Aktywowany trombiną inhibitor fibrynolizy i inne parametry układu hemostazy u chorych z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym

Transkrypt

1 Aktywowany trombiną inhibitor fibrynolizy i inne parametry układu hemostazy u chorych z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym Jolanta Małyszko 1, Justyna Tymcio 2 1 Klinika Nefrologii i Transplantologii, Akademia Medyczna, Białystok 2 Oddział Kardiologii, Wojewódzki Szpital Zespolony, Białystok Streszczenie: Wprowadzenie. Zaburzenia hemostazy i funkcji śródbłonka często towarzyszą nadciśnieniu tętniczemu. Upośledzenie fibrynolizy uważane jest za jeden z czynników biorących udział w rozwoju powikłań zakrzepowych. Aktywowany trombiną inhibitor fibrynolizy (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor TAFI) jest glikoproteiną łączącą układ krzepnięcia i fibrynolizy. Cele. Ocena aktywności i stężenia TAFI u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w odniesieniu do wartości ciśnienia tętniczego krwi. Ponadto ocena aktywności trombiny aktywatora TAFI (kompleksy trombina-antytrombina, fragmenty protrombiny F12), trombomoduliny i markera uszkodzenia śródbłonka, stopnia aktywacji plazminy (kompleksy plazmina-antyplazmina) oraz innych markerów uszkodzenia śródbłonka (czynnik von Willebranda [von Willebrand factor vwf]). Pacjenci i metody. Badanie obejmowało 3 grupy chorych na nadciśnienie tętnicze: dotychczas nieleczonych, leczonych betaksololem i leczonych enalaprilem. U każdego pacjenta wykonano APBM i USG serca, ocenę gospodarki lipidowej, czynności nerek i glikemii. Wyniki. W grupie leczonej enalaprilem stężenie TAFI i vwf było większe niż w grupie leczonej betaksololem. W 3 badanych grupach nie było istotnych różnic pod względem wieku chorych oraz stężenia kreatyniny, fibrynogenu i D-dimerów. W grupie leczonej betaksololem stężenie triglicerydów i frakcja wyrzucania lewej komory były istotnie większe niż w pozostałych grupach, a ciśnienie tętnicze było niższe. Ciśnienie rozkurczowe korelowało istotnie ze stężeniem TAFI u nieleczonych (r = 0,27, p <0,05) i u leczonych betaksololem (r = 0,25, p <0,05). Stężenia kompleksów plazmina-antyplazmina korelowało dodatnio ze stężeniam trombomoduliny w grupie chorych otrzymujących inhibitor konwertazy angiotensyny (r = 0,93, p <0,001). Aktywność TAFI korelowała istotnie z grubością przegrody międzykomorowej (r = 0,75, p <0,01) u leczonych enalaprilem. Wnioski. Podwyższone stężenie TAFI, wzmożona produkcja trombiny oraz uszkodzenie śródbłonka u pacjentów z nadciśnieniem mogą przyczyniać się do upośledzenia fibrynolizy, rozwoju powikłań zakrzepowych i postępu miażdżycy w tej populacji. Różnice w badanych parametrach mogą wynikać z małej liczebności grup, monoterapii i możliwego wpływu leków hipotensyjnych na glikemię, frakcję wyrzucania i stężenie triglicerydów. Słowa kluczowe: fibrynoliza, krzepnięcie, samoistne nadciśnienie tętnicze, śródbłonek, TAFI WPROWADZENIE Istotną rolę w rozwoju procesu miażdżycowego odgrywają zaburzenia hemostazy. Wzrost ciśnienia tętniczego już we wczesnych fazach rozwoju nadciśnienia tętniczego prowadzić może poprzez uszkodzenie ściany naczyń do aktywacji Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Jolanta Małyszko, Klinika Nefrologii i Transplantologii, Akademia Medyczna, ul. Żurawia 14, Białystok, tel.: , tel./fax: , jolmal@poczta.onet.pl Praca wpłynęła: Przyjęta do