Streszczenie Wstęp: Materiał i metody:

Transkrypt

1 1. Streszczenie Wstęp: Pokwitanie jest procesem dojrzewania płciowego, które cechuje zwiększenie szybkości wzrostu oraz rozwój II i III-rzędowych cech płciowych. Jest ono przedwczesne jeżeli cechy fizyczne dojrzewania występują w warunkach polskich i europejskich u dziewcząt przed 8 r.ż, a u chłopców przed 9 r.ż. Występują dwie postaci przedwczesnego dojrzewania: zależna od gonadotropin oraz niezależna od gonadotropin. Celem leczenia w przedwczesnym centralnym dojrzewaniu płciowym jest zahamowanie jego postępu, a nawet regresja pokwitania oraz uzyskanie odpowiedniego wzrostu ostatecznego. Lekami z wyboru w terapii przedwczesnego pokwitania zależnego od GnRH są agoniści GnRH. Podnosi się sugestię, iż CPP może być pierwszą manifestacją zespołu policystycznych jajników (PCOS). PCOS charakteryzuje się nadmiarem androgenów, dysfunkcją jajników oraz ich wielotorbielowatość. Przedwczesne adrenarche oraz insulinooporność tkankowa we wczesnym dzieciństwie są potencjalnymi czynnikami ryzyka PCOS. Podejrzewa się iż pacjentki z CPP są predysponowane do rozwinięcia cech PCOS. Obserwacje są niejasne, istnieje wiele kontrowersji wokół ryzyka wystąpienia PCOS u pacjentkek z icpp, leczonych analogami oraz tych nieleczonych. Dane literaturowe są ograniczone, a kryteria diagnostyczne PCOS nie są jednolite pomiędzy badaniami. Materiał i metody: W grupie badanej obserwowano 24 kobiety, u których w dzieciństwie rozpoznano przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia centralnego oraz, u których zastosowano leczenie analogiem GnRH - preparatem Diphereline, w sposób określony przez program leczenia CPP. Grupę kontrolną stanowiło 40 pacjentek, u których w okresie dziecięcym występowało przedwczesne powiększenie gruczołów piersiowych (thelarche praecox). Rekrutowano pacjentki z dodatnim wywiadem w kierunku thelarche praecox, bez rozpoznania CPP oraz bez leczenia analogiem GnRH. W pierwszym etapie badania, u wszystkich kobiet, został przeprowadzony wywiad lekarski, obejmujący podstawowe dane demograficzne, wywiad ginekologiczny, wywiad ogólny. Wykonano ocenę cyklu menstruacyjnego, zostały wykonane pomiary antropometryczne, ocenę stanu odżywienia. Za normę uznano wartości mieszczące się w przedziale 18,5 24,9 kg/m 2. Hirsutyzm oceniano za pomocą skali Ferrimana i Gallweya, z ilościową ocenę owłosienia w 9 różnych miejscach ciała. Hirsutyzm rozpoznawano przy wyniku 8 lub więcej punktów. Wykonano

