy, której integralną częścią jest powięź łonowo-cewkowa, stanowiąca rodzaj hamaka podtrzymującego połączenie cewkowo-pęcherzowe i zapewniająca prawidłową statykę podstawy pęcherza moczowego. Mechanizmy zabezpieczające przed niekontrolowanym wyciekiem moczu dzielimy na: czynniki wewnątrzpochodne (zwieracze cewki moczowej, nabłonek pokrywający cewkę moczową oraz turgor podśluzówkowych splotów naczyniowych cewki zapewniający prawidłowe przyleganie jej ścian) oraz czynniki zewnątrzpochodne (mięśnie poprzecznie prążkowane dna miednicy wraz z ich powięziami oraz łącznotkankowymi przyczepami). Zgodnie z integralną teorią nietrzymania moczu u kobiet, zaproponowaną przez Petrosa i Ulmstena (11), wspólnym mianownikiem łączącym obie najczęściej występujące formy kliniczne nietrzymania moczu u kobiet a więc postać wysiłkową i naglącą może być hypermobilność przedniej ściany pochwy spowodowana głównie uszkodzeniami pierwotnymi (uwarunkowanymi genetycznie) lub wtórnymi (uszkodzenia poporodowe) struktur powięziowych stabilizujących przednią ścianę pochwy oraz podstawę pęcherza moczowego i połączenia pęcherzowo- -cewkowego. Według teorii łącznotkankowego hamaka, zaproponowanej po raz pierwszy przez delanceya (2), strukturą taką jest powięź łonowo-cewkowa, która proksymalnie jest przytwierdzona do szyjki macicy, dystalnie zaś przechodzi pod cewką moczową i łączy się z powięzią dolną przepony moczowo-płciowej. Z kolei bocznie jest ona połączona z łukiem ścięgnistym, przebiegającym od kolca kulszowego do części tylnej kości łonowej, stanowiąc jednocześnie powięź ścienną mięśni dźwigaczy odbytu odgrywających, zgodnie z integralną te- 31

2 Powięź łonowo-szyjkowa (część pozioma) Łuk ścięgnisty powięzi Więzadło maciczno- -krzyżowe Więzadło podstawowe Pochwa (część pionowa) Cewka moczowa Szyjka macicy Pochwa (część poprzeczna) Powięź łonowo-szyjkowa (część pionowa) Ryc. 1. Powięź łonowo-szyjkowa podstawowa struktura łącznotkankowa stabilizująca połączenie pęcherzowo-cewkowe i podstawę pęcherza moczowego. orią nietrzymania moczu, istotną rolę w drugim mechanizmie zamykania cewki moczowej (11). Elementami składowymi powięzi, zapewniającymi jej właściwości biomechaniczne, są kolageny włókienkowe typu I, III, V i XI, elastyna, fibrylina oraz fibronektyna, jak również proteoglikany: siarczan dermatanu, siarczan keratanu, siarczan heparanu oraz chondroitynosiarczan. Należy podkreślić, że wytrzmałość biomechaniczna tkanki oraz jej elastyczność zależą głównie od kolagenów włókienkowych oraz elastyny ułożonych przestrzennie w sieci proteoglikanów. Badania histologiczne wykazały, że elastyna która wspólnie z fibryliną oplata pęczki włókien kolagenowych odpowiada głównie za elastyczność struktury powięzi, a więc powoduje, że po zaprzestaniu działania siły rozciągającej (np. w przebiegu porodu) powraca ona do swego pierwotnego kształtu (10). Biosynteza kolagenu obejmuje cały szereg etapów przebiegających wewnątrz i zewnątrzkomórkowo. Kolagen typu I, który jest dominującym białkiem powięzi łonowo-cewkowej, posiada dwa łańcuchchy polipeptydowe α-1 kodowane przez gen zlokalizowany na chromosomie 17 oraz jeden łańcuch polipeptydowy α-2 kodowany przez gen na chromosomie 7. Istnieje ścisła stechiometryczna zależność aktywacji obu genów, co umożliwia właściwą synchronizację biosyntezy obu łańuchów z przebiegającymi później modyfikacjami posttranslacyjnymi, doprowadzającymi do powsta- 32