druku: Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (1-2): Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008 układu krzepnięcia. W świetle współczesnej wiedzy punktem wyjścia dla procesu miażdżycowego jest czynnościowe lub strukturalne uszkodzenie śródbłonka, prowadzące do naruszenia jego integralności, a w efekcie do zaburzeń czynności humoralnej i wydzielniczej. Czynniki uszkadzające śródbłonek stymulują również trombocyty i aktywują proces krzepnięcia, co, szczególnie przy współistniejącym upośledzeniu aktywności fibrynolitycznej osocza, sprzyja przyściennemu i śródściennemu odkładaniu złogów fibryny i rozwojowi blaszki miażdżycowej. Miażdżyca i jej powikłania odpowiedzialne są za wystąpienie szeregu chorób układu sercowo-naczyniowego, które w efekcie mogą prowadzić do zgonów w tej populacji chorych. Zwiększone ryzyko występowania chorób sercowo-naczynio- Aktywowany trombiną inhibitor fibrynolizy i inne... 1

2 wych może być wynikiem dysfunkcji komórek śródbłonka naczyniowego, aktywacji płytek krwi i układu krzepnięcia oraz obniżenia aktywności fibrynolitycznej osocza. Pomimo prowadzonych od wielu lat badań, patogeneza tych zaburzeń wciąż nie jest do końca poznana. Wśród potencjalnych hemostatycznych czynników ryzyka rozwoju nadciśnienia tętniczego i powikłań z nim związanych na uwagę zasługuje glikoproteina zidentyfikowana w 1995 roku przez Bajzara i wsp. [1] aktywowany przez trombinę inhibitor fibrynolizy (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor TAFI). Fizjologicznym aktywatorem TAFI do formy aktywnej (TAFIa) w organizmie jest trombina generowana na skutek już zainicjowanego krzepnięcia. Proces ten katalizowany jest przez trombomodulinę (TM) zarówno rozpuszczalną, jak i związaną z powierzchnią komórek śródbłonka. Aktywowana forma TAFIa posiada właściwości karboksypeptydazy po połączeniu z fibryną i odszczepia reszty lizynowe z jej C-końca. Uniemożliwia tym samym powstanie kompleksu składającego się z tkankowego aktywatora plazminogenu, plazminogenu i fibryny. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia tworzenia plazminy, a tym samym do upośledzenia fibrynolizy. W piśmiennictwie ostatnio coraz częściej można spotkać się z tezą o istotnej roli TAFI w rozwoju miażdżycy lub jej powikłań [2]. W naszych poprzednich badaniach wykazano zwiększone stężenie TAFI u pacjentów z nadciśnieniem po zabiegu transplantacji nerki [3]. Jak dotąd nie opublikowano jednak żadnej pracy oceniającej stężenie i aktywność TAFI w populacji chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze. Celem pracy była ocena stężenia i aktywności TAFI, jego naturalnego aktywatora trombiny (pośrednio, poprzez ocenę stopnia generacji trombiny stężenie fragmentów protrombiny F12 oraz stopnia aktywności trombiny kompleksy trombina-antytrombina [TAT]) oraz katalizatora aktywacji trombomoduliny w populacji chorych na nadciśnienie tętnicze. Aktywację układu fibrynolitycznego oceniano pośrednio, poprzez pomiar stężenia we krwi kompleksów plazmina-antyplazmina (PAP). O stopniu aktywności układu krzepnięcia wnioskowano także dzięki pomiarom stężeń fibrynogenu oraz D-dimeru, którego obecność i stężenie świadczą także o aktywności procesów fibrynolizy. Podjęto również próbę analizy związku pomiędzy nadciśnieniem tętniczym, uszkodzeniem śródbłonka (pomiar stężenia czynnika von Willebranda [von Willebrand factor vwf] i trombomoduliny) a aktywnością hemostazy