2 badanie ultrasonograficzne miednicy mniejszej. Rozpoznanie zespołu PCOS stawiano na podstawie kryteriów ESHRE/ASRM. Rozpoznanie zespołu PCOS u kobiet: bezowulacjne cykle miesiączkowe, kliniczne i/lub biochemiczne objawy hiperandrogenizmu, stwierdzenie obrazu policystycznych jajników w USG. U wszystkich badanych kobiet (między 2 a 5 dniem cyklu miesiączkowego), pobrano 15 ml krwi żylnej. Oznaczono następujące parametry: glukoza, wolny testosteron, androstendion, AMH, estradiol, FSH, LH, SHBG, testosteron całkowity, DHEA-S, TSH, insulina, prolaktyna. Oceniono: insulinooporność, HOMA-IR, FAI, stosunek LH/FSH. Uzyskane pomiary i informacje zebrano w tabeli, oraz poddano analizie statystycznej. Wyniki: Stwierdzono różnice w zakresie wieku pierwszej miesiączki - w grupie badanej menarche występowała w wieku: 11 lat mediana, a w grupie kontrolnej 12 lat. Kobiety z grupy badanej były młodsze mediana: 22 lata, niż kobiety z grupy kontrolnej: 23 lata. Grupy różniły się w zakresie masy ciała oraz BMI. Wartość mediany BMI w grupie badanej wynosiła 23,5 kg/m 2. W grupie kontrolnej BMI było wyższe - mediana wynosiła 25,6 kg/m 2, lecz nie była to różnica istotna statystycznie. Grupę badaną oraz kontrolną poddano ocenie pod względem rozkładu ilości osób z prawidłowym BMI, nadwagą, otyłością oraz niedowagą. W grupie badanej pacjentki z niedowagą stanowiły 8,33%, a w grupie kontrolnej zaobserwowano 12,5% pacjentek z grupy. Prawidłowe BMI, stwierdzono u 54,17% grupy badanej oraz 30% grupy kontrolnej. W grupie badanej rozpoznano nadwagę u 37,5% badanych, zaś w kontrolnej to 27,5% badanych. W grupie badanej nie obserwowano kobiet z otyłością, zaś w grupie kontrolnej otyłych pacjentek było aż 30%. U badanych kobiet oceniano również przeszłość położniczą, jak i obecne starania macierzyńskie. W grupie badanej żadna z kobiet nie była do tej pory w ciąży, a 4,17% badanych aktualnie starało się o ciążę. W grupie kontrolnej 5% kobiet podało w wywiadzie poronienie, a 7,5% badanych kobiet ciąże, które zakończyły się porodem. Pacjentki z grupy kontrolnej aktualnie starały się o ciążę, a odsetek wynosił aż 20%, co stanowiło różnicę znamienną statystycznie w porównaniu do grupy badanej. W oznaczeniach biochemicznych różnica pojawiła się w zakresie oznaczanego poziomu FSH, z wyższymi wartościami w grupie badanej, natomiast nie obserwowano różnicy istotnej statystycznie w zakresie stężeń LH i pochodnej stosunku LH/FSH. W grupie badanej obserwowano niższy poziom mediany testosteronu całkowitego, androstendionu oraz wolnego testosteronu, jak również FAI(%) - indeksu wolnych

3 androgenów, w porównaniu do grupy kontrolnej. Stężenie testosteronu całkowitego w grupie badanej: mediana wynosiła 0,357, a percentyle 5-95 pc 0,089 ; 0,670. W grupie kontrolnej mediana wyniosła 0,547, a pc 0,234 ; 0,952. Różnica między tymi wartościami była istotna statystycznie. Stężenie wolnego testosteronu kształtowało się w grupach w poniższy sposób; grupa badana mediana 0,84 pg/ml oraz 5 ; 95 pc wynosił 0,45 ; 5,76. W grupie kontrolnej zaś, mediana wynosiła 1,69 pg/ml a wartości 5 ; 95 pc wyniosły 0,89 ; 4,06 pg/ml. Oznaczenia androstendionu kształtowały się na poziomie: 2,95 mg/ml mediana w grupie badanej, oraz 5 ; 95 pc wyniosły 1,83 ; 4,77mg/mL. W grupie kontrolnej androstendion oznaczono na poziomie: 4,22 mediana, a 5 ; 95 pc o wartości 2,36 ; 6,25 mg/ml. Wskaźnik FAI [%] ustalono na poziomie: mediana 0,58% w grupie badanej, gdzie 5 ; 95 pc wyniósł 0,10 ; 3,12%. W grupie kontrolnej medianę oznaczono na poziomie: 0,92%, a 5 ; 95 pc 0,35 ; 2,20%. Analizując rozkłady powyższych wartości względem ustalonej normy stwierdzono, iż w grupie badanej, w odniesieniu do stężeń testosteronu całkowitego, 37,50% vs. grupa kontrolna - 10% wyników było poniżej normy (p=0,01), zaś wolny testosteron był na poziomie 87% wyników w normie w grupie badanej, vs. 100% normy w grupie kontrolnej. W brupie badanej pozostałe 12,5% było powyżej normy. Androstendion w grupie badanej w 45% przypadków był w normie, w przeciwieństwie do grupy kontrolnej gdzie aż 82% wyników było w przedziale normy. W grupie badanej FAI w 75% wyników mieściło się w normie, zaś w grupie kontrolnej 95% wyników. Uzyskano różnicę w oznaczeniach TSH. Mediana TSH w grupie badanej wynosiła 2,7 µiu/ml a 5 i 95 pc 0,83; 3,79 µiu/ml. W grupie kontrolnej mediana TSH oscylowała na poziomie 1,90 µiu/ml a 5 i 95 pc 0,82;2,77 µiu/ml. Oznaczono prolaktynę; różnica pomiędzy grupami badaną i kontrolną na poziomie p=0,02, mediana oraz 5 i 95 PRL były wyższe w grupie kontrolnej, niż w grupie badanej. Wyniki prawidłowe grupie badanej stanowiły 87%, vs. 97,5% w grupie kontrolnej. Odpowiednio 12,5% vs. 2,5% wyników PRL było powyżej normy, lecz nie była to różnica istotna statystycznie. Gospodarka węglowodanowa była oceniana na podstawie parametrów stężenia glukozy, insuliny a także wyliczonego na ich podstawie wskaźnika HOMA-IR. W grupie badanej i kontrolnej wartości glukozy oznaczanej na czczo były porównywalne i różnice nieistotne statystycznie. W grupie badanej, wartości insuliny były znacznie wyższe, niżeli w grupie kontrolnej (mediana 10,26 vs. 7,66 µlu/ml), jak również współczynnik HOMA-IR był znacznie wyższy w grupie badanej (mediana 1,97 vs. mediana 1,30), co daje poziom

