Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 1/2002 Nr 1 Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Patogeneza i klinika czynnościowych zaburzeń steroidogenezy jajnikowej u dziewcząt Pathogenesis and clinical symptoms of functional dysregulation of ovarian steroidogenesis in adolescent girls 1 Agnieszka Zachurzok-Buczyńska, 1 Ewa Małecka-Tendera, 2 Joanna Lewin-Kowalik 1 Klinika Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej ŚAM w Katowicach, 2 Katedra Fizjologii ŚAM w Katowicach Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. Ewa Małecka-Tendera, Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej Śląskiej AM w Katowicach Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka i Matki ul. Medyków 16, Katowice, tel , fax: , ewt@box43.gnet.pl Słowa kluczowe: hiperandrogenizm jajnikowy, dziewczęta, zespół policystycznych jajników Key words: oviarian hiperandrogenism, adolescent girls, PCOS STRESZCZENIE/ABSTRACT Przedstawiono współczesne poglądy dotyczące czynnościowych zaburzeń steroidogenezy jajnikowej u dziewcząt, określanych też jako funkcjonalny hiperandrogenizm jajnikowy (FOH). Zaburzenie to spowodowane jest najprawdopodobniej zwiększoną aktywnością enzymów steroidogenezy: 17α-hydroksylazy i 17,20c-liazy, i charakteryzuje się wzrostem stężenia 17α-hydroksyprogesteronu po stymulacji analogiem GnRH do wartości przekraczającej 2 SD stężenia obserwowanego u dziewcząt zdrowych. FOH jest często poprzedzony małą masą urodzeniową i przedwczesnym rozwojem owłosienia łonowego, a towarzyszy mu insulinooporność i hiperinsulinemia. Tylko u około połowy dziewcząt z FOH w badaniu USG można zaobserwować strukturę policystyczną i zwiększoną objętość jajników. Wystąpienie tego zespołu w okresie dojrzewania wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju pełnoobjawowego PCO w późniejszym okresie życia. Wczesne rozpoznanie i rozpoczęcie leczenia FOH jest więc niezmiernie ważne, aby zapobiec zaburzeniom płodności, gospodarki lipidowej i cukrowej oraz chorobom układu sercowo-naczyniowego. Functional dysregulation of ovarian steroidogenesis, known also as functional ovarian hyperandrogenism (FOH), in most of affected girls is due to abnormalities in the steroidogenic pathway with increased activity of 17α-hydroxylase and C-17,20-lyase. FOH can be heralded by the low birth weight and pubarche praecox with concomitant hyperinsulinemia and decreased insulin sensitivity. Only stimulated 17α-hydroxyprogesterone values with peak response exceeding 2 SD of normal seem to specifically identify patients with FOH. Polycystic structure or increased volumes of ovaries are common finding in girls with FOH but normal ovaries in ultrasonography are Vol. 1/2002, Nr 1 55

2 Prace przeglądowe Endokrynol. Ped., 2002;1(1):55-65 not discriminatory. Ovarian hyperandrogenism in adolescent girls is a risk factor for policystic ovaries syndrome in adulthood. Early diagnosis and treatment of FOH are essential because of endocrine and gynecological disorders that may impair fertility. They can also prevent disorders of lipids and glucose metabolism as well as cardiovascular diseases. Wstęp Zaburzenia steroidogenezy jajnikowej, prowadzące do hiperandrogenemii polegają na nadmiernej produkcji androgenów w komórkach warstwy wewnętrznej osłonki pęcherzyka. Jedną z odmian tego zaburzenia jest czynnościowy hiperandrogenizm jajnikowy (FOH functional ovarian hyperandrogenism) charakteryzujący się nadmiernym wzrostem stężenia 17α-hydroksyprogesteronu (17αOHP) w surowicy krwi po stymulacji analogiem GnRH [1-6]. U ponad 50% dojrzewających dziewcząt z zaburzeniami miesiączkowania, u których stwierdza się podwyższone podstawowe stężenia androgenów, występuje zaburzenie steroidogenezy pod postacią FOH [5]. Patogeneza FOH Patogeneza FOH pozostaje nadal przedmiotem dyskusji. Istnieje kilka hipotez wyjaśniających przyczynę nadmiaru androgenów. Centralnym punktem każdej z nich jest nadmierna aktywność enzymów androgenezy w jajnikach, prowadząca do hiperandrogenemii i dysproporcji stężenia androgenów do estrogenów w miąższu jajnika. Z czynników pozajajnikowych wpływających na aktywność tych enzymów bierze się pod uwagę: nadmierne lub niesynchroniczne wydzielanie LH, hiperinsulinemię i wzrost stężenia biologicznie czynnego insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1). Za czynniki pierwotnie wywołujące pobudzenie steroidogenezy jajnikowej uważa się również zaburzenia dojrzewania pęcherzyków Graafa i ich nadmierną atrezję, a także pozajajnikowe wydzielanie androgenów [7]. Nieprawidłowe wydzielanie LH Przyjmuje się, że pierwotną przyczyną FOH może być nadmierne lub niesynchroniczne wydzielanie LH [8]. Wysokie stężenie LH występuje często u dziewcząt dojrzewających. Obniża się ono z chwilą pojawienia się cykli owulacyjnych, jednak u dziewcząt, u których utrzymują się cykle bezowulacyjne, pozostaje podwyższone [7]. Zwiększone są wtedy nie tylko amplituda, częstość