osoczowej w odniesieniu do stanu klinicznego pacjentów i stosowanej przez nich terapii hipotensyjnej. PACJENCI I METODY Badaniem objęto 72 chorych na nadciśnienie tętnicze pierwotne. Dwudziestu siedmiu chorych do chwili badania nie było poddanych terapii hipotensyjnej, 13 chorych otrzymywało lek z grupy inhibitorów enzymu konwertującego angiotensyny (angiotensin converting enzyme inhibitors ACEI) (enalapril w dawce 2 10 mg), a 32 z grupy β-blokerów (betaksolol w dawce 10 mg). Czas trwania nadciśnienia we wszystkich badanych grupach był podobny i wynosił średnio 36 miesięcy, zaś czas terapii hipotensyjnej wynosił średnio 12 miesięcy. Kryteriami wykluczenia z badania była istniejąca cukrzyca, zaburzenia funkcji wątroby, cechy aktywnego procesu zapalnego, choroba nowotworowa czynna lub w wywiadzie, istnienie wad serca warunkujących rozwój nadciśnienia, choroba niedokrwienna serca i palenie tytoniu. Wszystkie badania zostały wykonane przy użyciu komercyjnie produkowanych zestawów immunoenzymatycznych. Stężenie antygenu TAFI oznaczano przy użyciu zestawu immunoenzymatycznego VisuLize TAFI Antigen Kit (firmy Affinity Biologicals Inc., Kanada). Aktywność TAFI w osoczu oznaczano metodą chromogenną przy użyciu zestawu ACTICHROME Plasma TAFI Activity Kit (firmy American Diagnostica, USA). Stężenie F12 oznaczano metodą immunoenzymatyczną (ELISA) przy użyciu zestawu Enzygnost F12 micro (firmy Dade Behring, Niemcy). Stężenie TAT oznaczano metodą immunoenzymatyczną (ELISA) przy użyciu zestawu Enzygnost TAT micro (firmy Dade Behring, Niemcy). Stężenie kompleksów PAP w próbkach badanych wykonywano przy użyciu zestawu immunoenzymatycznego (ELISA) Enzygnost PAP micro (firmy Dade Behring, Niemcy). Stężenie TM oznaczano metodą immunoenzymatyczną (ELISA) przy użyciu zestawu IMUBIND Thrombomodulin ELISA Kit (firmy American Diagnostica, USA). Aktywność czynnika von Willebranda wykonano wykorzystując zestaw IMUBID vwf ACTIVITY Elisa (firmy American Diagnostica, USA). Pozostałe parametry morfologię krwi obwodowej, elektrolity, stężenie kreatyniny, bilirubiny, albumin, białka całkowitego, glikemię na czczo, aktywność aminotransferaz, czas protrombinowy, normalizowany wskaźnik aktywności protrombiny, gospodarkę lipidową oznaczano standardowymi metodami laboratoryjnymi. Stężenie D-dimeru oznaczano przy pomocy analizatora Olympus firmy Diagnostica GmbH (Hamburg, Niemcy) w centralnym laboratorium. U każdego chorego wykonywano badanie echokardiograficzne, 24-godzinne ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia tętniczego metodą Holtera oraz ocenę dna oka (u wszystkich badanych osób były to zmiany o typie angiopathia hypertonica retinae I/II o ). Uzyskane dane wyrażono za pomocą średnich z odchyleniami standardowymi, a analizę statystyczną wykonano wykorzystując program komputerowy STATISTICA 6.0 PL dla Windows. W celu oceny istotności statystycznej stosowano testy nieparametryczne dla zmiennych o rozkładzie innym niż normalny lub parametryczne dla zmiennych o rozkładzie normalnym. Korelacje oceniano metodą Pearsona lub Spearmana. Za istotną statystycznie uznawano wartość p <0,05. WYNIKI U chorych z nadciśnieniem tętniczym aktywność TAFI, stężenie kompleksów TAT, PAP, F12 i trombomoduliny były 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (1-2)