4 istotności statystycznej p=0,03. Kolejne oceniane parametry to poziom siarczanu dehydroepiandrosteronu, który był na podobnym poziomie w grupie badanej i kontrolnej (p=0,80). Nie wykazano również istotnych różnic w zakresie oznaczenia SHBG. Podobnie, nie wykazano istotnych różnic dla wartości stężeń AMH, jednak wystąpiła istotna statystycznie różnica w rozkładach wyników względem granicy normy. W grupie badanej zaobserwowano większy odsetek kobiet z poziomami AMH powyżej 10 ng/ml. Analizując grupę badaną i kontrolną, zauważono różnicę dotyczącą stężenia estradiolu; hormon ten miał niższe wartości w grupie badanej 61,2 pg/ml (mediana), zaś 85,6 pg/ml w grupie kontrolnej. Obliczono, iż stopień zaawansowania hirsutyzmu w grupie badanej, wynosił (mediana) 9,5 punkta, zaś w grupie kontrolnej (mediana) 7 punktów, co stanowiło różnicę istotną statystycznie na poziomie p=0,004. Przedziały wartości 5 i 95 percentyla w grupie badanej wynosiły 7,2 i 18,8 punkta, a w grupie kontrolnej 0,0 i 14,2 punkta. W grupie badanej 87,50% kobiet zgłaszało dolegliwości związane z hirsutyzmem, a w grupie kontrolnej 47,50% i była to różnica znamienna statystycznie. Łysienie androgenowe pojawiło się w grupie kontrolnej u 17,50% pacjentek, zaś w grupie badanej żadna z kobiet nie zgłaszała takiego objawu. W grupie badanej, rzadkie miesiączkowanie występowało u 20,83% kobiet w grupie kontrolnej, zaburzenia te ujawniły się u 10,00% badanych. Różnica ta nie była znamienna statystycznie. Hiperprolaktynemię również częściej rozpoznawano w grupie badanej u 12,50%, w stosunku do 2,50% kobiet z grupy kontrolnej. U pacjentek w grupie badanej istotnie statystycznie częściej stwierdzano insulinooporność 41,67% vs. 17,50%, przy poziomie istotności p=0,03. Dodatkowo, zauważono, iż w grupie badanej znamiennie statystycznie częściej dochodziło do złamań kości (29,17% w grupie badanej vs. 7,50% w grupie kontrolnej). Złamania kości w grupie pacjentek z rozpoznanym przedwczesnym dojrzewaniem płciowym mogą być pośrednim dowodem na większą wrażliwość kośćca na urazy być może - związane z mniejszą gęstością kości, jednak celem potwierdzenia tej tezy należałoby wykonać dodatkowe badania diagnostyczne. U kobiet grupy badanej znamiennie statystycznie częściej stwierdzano obraz policystycznych jajników w USG, w grupie badanej było to u 54,17% badanych, a w grupie kontrolnej u 15% (p=0,001). Podejrzenie zespołu policystycznych jajników w przeszłości było kilkukrotnie częściej wysuwane w grupie kontrolnej (50,00%), w porównaniu z grupą badaną (8,33%), przy p=0,0005. Ostatecznie PCOS zostało potwierdzone u 50% kobiet z grupy badanej i u 10% grupy kontrolnej, przy