pulsów i wydzielanie podstawowe LH, ale także występują nieprawidłowości dobowej sekrecji gonadotropin [9]. U zdrowych, regularnie miesiączkujących kobiet i dziewcząt istnieje przewaga nocnego wydzielania LH. Dziewczęta z FOH charakteryzują się większą ilością LH wydzielaną w ciągu dnia, co może powodować zaburzenia regularności cyklu i brak owulacji [10]. Podobne zaburzenia opisywano u kobiet z PCO [11]. Nieprawidłowe wydzielanie gonadotropin (zwiększona częstość, amplituda i liczba pulsów) może wynikać z zaburzonego działania generatora pulsów gonadoliberyny (GnRH). Zwiększona częstość wydzielania GnRH powoduje wzrost uwalniania LH z przysadki [8]. Przyczyną wadliwie działającego ośrodka podwzgórzowego mogą być zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, polegające na zmniejszonym hamowaniu wydzielania gonadoliberyny (GnRH) przez dopaminę lub opioidy [12]. Przyczyn zaburzeń można doszukiwać się w okresie życia płodowego lub noworodkowym, kiedy ekspozycja na nadmiar androgenów, np. w przebiegu wrodzonych bloków enzymatycznych kory nadnerczy, może przeprogramować system neuroendokrynny na zwiększone wydzielanie LH w okresie dojrzewania [7, 12]. Nadmierne stężenie LH występuje również w przypadku braku zwrotnego hamowania podwzgórza przez hormony obwodowe estradiol (E 2 ) i progesteron. Ten ostatni w obecności estradiolu powoduje zmniejszenie częstości pulsów GnRH [8]. Niskie stężenie progesteronu występuje fizjologicznie u dziewcząt w okresie pierwszych cykli po menarche. Jeżeli pozostaje niskie w dalszym okresie dojrzewania z powodu utrzymywania się cykli bezowulacyjnych, może doprowadzić do braku spowolnienia pulsów GnRH. 56

3 Zachurzok-Buczynska A. i inni Patogeneza i klinika czynnoœciowych zaburzen... Wysokie stężenie lutropiny, mającej receptory na komórkach osłonki, może nadmiernie aktywować 17α-hydroksylazę i 17,20c-liazę i prowadzić do nadprodukcji androgenów. Relatywnie niskie w stosunku do LH stężenie FSH powoduje dysproporcję pomiędzy syntezą androgenów i estrogenów, a nadmiar wytwarzanych androgenów poprzez wzrost częstości wydzielania GnRH stymuluje z kolei przysadkę do wydzielania LH, powodując powstanie błędnego koła [6, 7]. Ponadto stale podwyższone stężenie LH powoduje zahamowanie proliferacji komórek ziarnistych i ich luteinizację [13], rozrost komórek osłonki, a także blokuje rozwój pęcherzyków Graafa. W wyniku tego nie dochodzi do wytworzenia się pęcherzyka dominującego. Wykształcanie się licznych pęcherzyków zanikowych prowadzi do powstania w jajniku torbieli, a rozrost komórek osłonki powoduje zwiększoną produkcję androgenów [8, 14]. Podejrzewa się także, że przyczyną nadmiernej stymulacji steroidogenezy jajnikowej przez lutropinę może być nie tylko jej nadmierne wydzielanie przez przysadkę, ale również jej zwiększona aktywność lub wydłużenie czasu półtrwania spowodowane polimorfizmem genu podjednostki β LH [1, 15, 16]. Dysregulacja steroidogenezy w jajniku Nadprodukcja androgenów może wynikać z wady lub dysregulacji samych enzymów steroidogenezy jajnikowej, głównie 17α-hydroksylazy, 17,20c-liazy, a właściwie ich cytochromu p450c17α lub aromatazy [1, 7]. Z powstaniem FOH u dziewczynek związana jest pewna sekwencja objawów pojawiających się w kolejnych etapach ich życia, a wynikających z zaburzeń powstałych prawdopodobnie w życiu płodowym (ryc. 1). Najwcześniej obserwowaną pato- Ryc. 1. Patomachanizm hiperandrogenizmu jajnikowego u dziewcząt. Fig. 1. Pathomechanism of functional ovarian hyperandrogenism. 57

4 Prace przeglądowe Endokrynol. Ped. 2002;1(1):55-65 logią jest mała masa urodzeniowa, która usposabia do powstania insulinooporności z hiperinsulinemią [3, 17]. Kolejnym objawem jest pubarche praecox, czyli pojawienie się owłosienia łonowego u dziewczynki przed 8 rokiem życia [4]. Jest ono wynikiem przedwczesnego adrenarche związanego z izolowanym dojrzewaniem warstwy siatkowatej nadnerczy. U dziewcząt z pubarche praecox w późniejszym okresie życia dochodzi często do nadmiernej syntezy androgenów jajnikowych, a u około 45% z nich w wieku dojrzałym rozwija się FOH [11, 18, 19]. Insulinooporność i nadmierna synteza androgenów, zarówno w nadnerczach jak i w jajnikach, mogą mieć wspólną przyczynę. Zaobserwowano bowiem, że u kobiet z FOH podjednostka β receptora insulinowego, a także cytochrom p450c17α są nadmiernie ufosforylowane przez kinazę serynową. Powoduje to z jednej strony blokadę transdukcji sygnału przez receptor insulinowy do komórki, z drugiej zwiększoną aktywność 17αhydroksylazy i 17,20c-liazy w jajniku i nadnerczach [3, 11, 20]. Zwiększona aktywność nadnerczowego cytochromu p450c17α jest odpowiedzialna za wystąpienie przedwczesnego adrenarche i pubarche, a jajnikowego za FOH [11, 18, 19]. Innym możliwym mechanizmem jest dysfunkcja receptora LH znajdującego się na komórkach osłonki [6, 21]. W warunkach fizjologicznych LH, działając w niewielkim stężeniu, zwiększa liczbę swoich receptorów na