3 Tabela 1. Oceniane parametry układu hemostazy u chorych z nadciśnieniem tętniczym (średnia ±odchylenie standardowe) Bez terapii ACEI β-bloker TAFI aktywność (µg/ml) 1,24 ±0,90 1,33 ±0,87 1,07 ±0,71 TAFI antygen (µg/ml) 3,23 ±0,58 3,58 ±0,41** 2,58 ±1,40 PAP (ng/ml) 750,52 ±1102,67 547,31 ±420,44* 550,97 ±1152,93 vwf (%) 80,72 ±19,57 92,55 ±16,74 78,77 ±19,72 TM (ng/ml) 5,04 ±5,60 5,82 ±5,82 5,74 ±4,49 F12 (nmol/l) 2,28 ±3,00 # 1,68 ±0,97* 2,17 ±2,70 TAT (µg/l) 15,63 ±28,57 18,20 ±18,89 19,29 ±28,82 fibrynogen (mg/dl) 330,0 ±65,7 333,2 ±39,3 318,5 ±60,9 D-dimery (mg/dl) 303,07 ±65,66 324,83 ±171,15 320,20 ±175,05 ACEI vs β-bloker. * p<0,01, ** p <0,001 Bez terapii vs ACEI. # p <0,001 Bez terapii vs β-bloker. p <0,001 Skróty: ACEI inhibitory enzymu konwertującego angiotensyny (angiotensin converting enzyme inhibitors), PAP kompleks plazmina- -antyplazmina, TAFI aktywowany przez trombinę inhibitor fibrynolizy (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor), TAT kompleks trombina- -antytrombina, TM trombomodulina, vwf czynnik von Willebranda (von Willebrand factor) stwierdza się rozwój stanu nadkrzepliwości krwi, wzrost stężenia TAFI przy prawidłowym stężeniu kompleksów PAP i dysfunkcję śródbłonka wyrażoną wzrostem stężenia trombomoduliny. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych ACEI lub dotychczas nieleczonych hipotensyjnie obserwuje się w większym stopniu aktywację układu krzepnięcia i fibrynolizy w porównaniu do chorych leczonych β-blokerem. Natomiast stosowanie w terapii β-blokera związane jest z mniejszymi wartościami ciśnienia tętniczego, zarówno skurczowego jak i rozkurczowego, oraz zaburzeniami metabolicznymi pod postacią większego stężenia triglicerydów we krwi w porównaniu z chorymi nieleczonymi lub leczonymi ACEI. Zwiększenie stężenia vwf opisywano w stanach zapalnych naczyń krwionośnych, u chorych ze zmianami zarostowymi kończyn dolnych, u chorych na miażdżycę klinicznie objawiającą się chorobą wieńcową czy udarami mózgu oraz u chorych na nadciśnienie tętnicze [4-7]. Wyniki najnowszego badania angielsko-skandynawskiego ASCOT [8,9] wskazują, że zwiększone stężenie vwf jest niezależnym predyktorem powikłań narządowych nadciśnienia, takich jak mikroalbuminuria (będąca kliniczną manifestacją uszkodzenia nerek) czy przerost lewej komory serca, co potwierdziły już poczynione wcześniej spostrzeżenia [5,10]. W badaniach własnych aktywność vwf pozostawała w granicach normy, nie oceniano zaś stężenia czynnika von Willebranda, co było przedmiotem poprzednich badań [11-13]. Makris i wsp. [14] zaobserwowali zwiększenie stężenia rozpuszczalnej trombomoduliny jako markera dysfunkcji śródbłonka w przebiegu nadciśnienia tętniczego utrwalonego, z rozpoznanymi powikłaniami narządowymi; zwiększenie to chociaż mniejsze wystąpiło jednak również u chorych na nadciśnienie tętnicze bez powikłań. We wszystkich badanych grupach chorych nie zaobserwowano istotnych staistotnie większe niż w grupie kontrolnej (tab. 1). W grupie leczonej enalaprilem stężenie TAFI i vwf było większe niż w grupie nieleczonej i leczonej betaksololem. W 3 badanych grupach nie było istotnych różnic pod względem wieku, stężenia kreatyniny, fibrynogenu i D-dimerów (tab. 2). W grupie leczonej betaksololem stężenie triglicerydów było istotnie wyższe niż w pozostałych grupach, podobnie jak frakcja wyrzucania. Ciśnienie rozkurczowe korelowało istotnie ze stężeniem TAFI (r = 0,27; p <0,05) u nieleczonych i leczonych betaksololem (r = 0,25; p <0,05). Kompleks plazmina-antyplazmina