5 p=0,0006. Obliczono korelację parametrów biochemicznych z wiekiem w grupie badanej oraz kontrolnej. Oceniono, iż żaden z parametrów biochemicznych nie korelował z wiekiem pacjentek. Obliczono korelację Spearmana parametrów biochemicznych z BMI w grupie badanej i kontrolnej. Zaobserwowano dodatnią korelację poziomu DHEA-S w obydwu grupach. W grupie badanej: R=0,73, p=0,00004, a w grupie kontrolnej ujemną korelację DHEA-S z BMI: R= -0,44. W grupie badanej obserwowano ujemną korelację stężenia SHBG z BMI: R= -0,32. Obserwowano w tej grupie również dodatnią korelację pomiędzy stężeniem testosteronu całkowitego a BMI, współczynnik korelacji wynosił 0,79. Podobne zależności wyliczono dla stężenia wolnego testosteronu, uzyskując dodatnią korelację z BMI, gdzie R= 0,63. Korelację indeksu wolnych androgenów (FAI) z BMI w grupie badanej wyliczono na poziomie R=0,81. W grupie kontrolnej zanotowano dodatnią korelację pomiędzy stężeniem insuliny a BMI, R=0,41. Również HOMA-IR korelowało z BMI w grupie kontrolnej na poziomie R=0,40. Obliczono współzależność pomiędzy występowaniem insulinooporności a stanem odżywienia, z uwzględnieniem podziału na niedowagę, prawidłowy stan odżywienia, nadwagę i otyłość. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupą badaną, kontrolną i całą populacją w zakresie ocenianych parametrów. Przedstawiono współzależność pomiędzy stężeniami glukozy, wskaźnikiem HOMA - IR a stanem odżywienia, z uwzględnieniem podziału na niedowagę, prawidłowy stan odżywienia, nadwagę i otyłość. Również nie wykazano istotnych statystycznie różnic. Porównano stężenia FAI z uwzględnieniem 5 i 95 percentyla, z hirsutyzmem występującym w grupie badanej, kontrolnej i łącznej populacji. Nie wykazano innych istotnych statystycznie różnic. Oszacowano współzależność pomiędzy stężeniami androgenów (testosteron całkowity, wolny testosteron, androstendion), a wartościami BMI. W zakresie stężenia testosteronu całkowitego uzyskano dodatnią korelację z BMI w grupie badanej: R=0,79. Odnotowano również dodatnią korelację R=0,25 pomiędzy testosteronem całkowitym a BMI w populacji łącznej. Wykazano istotną statystycznie dodatnią korelację pomiędzy wolnym testosteronem a BMI w grupie badanej. Stężenie androstendionu nie korelowało z BMI w żadnej z badanych grup. Przedstawiono zależności pomiędzy BMI, a obecnością hiperinsulinemii. Zarówno w grupie badanej, kontrolnej jak i całej badanej populacji nie stwierdzono zależności w zakresie wyżej wymienionych parametrów. W każdej z tych analizowanych grup obserwowano wyższe wartości BMI wśród kobiet z hiperinsulinemią. Najbliżej uzyskania istotności różnicy