komórkach osłonki. Gdy ekspozycja na LH wydłuża się lub LH działa w dużym stężeniu, liczba pobudzanych receptorów LH zmniejsza się (tzw. down regulation), nie dopuszczając do nadmiernej syntezy steroidów [7]. U dziewcząt z FOH następuje ucieczka od down regulation receptora LH, co prowadzi do nadmiernej aktywności cytochromu p450c17α i zwiększonej syntezy androgenów [22]. Stopień ucieczki od down regulation receptora LH u kobiet z FOH nie jest identyczny dla obu enzymów syntezy androgenów. Aktywność 17α-hydroksylazy jest większa i jest ona mniej podatna na down regulation niż aktywność 17,20c-liazy. Powadzi to do kumulacji wytwarzanego w nadmiarze przez 17α-hydroksylazę 17αOHP [1, 23]. Możliwe także, że nadmierna synteza androgenów wynika ze zwiększonej ekspresji genu cytochromu p450c17α, spowodowanej zmianami, jakie opisano w regionie promotora tego genu [11]. Przyczyną nieprawidłowej steroidogenezy i wysokiego stosunku stężeń androgenów do estrogenów jest niedobór aromatazy komórek ziarnistych [23, 24]. Wydaje się jednak, że niedobór tego enzymu jest tylko funkcjonalny i wtórny do innych zaburzeń [7]. U zdrowych kobiet synteza androgenów i estrogenów w jajnikach jest ściśle skoordynowana na drodze różnych mechanizmów regulujących [1, 7]. Niedobór aromatazy w jajnikach kobiet z FOH może wynikać z nieprawidłowego stosunku stężeń LH/FSH przy względnym niedoborze FSH [23]. Receptor dla FSH znajduje się na komórkach ziarnistych i jego stymulacja powoduje zwiększenie aktywności aromatazy. Przy relatywnie niskim stężeniu FSH niedostatecznie pobudzona aromataza w stosunku do stymulowanej przez LH 17α-hydroksylazy i 17,20c-liazy powoduje kumulację androgenów, które nie mogą być dostatecznie aktywnie metabolizowane do estrogenów. Stężenie estrogenów u kobiet z FOH jest zazwyczaj prawidłowe lub nieco powyżej normy, co świadczy o prawidłowej bezwzględnej aktywności aromatazy [12]. Przemawia to za zaburzonym działaniem mechanizmów regulujących syntezę androgenów przy zachowanej regulacji syntezy estrogenów [23]. Inną przyczyną niedoboru aromatazy może być zaburzone dojrzewanie pęcherzyków Graafa z ich nadmierną atrezją, powodujące zahamowanie proliferacji komórek ziarnistych i ich różnicowanie w komórki osłonki [12]. Zwiększona aktywność androgenezy jajnikowej może wynikać także z zaburzeń wydzielania czynników autokrynnych i parakrynnych. W regulację wewnątrzjajnikową zaangażowane są m.in. inhibiny pobudzające atrezję pęcherzyków i zwiększające androgenezę stymulowaną przez LH w komórkach osłonki oraz aktywiny działające antagonistycznie do inhibin i hamujące androgenezę [7]. Do czynników wewnątrzjajnikowych, powodujących wzrost syntezy androgenów, należą także TGFα, a hamująco działają: EGF, TGFβ 1 i TNFα [7, 25]. Rola, jaką odgrywają te czynniki w powstawaniu FOH, nie została do tej pory wyjaśniona. 58

5 Zachurzok-Buczynska A. i inni Patogeneza i klinika czynnoœciowych zaburzen... Zaburzenia dojrzewania pęcherzyków Graafa z ich nadmierną atrezją Pierwotną przyczyną FOH mogą być zaburzenia dojrzewania pęcherzyków, polegające na braku wykształcenia się pęcherzyka dominującego i rozwoju w nim oocyta [7, 13]. U prawidłowo miesiączkujących kobiet komórki ziarniste reagują na stymulację LH dopiero z chwilą, gdy pęcherzyki osiągną średnicę 9,5-10 mm. U kobiet z FOH stają się wrażliwe, gdy osiągną zaledwie 4 mm [13]. Powoduje to zatrzymanie proliferacji komórek ziarnistych i ich przekształcenie w komórki osłonki. Pęcherzyki te, ze względu na przewagę w nich komórek osłonki nad ziarnistymi, produkują więcej androgenów niż estrogenów [7]. Pęcherzyki takie mogą osiągać maksymalnie średnicę 8-10 mm, podczas gdy prawidłowy dojrzały pęcherzyk Graafa powinien mieć średnicę mm. Zaburzenie stosunku stężeń androgenów do estrogenów przyczynia się do powstania błędnego koła, gdyż androgeny pobudzają przedwczesne dojrzewanie pęcherzyków Graafa, hamują proliferację komórek pęcherzyka oraz zaburzają wykształcanie się pęcherzyka dominującego. Ponadto są odpowiedzialne za apoptozę komórek ziarnistych, zastępowanie ich przez komórki osłonki i fibroblasty oraz atrezję pęcherzyków [7]. Pewną rolę w powstawaniu zaburzeń dojrzewania pęcherzyków Graafa przypisuje się także wysokiemu stężeniu LH i hiperinsulinemii, które mogą powodować przemiany torbielowate w jajnikach i prowadzić do nadmiernej syntezy androgenów [12, 13]. Pozajajnikowe nadmierne wydzielanie androgenów Nadmierne jajnikowe wydzielanie androgenów może zostać wywołane przez steroidy pochodzenia pozajajnikowego. Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem jest nadprodukcja androgenów w nadnerczach, które mogłyby wpływać na wydzielanie gonadotropin w przysadce i/lub działać bezpośrednio na jajnik i zaburzać dojrzewanie pęcherzyków Graafa. Podejrzewano również, że androgeny nadnerczowe ulegają obwodowej konwersji do estronu, który pobudza przysadkę do wydzielania LH [8, 12, 22, 26]. Ten mechanizm jest jednak mało prawdopodobny, gdyż estron jest słabym estrogenem, a w regulacji wydzielania LH bierze udział głównie E 2. Teoria ta nie potwierdziła się również w próbach klinicznych, gdzie podanie egzogennego estronu nie powodowało wzrostu stężenia LH we krwi [11]. U kobiet z FOH, u których po stymulacji ACTH występuje nadmierny wzrost androgenów nadnerczowych, można podejrzewać wiele zaburzeń lub niedoborów enzymatycznych opisywanych jako późno się ujawniający wrodzony przerost nadnerczy. U nielicznych pacjentek z FOH wykryto niedobór dehydrogenazy 3β-hydroksysterydowej, 11β-hydroksylazy i 21-hydroksylazy [27]. Należy jednak podkreślić, że nie wszystkie dziewczęta i kobiety z późno ujawniającym się wrodzonym przerostem nadnerczy cierpią na FOH lub PCO, a wiele kobiet z klasycznym niedoborem 21-hydroksylazy miesiączkuje regularnie i ma zachowaną płodność. U kobiet z nadnerczową nadprodukcją androgenów obserwuje się podwyższone stężenia androgenów we krwi i hirsutyzm, ale stężenie androgenów w jajnikach nie jest na tyle wysokie, aby wywołać w nich patologiczne zmiany struktury i funkcji [7]. Ponieważ ścieżki syntezy steroidów w jajniku i nadnerczu są identyczne, a różnią się tylko tkankowo-specyficzną ekspresją niektórych genów, nadnerczowa nadprodukcja androgenów, podobnie jak w jajniku, jest najczęściej wynikiem dysregulacji cytochromu p450c17α (functional adrenal hyperandrogenism FAH) [5, 28]. 17,20c-liaza wydaje się być głównym enzymem podlegającym regulacji. Jej odpowiednia aktywność jest bardzo ważna dla utrzymaniu produkcji kortyzolu na pożądanym poziomie. Zmiana aktywności tego enzymu, spowodowana bądź przyczynami wewnątrznadnerczowymi (nadmierna fosforylacja nadnerczowego cytochromu p450c17α), bądź zewnątrznadnerczowymi czynnikami endokrynnymi (hiperinsulinemia, wzrost stężenia IGF-1), może prowadzić do nadprodukcji androgenów nadnerczowych [3, 28]. Wzrost syntezy androgenów nadnerczowych u dziewcząt objawia się klinicznie jako przedwczesne adrenarche i polega na zwiększonym wydzielaniu androstenedionu (A) i dehydroepiandrosteronu (DHEA) [29]. 59

6 Prace przeglądowe Endokrynol. Ped., 2002;1(1):55-65 Hiperinsulinizm i wzrost stężenie IGF 1 Insulina (INS) i insulinopodobne czynniki wzrostu biorą udział w regulacji układu rozrodczego. Receptory dla INS znaleziono m.in. w przysadce i w wielu strukturach jajnika. W jajniku receptor dla INS zlokalizowano w komórkach osłonki, ziarnistych i podścieliska [12]. IGF-1 działa poprzez wiązanie się ze swoistym dla niego receptorem, INS może działać przez receptor insulinowy, a także przez pewien typ receptora dla IGF-1, będący hybrydą receptora dla INS i receptora dla IGF-1 [7]. IGF-1 działający na jajnik nie pochodzi tylko z wątroby, ale również wytwarzany jest na terenie samego jajnika i odgrywa ważną rolę w folikulogenezie i zaniku pęcherzyków [2, 7]. IGF-1 i INS są ważnymi mitogenami komórek ziarnistych. Działając synergistycznie z FSH pobudzają aktywność aromatazy, a z LH aktywność 17α-hydroksylazy i 17,20c-liazy. INS odgrywa także ważną rolę w dojrzewaniu oocyta [7, 12, 15]. Hiperinsulinemia występująca u dziewcząt i kobiet z FOH jest uważana za czynnik mogący odgrywać decydującą rolę w powstawaniu zmian funkcjonalnych i morfologicznych w jajnikach. Insulinooporność u dziewcząt z FOH dotyczy tkanki mięśniowej i tłuszczowej, wątroby i komórek ziarnistych jajnika, nie obserwuje się natomiast zmniejszenia działania INS na komórki osłonki i podścieliska jajnika [12]. Insulinooporność może być spowodowana zmniejszoną ilością receptorów dla INS, defektem postreceptorowym lub obecnością przeciwciał przeciw receptorowi INS [12]. Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem insulinooporności w FOH wydaje się być fosforylacja łańcucha β receptora INS przez kinazę serynową, tę samą, która poprzez fosforylację cytochromu p450c17α w jajniku zwiększa syntezę androgenów [3, 30]. Nieco podwyższone stężenie INS i insulinooporność występują fizjologicznie w okresie dojrzewania. U większości dziewcząt po okresie dojrzewania sekrecja INS ulega obniżeniu, jednak u niektórych utrzymująca się hiperinsulinemia może być mechanizmem zapoczątkowującym rozwój FOH [11]. Nadmiar INS może być główną przyczyną powodującą przedwczesne dojrzewanie komórek ziarnistych ze wzrostem ich reaktywności na LH [13]. INS i IGF-1 zwiększają syntezę cytochromu p450c17α oraz działają synergistycznie z LH, pobudzając syntezę androgenów [13, 31]. Poprzez hamowanie down regulation receptora LH powodują wzmożoną gotowość komórek osłonki do odpowiedzi na LH [7, 20, 23, 32]. Podobnie jak steroidogenezę jajnikową, INS pobudza androgenezę nadnerczową [20, 33, 34]. Ponadto insulina powoduje zmniejszenie syntezy białek wiążących insulinopodobne czynniki wzrostu (IGFBP) i globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) w wątrobie [4, 5]. Spadek stężenia IGFBP powoduje wzrost stężenia biologicznie czynnego IGF-1 [2, 31, 35], a spadek stężenia