korelował dodatnio z TM w grupie chorych otrzymujących ACEI (r = 0,94; p <0,001) zaś aktywność TAFI korelowała istotnie z wymiarem przegrody międzykomorowej (r = 0,75; p <0,01) u leczonych enalaprilem. W całej badanej grupie zaobserwowano korelacje pomiędzy: stężeniem antygenu TAFI a ciśnieniem skurczowym (r = 0,27; p <0,05), stężeniem triglicerydów (r = 0,35; p <0,01), vwf (r = 0,33; p <0,05); vwf a stężeniem kreatyniny (r = 0,35; p <0,01), ciśnieniem skurczowym (r = 0,27; p <0,05), LDL (r = 0,27; p <0,05); stężeniem kompleksów PAP a stężeniem kreatyniny (r = 0,35; p <0,01), IVS (r = 0,48, p <0,001), stężeniem TM a stężeniem hemoglobiny (r = 0,27; p <0,05), fibrynogenu (r = 0,38; p <0,01), białka całkowitego (r = 0,32; p <0,05); stężeniem kompleksów TAT a stężeniem fragmentów protrombiny F12 (r = 0,80; p <0,001), wymiarem lewej komory (r = 0,27; p <0,05), hematokrytem (r = 0,33; p <0,05). OMÓWIENIE W efekcie prowadzonych badań wykazano, że w grupie chorych z pierwotnym nieleczonym nadciśnieniem tętniczym Aktywowany trombiną inhibitor fibrynolizy i inne... 3

4 Tabela 2. Podstawowe parametry kliniczne i laboratoryjne grup badanych (średnia ±odchylenie standardowe) bez terapii ACEI β-bloker p wiek (lata) 37,2 ±13,4 44,7 ±15,0 38,1 ±13,7 NS RR najniższe skurczowe (mm Hg) 120,0 ±5,9 110,0 ±11,5 107,3 ±14,6 NS RR najniższe rozkurczowe (mm Hg) 80,6 ±13,3 67,7 ±9,3 70,8 ±13,6 NS RR najwyższe skurczowe (mm Hg) 165,8 ±14,0 160,0 ±35,9 148,3 ±21,4 * ### RR najwyższe rozkurczowe (mm Hg) 103,0 ±9,6 100,8 ±15,0 95,9 ±14,4 OB (po 1 h w mm) 6 ±5,0 13,1 ±11,7 7,6 ±5,1 * # WBC (tys/μl) 5,9 ±1,6 6,4 ±1,9 6,7 ±1,2 NS RBC (mln/μl) 5,0 ±0,5 4,7 ±0,5 4,9 ±0,5 NS hemoglobina (g/l) 15,1 ±1,4 14,5 ±1,4 14,5 ±1,6 NS hematokryt (%) 43,3 ±4,9 43,5 ±4,0 42,7 ±4,6 NS płytki (tys/μl) 227 ±58,5 235 ±41,8 235,9 ±59,0 NS PT (s) 12,2 ±1,0 12,2 ±1,4 11,7 ±0,8 NS INR 1,1 ±0,2 1,1 ±0,1 1,0 ±0,1 * białko całkowite (g/dl) 7,4 ±0,5 7,1 ±0,6 7,3 ±0,5 NS albuminy (g/dl) 4,6 ±0,3 4,4 ±0,6 4,6 ±0,4 ** ### bilirubina (mg/dl) 0,8 ±0,3 0,9 ±0,5 0,7 ±0,3 * # mocznik (mg/dl) 34,5 ±11,4 35,8 ±6,2 30,9 ±9,0 NS kreatynina (mg/dl) 0,9 ±0,1 0,9 ±0,1 0,9 ±0,2 NS glikemia na czczo (mg/dl) 90,4 ±7,7 95,9 ±7,9 94,0 ±12,3 gholesterol całkowity (mg/dl) 192,8 ±45,4 203,8 ±40,4 195,2 ±33,8 NS LDL-cholesterol (mg/dl) 114,8 ±37,0 126,8 ±34,3 121,1 ±25,8 NS HDL-cholesterol (mg/dl) 54,6 ±14,1 52,0 ±13,2 53,7 ±14,9 NS triglicerydy (mg/dl) 125,7 ±68,2 121,7 ±52,8 162,7 ±123,4 * AST (U/l) 24,6 ±11,1 23,1 ±8,1 21,8 ± 5,5 ALT (U/l) 26,6 ±17,9 24,5 ±17,6 25,9 ±15,7 NS sód (mmol/l) 139,8 ±3,1 139,6 ±2,6 135,1 ±25,4 ** potas (mmol/l) 4,5 ±0,3 4,5 ±0,4 4,4 ±0,4 NS wapń (mmol/l) 2,56 ±0,6 2,4 ±0,1 2,4 ±0,2 ## echo: lewa komora (mm) 46,9 ±5,9 48,3 ±3,6 45,8 ±5,0 NS lewy przedsionek (mm) 36,3 ±4,5 38,8 ±3,1 36,4 ±4,1 NS prawa komora (mm) 26,7 ±3,6 26,8 ±3,3 25,1 ±2,6 NS przegroda międzykomorowa (mm) 11,7 ±5,1 10,5 ±3,7 11,4 ±2,9 tylna ściana lewej komory (mm) 10,0 ±1,4 10,9 ±1,6 10,3 ±1,1 NS frakcja wyrzucania (%) 62,3 ±3,8 60,0 ±8,4 59,3 ±10,7 # ACEI vs β-bloker. * p <0,05; ** p <0,001 Bez terapii vs ACEI. # p <0,05; ## p <0,001; ### p <0,0001 Bez terapii vs β-bloker. p <0,05; p <0,01; p <0,001 Skróty: ALT transferaza alaninowa (alanine transferase), AST transferaza asparaginianowa (aspartate transferase), HDL cholesterol lipoprotein o dużej gęstości (high-density lipoprotein), INR międzynarodowy normalizowany wskaźnik aktywności protrombiny (international normalized ratio), LDL cholesterol lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoprotein), NS nieistotne statystycznie, OB odczyn Biernackiego, PT czas protrombinowy (prothrombin time), RBC erytrocyty (red blood cells), WBC leukocyty (white blood cells), pozostałe patrz Tabela 1 4 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (1-2)