3 Wewnątrzkomórkowo Aktywacja genu -transkrypcja-translacja Hydroksylacja reszt lizyny i proliny Glikozylacja reszt hydroksylizyn Formowanie potrójnej helisy Sekrecja prokolagenów Pozakomórkowo Enzymatyczne usuwanie propeptydów końca -C i -N Tworzenie włókien kolagenowych Tworzenie wiązań stabilizujących kolagen Ryc. 2. Schemat biosyntezy kolagenu. nia natywnego, w pełni sprawnego funkcjonalnie włókna kolagenowego (19). Ponieważ odszczepiane od końców C- i N- cząsteczki kolagenu propetydy pozostają w stosunku stechimetrycznym 1:1 z macierzystą cząsteczką, to mierzenie tych fragmentów kolagenu umożliwia pośrednio ocenę biosyntezy tego białka. Z drugiej strony ocena stężenia fragmentu rozpadu natywnego włókna kolagenowego, jakim jest stabilizowany pirydynoliną telopeptyd kolagenu typu I (ICTP), pozwala wnioskować o degradacji tego białka. W literaturze przedmiotu odnajdujemy cały szereg dowodów, świadczących o istotnym zaangażowaniu tkanki łącznej w etiopatogenezę wysiłkowego nietrzymania moczu u kobiet (1, 4, 8, 9, 12, 17, 18). W opublikowanej ostatnio pracy, w której przeanalizowaliśmy przebieg choroby u 87 pacjentek operowanych z powodu wysiłkowego nietrzymania moczu bądź zaburzeń statyki narządu rodnego 33

4 Ryc. 3. Propeptydy kolagenu fragmenty białka informujące o biosyntezie. Prokolagen jest cząsteczką helikalną utworzoną z trzech łańcuchów pro-α. Wybrane miejsca prolinowe i lizynowe łańcuchów podlegają hydroksylacji, zaś wybrane hydroksylizyny są dodatkowo glikozylowane. Enzymatyczne odszczepienie niehelikalnej części propeptydu z prokolagenu doprowadza do powstania natywnego kolagenu, głównego składnika struktury powięzi. C- i N- końcowe propetydy są następnie znajdowane we krwi i pozwalają na wnioskowanie o biosyntezie kolagenu. bez zaburzeń w oddawaniu moczu, wykazaliśmy istotny statystycznie deficyt kolagenu w powięzi łonowo-cewkowej pacjentek z WNM (13). Doniesienie to jest zgodne z danymi Keane i wsp. (7), którzy wykazali u wieloródek cierpiących na WNM zmniejszenie zawartości kolagenu okołocewkowego. Hodowle fibroblastów skóry, pochodzące od pacjentek z nietrzymaniem moczu, wykazywały zmniejszoną biosyntezę kolagenu w porównaniu ze zdrowymi pacjentkami (4). Jak wykazał Versi i wsp. (20), istnieje także ścisła korelacja pomiędzy ciśnieniem zamykającym cewkę moczową a zawartością kolagenu w skórze kobiet, co może stanowić dowód udziału tego białka w mechanizmach zabezpieczających prawidłową kontrolę nad mikcją. Ponadto wyżej wymienieni autorzy sugerują jednoznacznie, że pozytywny wpływ estrogenów na ciśnienie zamykające cewki moczowej, oprócz wpływu na estrogenozależne sploty naczyniowe podśluzówkowe, jest zależny również od biosyntezy kolagenu okołocewkowego. Potwierdzeniem tej tezy są badania Falconera i wsp. (5), którzy stwierdzili, że slingoplastyka z użyciem taśmy prolenowej powoduje wzmożoną biosyntezę kolagenu okołocewkowego, co z kolei poprawia jej 34

5 Ryc. 4. Wiązania stabilizujące kolagen fragmenty białka informujące o jego degradacji. Wiązania pyrydinolinowe oraz deoksypyrydinolinowe powstają jako wynik kondensacji aldolowej reszt lizynowych i hydroksylizynowych przylegających cząsteczek kolagenowych. W czasie rozpadu kolagenu następuje proteolityczne uwolnienie wyżej wymienionych wiązań, co pozwala na pośrednią oceną degradacji tego białka. statykę i funkcję. Z kolei Bergman i wsp. (1), badając zawartość kolagenu typu III u pacjentek z nietrzymaniem moczu, bez oraz z towarzyszącym wypadaniem narządu rodnego, stwierdzili istotne obniżenie tego kolagenu w tkankach powięziowych miednicy małej jedynie u kobiet cierpiących na NM. Niezwykle ciekawe badania biomechaniczne dotyczące próbek pobranych z przedniej ściany pochwy przeprowadzili Kondo i wsp. (8). Autorzy ci stwierdzili bowiem istotne statystycznie zmniejszenie wytrzymałości biomechanicznej badanej tkanki u kobiet z WNM oraz istotne zmniejszenie tej wytrzymałości również w obrębie powięzi mięśnia prostego brzucha u tych samych pacjentek, co sugeruje genetyczne podłoże obserwowanego zjawiska. Z drugiej jednak strony brak różnic w ekspresji genu kolagenu typu I w powięzi łonowo-cewkowej u pacjentek cierpiących na WNM wskazuje raczej na zaburzenia, do których dochodzi na etapie translacji tego białka (16). W badaniach przeprowadzonych na grupie 20 kobiet cierpiących na WNM, leczonych w naszej klinice metodą laproskopowej kolposuspensji sposobem Burcha, wykazaliśmy istotny w stosunku do kontroli spadek surowiczych stężeń PICP (odzwierciedlających biosyntezę kolagenu typu I), PIIINP (informujących o biosyntezie kolagenu typu III) oraz 35