6 wartości BMI przy uwzględnieniu hiperinsulinemii zaobserwowano w grupie kontrolnej. Analiza ta świadczy za związkiem hiperinulinemii z wartościami indeksu BMI wśród kobiet grupy kontrolnej. Oceniono zależności pomiędzy BMI, a obecnością złamań kości w wywiadzie, nie stwierdzono zależności w zakresie wyżej wymienionych parametrów. Przedstawiono współczynnik korelacji rangowej stężeń PRL i AMH w grupie badanej, kontrolnej i całej populacji. Stwierdzono istotną dodatnią korelację w grupie badanej R=0,58. U kobiet w grupie badanej współistniały wartości PRL i AMH. Kobiety, które miały większe stężenia PRL miały również większe stężenia AMH. Wnioski: 1. U kobiet leczonych w dzieciństwie analogiem GnRH z powodu przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia centralnego, częściej występują zaburzenia metabolizmu glukozy, insulinooporność oraz pełnoobjawowy zespół policystycznych jajników. 2. U tych kobiet BMI dodatnio koreluje ze stężeniem androgenów i FAI, a stężenie testosteronu całkowitego z objętością jajnika. 3. W świetle przeprowadzonych badań, w grupie kobiet leczonych w dzieciństwie analogiem GnRH celowe wydaje się przeprowadzenie skriningu w kierunku insulinooporności i zespołu policystycznych jajników.

7 Summary Introduction: A puberty is a process of sexual maturation which is characterized by faster growth and the development of the secondary and tertiary sexual traits. In Polish and European conditions if this development occurs before the age of 8, in case of girls and before the age of 9 in case of boys, it is premature. There are two forms of the premature puberty: related with a gonadotrophin hormone or not related with the gonadotrophin hormone. The aim of treatment in the premature puberty is to slow down its progression and even the regression of puberty and obtaining the ultimate growth. In the treatment of premature puberty, related with the GnRH, the medicine of choice is a GnRH agonist. It is suggested that a CPP may be the a first manifestation of the Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). The PCOS is characterized by an androgens excess, ovarian dysfunction and their polycystic nature. Potential risk factors for the PCOS are a premature adrenarche and a tissue insulin resistance occurrence in the early childhood. It is suspected that patients with the CPP are predisposed to

8 develop PCOS features. Observations are unclear, there are many controversies surrounding the level of risk of occurring the PCOS in case of patients with the CPP who are treated with analogues and those who are not treated. Literature data is limited and the PCOS diagnostic criteria are not uniform between the test results. Material and methods: There were 24 women who were diagnosed with premature puberty coming from the central nervous system in the study group. Patients were treated with the GnRH analogue - Diphereline, as determined by the CPP treatment program. There were 40 patients who had a premature breast enlargement (thelarche praecox) in the control group. Patients with positive results for the premature breast enlargement without recognition of the CPP and without the GnRH analogue treatment were recruited for the study group. In the first stage of studies, all women were interviewed by the doctor, including a basic demographic data, a gynecological history and a general interview. A menstrual cycle assessment, anthropometric measurements and assessment of nutritional status were performed. Values within the range 18,5 24,9 kg/square meter were considered as norms. A hirsutism was assessed using the Ferriman and Gallwey scale, with quantitative hair assessment in 9 different places of the body. The hirsutism was diagnosed at a score of 8 or more. A pelvic ultrasonography was performed. PCOS diagnosis was based on a criteria ESHRE/ASRM. PCOS diagnosis: a silent menstrual cycles, a clinical and/or a biochemical symptoms of hyperandrogenism, noticing the image of the polycystic ovary during the ultrasound examinations. In all studied cases (between the second and fifth day of the menstrual cycle) 15 ml of venous blood was taken. The following parameters have been determined: glucose, free testosterone, androstenedione, AMH, estradiol, FSH, LH, SHBG, total testosterone, DHEA-S, TSH, insulin, prolactin. The following factors have been evaluated: insulin resistance, Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance, FAI, LH/FSH ratio. The obtained measurements and information were collected in a table and analyzed statistically. Results: There were differences in the age of first menstruation occurrence. The median in the study group was at age of 11 and in the control group was at age of 12. The women in the study group were younger (the median was 22 years old) than in control group (the median was 23 years old). There were differences between a body weight and a BMI. The median of the BMI in the study group was 23.5 kg/square meter. The BMI in control group was higher -