5 tystycznie różnic w poszczególnych grupach w stężeniu TM. Być może nadmierne tworzenie trombiny u tych chorych (o którym świadczy stwierdzany wzrost stężenia fragmentów F12 protrombiny) jest w stanie przełamać hamujący wpływ TM na proces aktywacji TAFI. W badanej grupie chorych z nadciśnieniem tętniczym nieleczonych i leczonych enalaprilem wykazano istotnie większe stężenie TAFI przy podobnej aktywności TAFI w porównaniu do grupy leczonej betaksololem. Istotnie zwiększone stężenie TAFI wykazano w przebiegu choroby niedokrwiennej serca potwierdzonej koronarograficznie [15], podobnie jak u pacjentów z niestabilną formą tej choroby [16]. Potencjalną rolę TAFI jako czynnika ryzyka choroby niedokrwiennej serca [15] potwierdzono w 5-letnim prospektywnym badaniu PRIME, w którym wykazano, że u pacjentów z większym stężeniem TAFI na początku badania w ciągu 5 lat rozwinęła się choroba niedokrwienna serca [17]. Do tej pory nie ma opublikowanych danych o wpływie leków hipotensyjnych na stężenia i aktywność TAFI, a w badaniach własnych wykluczono osoby z chorobą niedokrwienną serca. Zgodnie z wcześniejszym doniesieniami o subklinicznej aktywacji układu krzepnięcia i upośledzonej fibrynolizie u chorych na nadciśnienie tętnicze [4,11], również w obecnej pracy wykazano znamiennie większe (w stosunku do opublikowanych norm) stężenie markerów generacji trombiny (fragmentów F12 protrombiny) oraz jej aktywacji (kompleksu TAT). Kłoczko i wsp. [12] w prowadzonych przez siebie badaniach wykazali, że już we wczesnych fazach rozwoju nadciśnienia tętniczego, jeszcze bez współistniejących powikłań narządowych, dochodzi do rozwoju stanu nadkrzepliwości krwi. Badacze ci nie obserwowali istnienia korelacji stężeń TAT i F12 z wartościami ciśnienia skurczowego i rozkurczowego (podobne wyniki uzyskano w badaniach własnych). Nieco odmienne obserwacje poczynili Sechi i wsp. [11]. Wykazał on dodatnią korelację stężeń F12 z wartościami ciśnienia skurczowego, przy czym w jego badaniach uczestniczyli pacjenci, u których nadciśnieniu tętniczemu towarzyszyły już powikłania narządowe podobnie jak u Trifletti i wsp. [18]. W prowadzonym badaniach natomiast wykazano dodatnią korelację wzrostu stężenia F12 z ciśnieniem tętniczym rozkurczowym w grupie chorych z ACEI oraz dodatnią korelację TAT z ciśnieniem zarówno skurczowym, jak i rozkurczowym w grupie z β-blokerem. Niejasnym pozostaje fakt wykazania, znamiennych statystycznie i tak różnych, korelacji pomiędzy wyżej wymienionymi czynnikami w cytowanych pracach oraz w obecnym badaniu. Być może przyczyny należałoby szukać w różnicach populacyjnych badanych chorych. W 3 grupach badanych, u chorych dotychczas nieleczonych bądź też leczonych ACEI lub β-blokerem, zaobserwowano znamiennie większe w stosunku do wartości kontrolnych (zawartych w opisie metody) stężenie PAP. Większe stężenia kompleksów PAP u chorych z nadciśnieniem tętniczym, czyli większa aktywność układu fibrynolitycznego, w aspekcie podwyższonej w tej grupie chorych aktywności układu krzepnięcia (większe stężenia F12 i kompleksów TAT) świadczyć jeszcze może o stanie zachowanej równowagi i chronić tych chorych przed większym ryzykiem wystąpienia ostrego incydentu wieńcowego. Ponadto, w badanych grupach wykazano wzrost stężenia D-dimeru (w stosunku do opisywanych wartości referencyjnych), co dodatkowo potwierdza hipotezę, że w nadciśnieniu tętniczym dochodzi do nadmiernej aktywacji procesów odpowiedzialnych za nadkrzepliwość krwi i do nadmiernego tworzenia się złogów fibryny. Wzrost PAP, traktowany jako marker generacji plazminy i jej funkcji trawiącej (między innymi fibrynę), jest reakcją całej hemostazy mającą na celu zachowanie równowagi w układzie. Jastrzębska i wsp. [19] wykazali także istnienie stanu nadkrzepliwości w nadciśnieniu, który może być związany z modyfikacją fibrynolizy poprzez polimorfizmy genów inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu i enzymu konwertującego. Na uwagę zasługuje fakt wykazania dodatniej korelacji pomiędzy PAP i TM w grupie chorych otrzymujących ACEI. Wydawać by się mogło, że w świetle uzyskanych wyników dotyczących PAP i TM, stężenie obu tych wskaźników rośnie w przebiegu nadciśnienia tętniczego z powodu zaktywizowania procesów krzepnięcia. Mimo że są one dowodem na toczące się patologiczne zmiany w naczyniach, ich wzrost przemawia za wciąż prawidłowo funkcjonującymi reakcjami chroniącymi chorych przed powstawaniem zmian zatorowo-zakrzepowych, a w efekcie przed rozwojem ostrych powikłań naczyniowych (TM jest ochroną przed nadmierną aktywacją TAFI i upośledzeniem fibrynolizy, natomiast stężenie kompleksów PAP samo w sobie określa stopień aktywności fibrynolizy). Należy zaznaczyć, że przekrojowy, a nie prospektywny charakter badań jest pewną niedogodnością tej pracy. Na podkreślenie jednak zasługuje fakt, że grupy pacjentów biorących udział w badaniu cechowały się jednorodnością pod względem wiekowym, pod względem czasu trwania nadciśnienia tętniczego i prowadzonej terapii. Wszyscy chorzy w badaniu dna oka wykazywali Iº/IIº rozwoju nadciśnienia tętniczego; badanie echokardiograficzne pozwoliło na wykluczenie u nich zaburzeń kurczliwości mięśnia sercowego oraz istnienia przerostu serca czy wad zastawkowych. Jednorodność grup pod względem wartości ciśnień potwierdzało 24-godzinne monitorowanie ciśnienia tętniczego metodą Holtera. Ponadto w całej populacji badanych chorych wykluczono wtórne przyczyny nadciśnienia tętniczego. Co bardzo ważne, w grupach pacjentów otrzymujących leki hipotensyjne wybrano jeden rodzaj leku. Różnice w otrzymanych wynikach mogą wynikać z różnic w glikemii na czczo (aczkolwiek wyłączono osoby z rozpoznaną cukrzycą) czy z różnicy w kontroli ciśnienia tętniczego pomiędzy grupą leczoną ACEI i β-blokerem. Wyniki badań chorych z grupy ACEI i β-blokera porównano do grupy chorych z nadciśnieniem tętniczym dotychczas nieleczonych, traktowanej w przypadku tej pracy jako grupa odniesienia. Przyczyną takiego postępowania było podjęcie decyzji o wyeliminowaniu z badania osób zdrowych oraz analiza porównawcza poszczególnych parametrów klinicznych i laboratoryjnych pomiędzy nieleczonymi i leczonymi pacjentami z nadciśnieniem tętniczym. Aktywowany trombiną inhibitor fibrynolizy i inne... 5

