Wczesnodziecięca obturacja czy astma u dzieci. przewidywanie, rozpoznawanie

Transkrypt

1 ARTYKUŁY POGLĄDOWE 121 Wczesnodziecięca obturacja czy astma u dzieci przewidywanie i rozpoznawanie Early wheezing or asthma in children prediction and diagnosis ANNA BRĘBOROWICZ Klinika Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej III Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Streszczenie Obturacja dróg oddechowych występuje u około połowy populacji dzieci w wieku przedszkolnym. Ta grupa chorych jest niejednorodna i obejmuje różne fenotypy wyróżnione na podstawie obserwacji naturalnego przebiegu choroby. W pracy przedstawiono klasyczną klasyfikację Martineza oraz jej uzupełnienia. U około 40% dzieci wczesna obturacja jest pierwszą manifestacją astmy, ale możliwości jej rozpoznawania u dzieci do 5 roku życia są ciągle przedmiotem dyskusji. Udział zapalenia w astmie wczesnodziecięcej został udokumentowany w niektórych badaniach, ale jego ocena nie stanowi kryterium diagnostycznego. W oparciu o badania kohortowe zaproponowano indeksy przewidywania astmy oparte o parametry kliniczne i czynniki ryzyka (głównie związane z atopią), ale ostateczne rozpoznanie choroby wymaga wykluczenia innych niż astma przyczyn obturacji i wykazania dobrej odpowiedzi na próbę terapii. Słowa kluczowe: astma dziecięca, obturacja oskrzeli, świszczący oddech, przewidywanie, rozpoznawanie Summary Respiratory diseases with wheezing affect up to half of the preschool children population. These are not homogenous and include different phenotypes identified in the course of analysis of natural history of disease. This paper presents the original Martinez and coworkers classification as well as its later modifications. About 40% of children with early wheezing suffer from asthma, however, asthma diagnosis is still being discussed especially in children below 5. Inflammation of airways in asthmatic patients has been proved in some studies, but up to date has not been used as diagnostics criterion. Relying on cohort birth studies asthma predictive index has been created. This includes clinical parameters and risk factors (especially related to atopy). However, final diagnosis requires exclusion of other causes of wheezing and positive response to therapeutic trial. Keywords: childhood asthma, bronchial obstruction, wheezing, prediction, diagnosis Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (3): Przyjęto do druku: Adres do korespondencji / Address for correspondence Prof. dr hab. med. Anna Bręborowicz Klinika Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej III Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu ul. Szpitalna 27/33, Poznań tel./fax: ; klinikapad@skp.ump.edu.pl Obturacja wczesnodziecięca przyczyny i fenotypy Obturacyjne zapalenie oskrzeli i świszczący oddech w polskim, a wheezy bronchitis i wheezing w angielskim języku medycznym służą określeniu jednej z najczęstszych patologii układu oddechowego u dzieci do 5-6 roku życia, których charakterystyczną cechą jest okresowe zmniejszenie drożności oskrzeli z istotnym upośledzeniem przepływu powietrza. W pionierskim badaniu kohortowym Martineza i wsp. incydenty obturacji zarejestrowano u 49% dzieci [1] i stąd zaskakująca wydawać się opatrzenie tych wyników komentarzem, iż u większości dzieci (51%!) objawy obturacji nie występują [2]. W innym badaniu przeprowadzonym w populacji z obciążeniem rodzinnym astmą, odsetek dzieci prezentujących objawy wyniósł nawet prawie 70% [3]. Te dane bez wątpienia przemawiają za skalą problemu, przy czym problem jest nie tylko ilościowy, ale także jakościowy. To właśnie dzieci w wieku przedszkolnym stanowią najliczniejszą grupę wśród wszystkich chorych hospitalizowanych z powodu obturacji oskrzeli, co dowodzi ciężkości przebiegu z ryzykiem zagrożenia zdrowia i życia [4]. Populacja dzieci prezentujących objawy obturacji do 6 roku życia jest heterogenna i pozostaje heterogenna nawet po wykluczeniu dzieci, u których skłonność do obturacji jest maską i pierwszą manifestacją różnorodnych, czasem ciężkich, ale na ogół rzadkich chorób, które wymieniono w tabeli I. Zróżnicowanie klinicznej ekspresji wczesnodziecięcej obturacji zostało udokumentowane w długofalowych badaniach kohort urodzeniowych (tab. II). W pierwszej oryginalnej propozycji Martineza i wsp. podstawą wyróżnienia fenotypów było kryterium czasu pojawiania się i ustępowania objawów. Autorzy opisali trzy wzorce chorowania, a ich uzupełnieniem były dwa kolejne, wyodrębnione na podstawie obserwacji kohorty ALSPAC (Anglia; Avon Longitudinal Study of Parents and Children [5]) i PIAMA (Holandia; Prevention and Incidence of Asthma and Mite Allergy [6]). Z kolei Bacharier i wsp. zwrócili uwagę na konieczność uwzględnienia kryterium ciężkości przebiegu [7], a Just i wsp. opisali fenotypy zależne od płci i udziału atopii [8].