9 the median was 25.6 kg/square meter, but it was not a statistically significant difference. The study and the control group were evaluated for distribution of the number of patients with the correct BMI, overweight, obesity and underweight. In the study group there were 8.33% of patients with overweight, in the control group there were 12.5% of patients with overweight. The correct BMI was noticed in 54.17% of patients in the study group and in 30% of the control group. In the study group, overweight was diagnosed in 37.5% of cases and 27.5% of cases in the control group. In the study group there were no women with obesity but in the control group there were 30% of patients with the obesity. The obstetric past as well as the present maternal endeavor were also assessed in the groups. In the study group none of the women were pregnant and 4.17% of the respondents were currently tried to get pregnant. In the control group, 5% of women reported miscarriage, 7.5% women pregnancy, which ended with childbirth. 20% of patients in the control group were currently trying for pregnancy, which was a statistically significant difference compared to the study group. In the biochemical assay the difference appeared within the determined level FSH with the higher values in the study group, however in case of the concentration range of LH and the derivative ratio of LH/FSH there was no statistically significant difference. The lower median lever of the total testosterone, androstenedione, free testosterone and the FAI (free androgen index) percentage were observed in the study group in comparison with the control group. Total testosterone concentration in the study group: the median was 0.357, and percentiles 5-95 percentile 0.089; In the control group the median equals 0.547, and percentile ; The difference between this values were a statistically significant. The concentration of free testosterone was in groups as follows: the median in the study group was 0.84pg/mL and values 5 ; 95 percentile was 0.45 ; In the control group, the median equals 1.69 pg/ml and values 5 ; 95 percentile were 0.89 ; 4.06 pg/ml. Indications of androstenedione were at the level: the median equals 2.95 mg/ml, in the study group and 5 ; 95 percentile were 1.83 ; 4.77 mg/ml. In the control group indications of androstenedione were at the level: the median equals 4.22 and 5 ; 95 percentile were 2.36 ; 6.25 mg/ml. The FAI [%] indicator was at the level: the median equals 0.58%, in the study group, where 5 ; 95 percentile equals 0.10 ; 3.12%. In the control group, the median was at the level of 0.92% and 5 ; 95 percentile were 0.35 ; 2.20%. When analyzing the distribution of values which were above against the established norm, it was found that in case of total testosterone

10 concentrations there were 37.50% of results below average (p=0,01), in the study group versus 10% of results below average (p=0,01), in the control group, while in case of the free testosterone there were 87% of normal results in the study group versus 100% of normal results, in the control group. In the study group 12.5% of results were above normal. The androstenedione in 45% of cases were normal results in the study group. In contrast in the control group there were 82% of results in the standard range. In the study group in case of the FAI there were 75% of normal results, in the control group 95% of results. Difference in the TSH assay was obtained. The TSH median were 2.7 µiu/ml and 5 ; 95 percentile were 0.83 ; 3.79 µiu/ml. In the control group, the TSH median fluctuated around 1.90 µiu/ml and 5 ; 95 percentile 0.82 ; 2.77 µiu/ml. The prolactin was marked: the difference between the study group and the control group was at the level of p=0.02, the median and 5 ; 95 PRL were higher in the control group. The correct results were at the level of 87% of all results, in the study group, versus 97.5% - in the control group. There were 12.5% of PRL results above normal in the study group and 2.5% - in the control group, however it was not a statistically significant difference. Carbohydrate was evaluated on the basis of glucose, insulin parameters and also calculated by using them - index of Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance. In the both groups, the glucose values marked, on an empty stomach, were comparable and the differences were not statistically significant. In the study group, insulin values were significantly higher than those in the control group (the median 10,26 vs. 7,66 µlu/ml), as well the HOMA-IR index was significantly higher in the study group (the median was 1.97 vs. the median 1.30) this gives the level of statistical significance equals p=0.03. Further evaluated parameter were the level of sulfate, dehydroepiandrosterone, which was at a similar level in the study and control group (p=0.80). There were not significant differences in case of SHBG designations. As well in case of AMH concentrations, however there was the statistically significant difference in the distribution of results relative to the norm limit. In the study group there were a higher percentage of women with the AMH level above 10 ng/ml. When analyzing the study and control group, the difference in estradiol concentration was noted; this hormone had lower values in the study group, the median equals 61.2 pg/ml and 85.6 pg/ml in the control group. It was calculated that the degree of hirsutism (the median) in the study group was 9.5 point and in the control group (the median) 7 points, which was the statistically significant difference at the level p= Values of 5 ;