SHBG wzrost stężenia wolnych androgenów [10, 18, 32]. Trzecim punktem uchwytu działania jest przysadka mózgowa, gdzie wiążąc się ze swoim receptorem INS powoduje wzrost syntezy i/lub uwalniania LH [8, 20]. Za udziałem hiperinsulinemii w powstawaniu hiperandrogenizmu przemawia fakt, że stężenie INS u kobiet z FOH lub PCO koreluje dodatnio ze stężeniem wolnych androgenów, a ujemnie ze stężeniem SHBG [2, 4]. Obniżenie stężenia INS za pomocą metforminy czy troglitazonu powoduje również obniżenie wydzielania LH w odpowiedzi na stymulację agonistą GnRH [36] i spadek stężenia androgenów zarówno pochodzenia jajnikowego jak i nadnerczowego [34, 37, 38]. Objawy kliniczne Najczęstszymi zgłaszanymi objawami przez dziewczęta z FOH są zaburzenia miesiączkowania typu amenorrhea lub oligomenorrhea, hirsutyzm, nasilony trądzik i otyłość [27]. Zaburzenia miesiączkowania występują jednocześnie u ok. 6% zdrowych kobiet [33], a odchylenia w długości cyklu w okresie pierwszych pięciu lat po menarche są często wyrazem nieukończonego procesu dojrzewania osi podwzgórze przysadka jajnik [26, 39]. Z zaburzeniami regularności cyklu łączy się brak owulacji, który jest zjawiskiem fizjologicznym w pierwszych 60

7 Zachurzok-Buczynska A. i inni Patogeneza i klinika czynnoœciowych zaburzen... cyklach po menarche i występuje u 20-40% dziewcząt w okresie dojrzewania [26]. Jednak około 50% dziewcząt, u których w tym wieku występują zaburzenia miesiączkowania typu oligomenorrhea, narażonych jest na powstanie pełnoobjawowego zespołu PCO w późniejszym okresie życia [40]. Zaburzenia hormonalne U dziewcząt z FOH obserwuje się hiperandrogenemię spowodowaną nadmierną produkcją androgenów w jajnikach. Nie tylko stężenie 17OHP, ale również testosteronu i androstenedionu przekraczają górną granicę normy. Za jajnikową nadprodukcją androgenów przemawia brak znaczącego spadku stężenia testosteronu (T) i A po supresji nadnerczy dexametazonem [22], a także spadek stężenia tych hormonów po leczeniu analogiem GnRH [12]. Również indeks wolnych androgenów (FAI) jest istotnie wyższy u dziewcząt z FOH niż u miesiączkujących prawidłowo. Stężenie estradiolu mieści się zazwyczaj w granicach normy lub jest nieco podwyższone. U ok. 25% dziewcząt z FOH stwierdza się także podwyższone podstawowe stężenie siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) [26]. DHEAS jest produkowany głównie w nadnerczach [14], a jego nadmiar u dziewcząt z FOH może świadczyć o współistniejącej nadmiernej androgenezie nadnerczowej. U połowy dziewcząt z funkcjonalną jajnikową nadprodukcją androgenów Barnes i Rosenfield [12] stwierdzili czynnościowy hyperandrogenizm nadnerczowy. Współwystępowanie FOH i FAH wynika z obecności zarówno w nadnerczach, jak i w jajnikach tych samych enzymów steroidogenezy [7, 11]. U części dziewcząt z FOH podwyższone jest podstawowe stężenie LH, a także stosunek stężeń LH/FSH [5, 18]. Stężenie podstawowe FSH pozostaje zazwyczaj w granicach normy [6]. Podwyższone stężenie LH lub zwiększona wartość LH/FSH nie są konieczne do rozpoznania FOH [1], zaobserwowano jednak, że dziewczęta z FOH i wysokim stężeniem LH mają wyższe stężenia androgenów niż dziewczęta z FOH i prawidłowym stężeniem gonadotropin [23]. W celu rozpoznania FOH należy wykonać test stymulacji analogiem GnRH, w którym oznacza się zarówno stężenia gonadotropin, jak i stężenia sterydów jajnikowych [5]. Najwyższe stężenia gonadotropin obserwuje się 4-8 godzin po stymulacji. U dziewcząt z FOH występuje jednak wcześniejszy (w min po stymulacji) gwałtowny przyrost stężenia LH (ryc. 2) oraz niższe stężenia maksymalne FSH. Ponieważ podobna odpowiedź wy- Ryc 2. Stężenie LH w teście stymulacji analogiem GnRH, * -p<005 [21]. Fig.2. Concentration of LH after GnRH analogue stimulation, * -p<0.05[21]. 61

8 Prace przeglądowe Endokrynol. Ped., 2002;1(1):55-65 Ryc. 3. Stężenie 17α-hydroksyprogesteronu w teście stymulacji analogiem GnRH, * -p<0.05 [21] Fig. 3. Concentration of 17αOHP during the test of GnRH analogue stimulation, * -p<0.05[21]. stępuje u zdrowych mężczyzn, można więc mówić o pewnej maskulinizacji odpowiedzi przysadki na stymulację analogiem GnRH [22]. Najwyższe stężenia hormonów obwodowych występują w godz. po stymulacji. Za podstawę rozpoznania FOH uważa się maksymalne stężenie 17αOHP, przekraczające dwa odchylenia standardowe stężenia u kobiet zdrowych [1-6]. Barnes i wsp. za wartość graniczną u kobiet z FOH przyjęli stężenie 17OH progesteronu przekraczające 6,4 nmol/l (220 ng/dl) w teście stymulacji za pomocą 100 µg nafareliny podanej podskórnie [22]. U dziewcząt z FOH Ibanez i wsp. jako diagnostycznie znamienne przyjęli stężenie 4,75 nmol/l (160 ng/dl), do stymulacji stosując 500 µg lueprolidu [5]. Różnice stężenia 17α-OH progesteronu oznaczanego w testach stymulacyjnych mogą wynikać z rodzaju analogu GnRH użytego do stymulacji, ponieważ uzyskiwano również wyższe od opisywanych stężenia maksymalne (ryc. 3). U dziewcząt z FOH nadmierna