6 Piśmiennictwo 1. Bajzar L, Manuel R, Nesheim ME. Purification and characterization of TAFI, a thrombin-activable fibrinolysis inhibitor. J Biol Chem. 1995; 270: Bajzar L, Jain N, Wang P, Walker JB. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor: not just an inhibitor of fibrinolysis. Crit Care Med. 2004; 32 (5 Suppl): S320-S Malyszko J, Malyszko JS, Hryszko T, Mysliwiec M. Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor in hypertensive kidney transplant recipients. Transplant Proc. 2006; 38: Blann AD, Naqvi T, Waite M, McCollum CN. von Willebrand factor and endothelial damage in essential hypertension. J Hum Hypertens. 1993; 7: Lip GY. Target organ damage and the prothrombotic state in hypertension. Hypertension. 2000; 36: Felmeden DC, Spencer CG, Belgore FM, et al. Endothelial damage and angiogenesis in hypertensive patients: relationship to cardiovascular risk factors and risk factor management. Am J Hypertens. 2003; 16: Folsom AR, Wu KK, Rosamond WD, et al. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation. 1997; 96: Spencer CG, Felmeden DC, Blann AD, Lip GY. Effects of newer and older antihypertensive drugs on hemorrheological, platelet, and endothelial factors. A substudy of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Am J Hypertens. 2007; 20: Spencer CG, Gurney D, Blann AD, et al. ASCOT Steering Committee, Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Von Willebrand factor, soluble P-selectin, and target organ damage in hypertension: a substudy of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT). Hypertension. 2002; 40: Li-Saw-Hee FL, Beevers DG, Lip GY. Effect of antihypertensive therapy using enalapril or losartan on hemostatic markers in essential hypertension: a pilot prospective randomised double-blind parallel group trial. Int J Cardiol. 2001;78: Sechi LA, Zingaro L, Catena C, et al. Relationship of fibrinogen levels and hemostatic abnormalities with organ damage in hypertension. Hypertension. 2000; 36: Kloczko J, Wojtukiewicz MZ, Galar M, et al. Prothrombin activation fragment 1 2 and thrombin-antithrombin-iii complexes in plasma of patients with essential arterial hypertension. Pol J Pharmacol. 1996; 48: Adamiec R, Bednarska-Chabowska D, Adamiec J, Wdowczyk M. Contribution of selected factors of inflammatory creative process in the vascular endothelial damage in the diabetes patients. Pol Arch Med Wewn. 2003; 110: Makris TK. Thrombomodulin levels in patients with arterial hypertension. Am J Med. 1997; 103: Schroeder V, Chatterjee T, Mehta H, et al. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) levels in patients with coronary artery disease investigated by angiography. Thromb Haemost. 2002; 88: Brouwers GJ, Leebeek FW, Tanck MW, et al. Association between thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) and clinical outcome in patients with unstable angina pectoris. Thromb Haemost. 2003; 90: Morange PE, Tregouet DA, Frere C, et al. The Prime Study Group. TAFI gene haplotypes, TAFI plasma levels and future risk of coronary heart disease: the PRIME Study. J Thromb Haemost. 2005; 3: Trifiletti A, Scamardi R, Pizzoleo MA, et al. Increased indexes of thrombin activation in advanced stages of hypertension. Haemostasis. 2001; 31: Jastrzebska M, Widecka K, Ciechanowicz A, et al. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G and angiotensin converting enzyme (ACE) I/D gene polymorphisms and fibrinolytic activity in patients with essential hypertension and dyslipidemia. Pol Arch Med Wewn. 2005; 113: POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (1-2)