11 95 percentile in the study group were 7.2 and 18.8 point, and in the control group 0.0 and 14.2 point. In the study group 87.50% of women reported the symptoms associated with hirsutism, and in the control group 47.50%. It was the statistically significant difference. Androgenetic alopecia occurred in the control group in 17.50% of cases and none of the women reported any such symptoms in the study group. In the study group, 20.83% of women had rare menorrhagia and in the control group these disorders were reported in 10.00% of the subjects. This difference was not statistically significant. Hyperprolactinemia was also more commonly diagnosed in the study group in 12.50% of cases compared to 2.50% of cases in the control group. Patients in the study group were significantly more likely to have insulin resistance 41.67% versus 17.50% in the control group, at the level of significance p=0.03. In addition, it was observed that statistically significantly more bone fractures occurred in the study group (29.17% in the study group vs. 7.50% in the control group). Fractures in the group of patients diagnosed with premature puberty may be indirect evidence of increased bone fragility maybe it is connected with less bone density. However, additional diagnostic testing would be needed to confirm this. In the study group, statistically significantly more images of polycystic ovaries were noted during the USG examination. In the study group, 54.17% of patients and in the control group only 15% of women (p=0.001). The suspicion of polycystic ovary syndrome in the past was several times more common in the control group (50%) in comparison with the study group (8.33%), with p= On the end, the PCOS was confirmed in 50% of the cases in the study group and in 10% in the control group, with p = The correlation of biochemical parameters with the age were calculated in both groups. It was evaluated that none of the biochemical parameters correlated with the age of the patients. Spearman correlations of biochemical parameters with the BMI were calculated in the study and control group. There was a positive correlation between DHEA-S levels in both groups. In the study group: R = 0.73, p= , in the control group there was a negative correlation between the DHEA-S and the BMI: R= In the study group there was a negative correlation SHBG concentration with the BMI: R = There was also a positive correlation between total testosterone and the BMI, the correlation coefficient was Similar results were calculated for free testosterone concentrations, resulting in a positive correlation with the BMI, where R=0.63. Correlation of free androgen index (FAI) with the BMI was at the level R=0.81 in the study group. In the control group, there was a

12 positive correlation between insulin concentration and BMI, R=0.41. Also, the HOMA-IR correlated with the BMI in the control group at R = The correlation between insulin resistance and nutritional status was calculated, taking into account the division into underweight, normal nutrition, overweight and obesity group. No statistically significant differences were found between the study and control group and the whole population in terms of evaluated parameters. The correlation between concentrations of glucose, HOMA-IR index and nutritional status, including division into underweight, normal nutrition, overweight and obesity group were shown. There no statistically significant differences were found as well. The FAI concentrations with taking into the consideration 5 and 95 percentile were compared with hirsutism in the study, control group and whole population. No other statistically significant differences were found. Estimation of interdependence between androgens (total testosterone, free testosterone, androstenedione) and BMI values was made. A positive correlation between the BMI and the total testosterone concentration was obtained in the study group: R = There was noted as well positive correlation between the free testosterone and the BMI in the whole population; R=0.25. The statistically significant positive correlation was found between free testosterone and the BMI in the study group. The androstenedione concentration did not correlate with the BMI in any of the studied groups. The correlations between the BMI and hyperinsulinemia was shown. In all groups the control and study and whole population, there was no correlations between the above mentioned parameters. In each of these analyzed groups, higher BMI values were observed among women with hyperinsulinemia. The significance of the difference between BMI values, taking into account hyperinsulinemia, was observed in the control group. This analysis demonstrates that hyperinsulinemia compound with the BMI index among women in the control group. The correlation between the BMI and history of bone fractures was assessed. No correlation was found between the above mentioned parameters. The rank correlation coefficient of PRL and AMH concentrations in the study, control group and whole population was presented. A significant positive correlation was found in the study group R = The values of the PRL and the AMH coexisted in the study group. Women who had higher levels of the PRL also had higher concentrations of the AMH.

13 Conclusions: 1. Glucose metabolism disorders, the insulin resistance, and the polycystic ovary syndrome are more common in case of women who was treated with the GnRH analogues due to premature puberty coming from central nervous system, during the childhood. 2. In this case the BMI is positively corelated with androgens concentration and the FAI, and the total testosterone concentration with an ovary volume. 3. In the light of the research, in the group of women treated in childhood with analog GnRH, it seems appropriate to carry out examination connected with insulin resistance and polycystic ovary syndrome.