produkcja steroidów jajnikowych w odpowiedzi na GnRH nie koreluje z podstawowym lub stymulowanym stężeniem LH [5]. Stymulowane stężenie A może przekraczać górną granicę normy, jednak jest objawem mniej stałym niż podwyższone stężenie szczytowe 17OHP. Stężenie E 2 po stymulacji analogiem GnRH może pozostawać w granicach normy lub być nieco podwyższone [18, 21]. Zarówno u otyłych, jak i szczupłych pacjentek z FOH obserwuje się często insulinooporność, a u otyłych także hiperinsulinemię [7, 31]. Pewien wpływ na zmniejszone działanie obwodowe INS może mieć również wysokie stężenie androgenów, gdyż stopień insulinooporności koreluje ze stężeniem androgenów [4, 12], a obniżenie stężenia androgenów, np. za pomocą spironolaktonu, zwiększa wrażliwość tkanek na INS [7]. Zarazem nie u wszystkich dziewcząt z wysokim stężeniem androgenów obserwuje się insulinooporność lub hiperinsulinemię. Zaobserwowano, że u dziewcząt z FOH występuje obniżone wydzielanie INS po posiłku, polegające na zmniejszeniu amplitudy pulsów. Podobną odpowiedź obserwuje się w cukrzycy typu 2. Sugeruje to istnienie dysfunkcji komórek β trzustki i defekt sekrecji INS u kobiet z FOH, co może zwiększyć u nich ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 [7]. U dziewcząt chorujących na FOH insulinooporności i hiperinsulinemii towarzyszą nierzadko zaburzenia gospodarki lipidowej [11]. Obraz USG miednicy małej Dla oceny morfologii jajników u dziewcząt z FOH przeprowadza się badanie ultrasonograficzne miednicy małej. Najbardziej miarodajne jest jego wykonanie drogą przezpochwową [5, 41], jednak u wielu dziewcząt ze względu na ich młody wiek i 62

9 Zachurzok-Buczynska A. i inni Patogeneza i klinika czynnoœciowych zaburzen... nie rozpoczęte współżycie płciowe, wykonuje się je często przez powłoki brzucha lub przez odbyt. Tylko u połowy dziewcząt z hiperandrogenizmem jajnikowym można wykazać policystyczną strukturę gonad [1, 5, 18]. W jajniku obecne jest wtedy ponad 10 cyst o wymiarach 2-8 mm, rozmieszczonych peryferyjnie lub stwierdza się bardzo liczne cysty wielkości 2-4 mm rozmieszczone w całej objętości obfitego podścieliska. Zwiększona jest także ilość podścieliska, a objętość jajnika przekracza zwykle 10,8 ml [15, 41-43]. W badaniu mikroskopowym w policystycznym jajniku można znaleźć pęcherzyki w różnym stadium zaniku z przerostem osłonki wewnętrznej i podścieliska [14]. Do wyników badania należy zawsze podchodzić krytycznie, gdyż jajniki policystyczne można w badaniu USG uwidocznić nawet u 23% zdrowych kobiet w okresie rozrodczym [15, 33]. Policystyczny wygląd jajników może być także związany z wieloma innymi niż FOH endokrynopatiami, takimi jak: niedoczynność tarczycy, choroba Cushinga, wrodzony przerost nadnerczy, amenorrhea pochodzenia podwzgórzowego [44]. U dziewcząt w okresie dojrzewania jajniki często mogą mieć strukturę niehomogenną lub wielopęcherzykową. Stwierdzenie 6 lub więcej cyst o średnicy 4-10 mm, bez zwiększonej ilości podścieliska, może u nich świadczyć o niedojrzałości układu rozrodczego [41, 42]. Ponadto struktura i objętość jajników w okresie dojrzewania może ulegać dynamicznym zmianom, co sprawia, że ustalenie prawidłowej struktury i objętości jajników dla tego okresu życia jest trudne, a dokładne różnicowanie pomiędzy fizjologią a patologią bywa niemożliwe [41]. Jajnik osiąga prawidłowe rozmiary i morfologię dopiero z chwilą powstania pęcherzyka dominującego i rozpoczęcia owulacji. Badanie USG nie jest więc ani wystarczająco czułe, ani specyficzne w diagnostyce hiperandrogenizmu jajnikowego u dziewcząt, a rozpoznanie policystycznych jajników w badaniu USG nie uprawnia do zdiagnozowania FOH [1]. Powikłania FOH Dziewczęta z FOH z zaburzeniami miesiączkowania i hirsutyzmem pozostają w grupie zwiększonego ryzyka rozwoju pełnoobjawowego zespołu PCO w późniejszym okresie życia, z zaburzeniami płodności i trudnościami w utrzymaniu ciąży. Chroniczna ekspozycja na estrogeny predysponuje do wystąpienia hiperplazji i raka endometrium. Również ryzyko zachorowania na raka jajnika jest u kobiet z PCO 2-3 razy większe aniżeli u zdrowych [45]. Zaburzenia gospodarki lipidowej i insulinowej, występujące już w młodym wieku, a także częsta u kobiet z FOH otyłość i nadciśnienie, są objawami metabolicznego zespołu X, w przebiegu którego najczęściej rozwija się cukrzyca typu 2 [46]. U 25-30% kobiet z PCO już przed 30 rokiem życia stwierdza się upośledzenie tolerancji glukozy lub cukrzycę typu 2 [17, 20]. U młodych dziewcząt z FOH obserwuje się podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, LDL-cholesterolu i obniżone stężenie HDL, które to zmiany są powszechnie uznawanymi czynnikami ryzyka miażdżycy [11, 19]. Leczenie Wczesne rozpoczęcie leczenia pełnoobjawowego zespołu FOH u młodych dziewcząt jest niezmiernie ważne, gdyż hirsutyzm i nieregularne miesiączki lub ich brak są dla nich źródłem niepokoju i mogą mieć negatywny wpływ na rozwój psychospołeczny. Ponadto pogłębiające się zaburzenia w układzie rozrodczym mogą prowadzić do niepłodności w późniejszym okresie życia [45]. W leczeniu stosuje się antyandrogeny, niskoestrogenowe doustne leki antykoncepcyjne, progestageny, inhibitory 5α-reduktazy, a przy towarzyszącej insulinooporności także metforminę [19, 25, 46]. Leczenie farmakologiczne jest długotrwałe. Ma na celu normalizację parametrów endokrynnych, przywrócenie owulacji, poprawę struktury i wielkości jajnika oraz zmniejszenie stopnia hirsutyzmu. Niestety, u wielu pacjentek nie uzyskuje się spodziewanych efektów. Po odstawieniu leczenia objawy FOH pojawiają się często ponownie, co zmusza do przedłużenia leczenia lub wyboru innej, alternatywnej terapii. 63