6 ICTP (dostarczających informacji o degradacji kolagenu typu I), co pozwoliło nam na wyciągnięcie wniosku o zmienionym metabolizmie tego białka u kobiet cierpiących na WNM (14). Reasumując, liczne dowody wskazują na istotną rolę struktur powięziowch miednicy małej w etiopatogenezie WNM u kobiet. Przyjmując więc, że powięź łonowo-cewkowa, stanowiąca główny składnik łącznotkankowego hamaka podpierającego podstawę pęcherza moczowego oraz połączenia cewkowo-pęcherzowego, jest u pacjentek z WNM uszkodzona, a więc niewydolna pod względem biomechanicznym, należałoby rozważyć celowość wykonywania operacji pochwowych podpierających, wykorzystujących właśnie tę strukturę do wytworzenia podpory pod hypermobilne połączenie cewkowo-pęcherzowe. Ponadto niska długofalowa skuteczność operacji pochwowych w porównaniu z operacjami podwieszającymi z wykorzystaniem syntetycznych materiałów może również znaleźć wytłumaczenie w genetycznych zaburzeniach biosyntezy kolagenu powięziowego u pacjentek z WNM. Piśmiennictwo 1. Bergman A., Elia G., Cheung D., Perelman N., Nimni M. E.: Biochemical composition of collagen in continent and stress urinary incontinent women. Gynecol. Obstet. Invest. 1994, 37, De Lancey J. O. L.: Structural support of the urethra as it relates to stress urinary incontinence: the hammock hypothesis. Am. J. Obstet Gynecol. 1994, 170, Diokno A.C., Brock B.M., Brown M.D.: Prevalence of urinary incontinence and other urologic symptoms in the non-institutionalized patients. Urol. J., 1986, 136, Falconer C., Ekman G., Malmstrom A., Ulmsten U.: Decreased collagen synthesis in stress incontinent women. Obstet Gynecol. 1994, 84, Falconer C., Ekman-Ordeberg G., Malmstrom A., Ulmsten U.: Clinical outcome and changes in connective tissue metabolism after intravaginal slingplasty in stress incontinent women. Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. 1996, 7, Iosif C. S., Bekassy A., Rydhstrom H.: Prevalence of urinary incontinence in middle-aged women. Int. J. Gynaecol. Obstet., 1988;26: Keane D. P., Sims T. J., Abrams P., Bailey A. J.: Analysis of collagen status in premenopausal nulliparous women with genuine stress incontinence. Br. J. Obstet. Gynecol. 1997, 104, Kondo A., Narushima M., Yoshikawa Y., Hayashi H.: Pelvic fascia strenght in women with stress urinary incontinence in comparison with those who are continent. Neurourol. Urodyn. 1994, 13, Norton P. A.: Pelvic floor disorders: the role of fascia and ligaments. Clin. Obstet. Gynecol. 1993, 36,

7 10. Moskalewski S.: Tkanka łączna [w] Histologia. Red. K. Ostrowski. PZWL Warszawa 1988, Petros P. E. P., Ulmsten U. I.: An integral theory of female urinary incontinence. Experimental and clinical considerations. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1990, 69 (Suppl. 153, 7-31) 12. Rechberger T., Donica H., Baranowski W., Jakowicki J.: Female urinary stress incontinence in terms of connective tissue biochemistry. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1993, 49, Rechberger T., Postawski K., Jakowicki J., Gunja-Smith Z., Woessner J. F.: The role of fascial collagen in stress urinary incontinence. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998,179, Rechberger T., Adamiak A., Skorupski P., Kulik-Rechberger B.: Collagen metabolism in women suffering from stress urinary incontinence. Polish J. Gynecol. Invest. 1999, 2, Resnick N. M., Baumann M. M.: Urinary incontinence and indwelling catheter. [w]: Minimum data set training manual and resource guide. Red. Morris J. N., Hawes C. Natick: Eliot Press 1990, F24-F Skorupski P.: Badania biochemiczne powięzi łonowo-cewkowej oraz urodynamika wysiłkowego nietrzymania moczu u kobiet. Dysertacja doktorska. Lublin Smith A. R.: Role of connective tissue and muscle in pelvic floor dysfunction. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1994, 6, Ulmsten U., Ekman G., Biertz G., Malmstrom A.: Different biochemical composition of connective tissue in continent and stree incontinent women. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1987, 66, van der Rest M., Garrone R.: Collagens family of proteins. FASEB J. 1991, 5, Versi E., Cardozzo L. M., Brinacat M., Cooper D., Montgomery J., Studd. J.: Correlation of urethral physiology and skin collagen in postmenopausal women. Br. J. Obstet. Gynecol. 1988, 95,