10 Prace przeglądowe Endokrynol. Ped., 2002;1(1):55-65 PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Ehrmann D., Rosenfield R., Barnes R. et al.: Detection of functional ovarian hyperandrogenism in women with androgen excess. N. Engl. J. Med. 1992:327, [2] Ibanez L., Potau N., Georgopoulos N. et al.: Growth hormone, insulin-like growth factor-1 axis, and insulin secretion in hyperandrogenic adolescents. Fertil. Steril. 1995:64, [3] Ibanez L., Potau N., Francois I., de Zegher F.: Precocious pubarche, hyperinsulinism, and ovarian hyperandrogenism in girls: relation to reduced fetal growth. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998:83, [4] Ibanez L., Potau N., Zampolli M. et al.: Hyperinsulinemia in postpubertal girls with history of premature pubarche and functional ovarian hyperandrogenism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996:81, [5] Ibanez L., Potau N., Zampolli M. et al.: Source localization of androgen excess in adolescent girl. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994:79, [6] White D., Leigh A., Wilson C. et al.: Gonadotropin and gonadal steroid response to a single dose of a long-acting agonist of gonadotrophin-releasing hormone in ovulatory and anovulatory women with polycystic ovary syndrome. Clin. Endocrinol. 1995:42, [7] Ehrmann D. A., Barnes R. B., Rosenfeld R. L.: Policystic ovary syndrome as a form of functional ovarian hyperandrogenism due to dysregulation of androgen secretion. Endoc. Rev. 1995:16, [8] Pastor C., Griffin-Korf M., Aloi J. et al.: Polycystic ovary syndrome: evidence for reduced sensitivity of the gonadotropinreleasing hormone pulse generator to inhibition by estradiol and progesterone. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998:83, [9] Ropelato N., Garcia-Rudaz M., Castro-Fernandez C. et al.: A preponderance of basic luteinizing hormone (LH) isoforms accompanies inappropriate hypersecretion of both basal and pulsatile LH in adolescents with polycystic ovarian syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999:84, [10] Ventruoli S., Porcu E., Fabbri R. et al.: Longitudinal evaluation of the different gonadotropin pulsatile patterns in anovulatory cycles of young girls. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992:74, [11] Ibanez L., Potau N., Carrascosa A.: Possible genesis of polycystic ovary syndrome in the periadolescent girl. Cur. Opin. Endocr. Diabet. 1998:5, [12] Barnes R., Rosenfield R.: The polycystic ovary syndrome: pathogenesis and treatment. Ann. Intern. Med. 1989:110, [13] Willis D., Watson H., Mason H. et al.: Premature response to luteinizing hormone of granulosa cells from anovulatory women with polycystic ovary syndrome: relevance to mechanism of anovulation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998:83, [14] Watson R., Bouknight R., Alguire P.: Hirsutism: evaluation and management. J. Gen. Intern. Med. 1995:10, [15] Balen A.: Pathogenesis of polycystic ovary syndrome the enigma unravels? Lancet 1999:354, [16] Tapanainen J. S., Koivunen R., Fauser B. et al.: A new contributing factor to polycystic ovary syndrome: the genetic variant of luteinizing hormone. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999:84, [17] Ibanez L., de Zegher F., Potau N.: Anovulation after precocious pubarche: early markers and time course in adolescence. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999:84, [18] Ibanez L., Potau N., Virdis R. et al.: Postpubertal outcome in girls diagnosed of premature pubarche during childhood: increased frequency of functional ovarian hyperandrogenism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998:76, [19] Ibanez L., Valls C., Potau N., et al.: Sensitization to insulin in adolescent girls to normalize hirsutism, hyperandrogenism after precocious pubarche. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000:85, [20] Oberfield S. E.: Editorial: Metabolic lessons from the study of young adolescents with polycystic ovary syndrome is insulin indeed, the culprit? J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000:85, [21] Małecka-Tendera E., Zachurzok A., Wrześniewski N., Kurkowska M.: Hiperandrogenizm jajnikowy u dziewcząt z zaburzeniami miesiączkowania. Ginekol. Pol. 2002:2, [22] Barnes R., Rosenfield R., Burstein S., Ehrmann D.: Pituitary-ovarian responses to nafarelin testing in the polycystic ovary syndrome. N. Engl. J. Med. 1989:320, [23] Rosenfield R., Barnes R., Ehrmann D.: Studies of the nature of 17- hydroxyprogesterone hyperresponsiveness to gonadotropin-releasing hormone agonist challenge in functional ovarian hyperandrogenism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994:79, [24] Jakimiuk A., Weitsman S., Navab A., Magoffin D.: Luteinizing hormone receptor, steroidogenesis acute regulatory protein, and steroidogenic enzyme messenger ribonucleic acids are overexpressed in thecal and granulosa cells from polycystic ovaries. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001:86, [25] Escobar-Morreale H., Calvo R., Sancho J., San Millan J.: TNF-α and hyperandrogenism: a clinical, biochemical, and molecular genetic study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001:86, [26] Siegberg R., Nilsson C., Stenman U., Widholm O.: Endocrinologic features of oligomenorrheic adolescent girls. Fertil. Steril. 1986:46,

11 Zachurzok-Buczynska A. i inni Patogeneza i klinika czynnoœciowych zaburzen... [27] Gulekli B., Turhan N. O., Senoz S. et al.: Endocrinological, ultrasonographic and clinical findings in adolescent and adult polycystic ovary patients: a comparative study. Gynecol. Endocrinol. 1993:7, [28] Arslanian S., Witchel S.: Polycystic ovary syndrome in adolescents: is there an epidemic? Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes. 2002:9, [29] Ibanez L., Potau N., de Zegher F.: Endocrinology and metabolism after premature pubarche in girls. Acta Paediatr. Suppl. 1999:433, [30] Miller W.: The molecular basis of premature adrenarche: an hypothesis. Acta Paediatr. Suppl. 1999:433, [31] Apter D., Butzow T., Laughlin G., Yen S.: Metabolic features of polycystic ovary syndrome are found in adolescent girls with hyperandrogenism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995:80, [32] Nestler J., Jakubowicz D.: Decreases in ovarian cytochrome p450c17α activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. N. Engl. J. Med. 1996:335, [33] Polson D. W., Adams J., Wadsworth J., Franks S.: Polycystic ovaries a common finding in normal women. Lancet 1988: 1, [34] Arslanian S., Lewy V., Danadian K., Saad R.: Metformin therapy in obese adolescents with polycystic ovary syndrome and impaired glucose tolerance: amelioration of exaggerated adrenal response to adrenocorticotropin with reduction of insulinemia/insulin resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002:87, [35] Szukiewicz D., Wysieński Ł.: Zespół wielotorbielowatych jajników znaczenie zaburzeń układów regulacyjnych na poziomie gonady. Endokrynol. Pol. 1997:48, [36] Utiger R. D.: Insulin and the polycystic ovary syndrome. N. Engl. J. Med. 1996:335, [37] Lewy V. D., Danadian K., Witchel S. F., Arslanian S.: Early metabolic abnormalities in adolescent girls with polycystic ovarian syndrome. J. Pediatr. 2001:138, [38] Moghetti P., Castello R., Negri C. et al.: Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long-term clinical evaluation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000:85, [39] Herter L. D., Magalhaes J. A., Spritzer P. M.: Relevance of the determination of ovarian volume in adolescent girls with menstrual disorders. J. Clin. Ultrasound. 1996:24, [40] van Hoff M. H. A., Voorhorst F. J., Kaptein M. B. H. et al.: Insulin, androgen, and gonadotropin concentrations, body mass index, and waist to hip ratio in the first years after menarche in girls with regular menstrual cycles, irregular menstrual cycles, or oligomenorrhea. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000:85, [41] Ventruoli S., Porcu E., Fabbri R. et al.: Longitudinal change of sonographic ovarian aspects and endocrine parameters in irregular cycles of adolescence. Pediatr. Res. 1995:38, [42] Adams J., Polson D. W., Abdulwahid N. et al.: Multifollicular ovaries: clinical and endocrine features and response to pulsatile gonadotropin releasing hormone. Lancet 1985:2, [43] Adams J., Polson D. W., Franks S.: Prevalence of polycystic ovaries in woman with anovulation and idiopathic hirsutism. BMJ 1986:293, [44] Chang P., Lindheim S., Lowre C. et al.: Normal ovulatory women with polycystic ovaries have hyperandrogenic pituitaryovarian responses to gonadotropin-releasing hormone-agonist testing. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000:85, [45] Carmina E., Lobo R. A.: Polycystic ovary syndrome (PCOS): arguably the most common endocrinopathy is associated with significant morbidity in woman. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999:84, [46] Ibanez L., Potau N., Marcos M. V., de Zegher F.: Treatment of hirsutism, hypernadrogenism, oligomenorrhea, dyslipidemia, and hyperinsulinism in nonobese, adolescent girls: effect of flutamide. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000:85,