2 122 Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (3): Grupa Martineza wyróżniła fenotyp obturacji przemijającej (ang. transient wheeze), obturacji utrwalonej (ang. persistent wheeze) i obturacji późno ujawnionej (ang. late onset wheeze). Na podstawie analizy kohorty angielskiej i holenderskiej pojawiła się propozycja dodania jeszcze fenotypu obturacji wczesnej przedłużonej (ang. prolonged early wheeze) i o pośrednim początku (ang. intermediate-onset wheeze). Liczebność tych ostatnich nie jest zbyt duża, ale potwierdzeniem trafności propozycji jest to, że wyodrębniono je równoczasowo w oparciu o analizę danych dwóch niezależnych kohort. Bacharier opisał fenotyp obturacji epizodycznej o ciężkim przebiegu, a Just i wsp. fenotyp atopowych chłopców z obturacją wywołaną różnymi przyczynami (ang. boys atopic multiple-trigger) i fenotyp dziewczynek nieatopowych z obturacją niekotrolowaną (ang. girls non-atopic uncontrolled wheeze). Ostatnia koncepcja Leonardi i wsp. jest powrotem do prostej praktyki sprzed ponad 30 lat [9], czyli przewidywaniu astmy wczesnodziecięcj po trzecim, przebiegającym z obturacją zachorowaniu [10]. Przyczyny obturacji, a nie czas jej występowania i liczbę epizodów przyjęli eksperci Europejskiego Towarzystwa Oddechowego (ang. European Respiratory Society, ERS) dla wyróżnienia fenotypów obturacji [11]. W opublikowanym w 2008 roku stanowisku zaproponowali podział na fenotyp obturacji sporadycznej związanej wyłącznie z infekcjami (ang. episodic (viral) wheeze) oraz obturacji wywołanej różnymi czynnikami (ang. multiple-trigger wheeze). Nieco wcześniej zaprezentowano i opublikowano stanowisko ekspertów Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej (PRACTALL), w którym w klasyfikacji dzieci w wieku przedszkolnym (2-5 lat) odwołano się także do przyczyn obturacji, z tą jednak różnicą, że określenie fenotypy obturacji zastąpiono określeniem fenotypy astmy [12]. Autorzy wyróżnili następujące postaci astmy: wywołaną zakażeniem wirusowym, atopową, wywołana wysiłkiem i o nieustalonej przyczynie. Dla praktyki istotne było i nadal pozostaje poszukiwanie takiej klasyfikacji, która pozwoli jak najszybciej odróżnić dzieci, dla których pierwsze incydenty obturacji są zwiastunem czy wczesną manifestacją astmy od tych, u których objawy są tylko czasową manifestacją nadmiernej odpowiedzi na infekcje wirusowe. Wczesne rozpoznanie astmy daje podstawy do podjęcia odpowiedniego leczenia i działań profilaktycznych, które stwarzają nadzieję (dotąd nie potwierdzoną) na zmianę naturalnego przebiegu choroby. Takie postępowanie jest prawdopodobnie zbędne u dzieci z obturacją ograniczoną w czasie. Wiarygodnej informacji o rozpoznaniu i rokowaniu oczekują rodzice, z którymi współpraca jest konieczna dla zapewnienia optymalnej opieki. Nie ma żadnych wątpliwości, że astma rozpoczyna się u większości dzieci wcześnie i to właśnie pod postacią nawracających obturacyjnych zapaleń oskrzeli [13], ale równocześnie dzieci te stanowią tylko (a może aż?) 40% dzieci z wczesnodziecięcą obturacją. Niestety przynależność do większości wymienionych wyżej fenotypów można było ustalić dopiero po kilkuletniej obserwacji, co dla codziennej praktyki okazało się nieprzydatne. Przewidywanie astmy w wieku przedszkolnym W toku cytowanych wyżej badań kohortowych i długofalowej obserwacji zgromadzono wiele danych na temat przebiegu choroby oraz czynników ryzyka, wśród których znalazły się obciążenia rodzinne i osobnicze chorobami alergicznymi, obciążenia środowiskowe, wyniki badań alergologicznych. W oparciu o te dane zaproponowano kryteria przewidywania astmy, nazwanych indeksami czy skalami [14,15]. I znów wzorcowa była propozycja grupy Martineza, potem opublikowano jej modyfikację i inne na ogół bardziej skomplikowane systemy prognozowania. Castro-Rodriguez z grupy Martineza definiując indeks przewidywania astmy (ang. Asthma Predictive Index) wyróżnił kryterium nadrzędne w postaci obturacji zgłoszonej przez rodziców w czasie oceny dokonanej w 2 lub 3 roku życia (1-2 epizody w wersji tzw. loose index (luźnej) i 3 lub więcej w wersji tzw. stringent index (surowej) oraz kryteria większe i mniejsze [16]. Do większych zaliczono astmę u rodziców i wyprysk atopowy u dziecka, do mniejszych: alergiczny nieżyt nosa, eozynofilię w krwi 4% i występowanie obturacji bez infekcji. Przyjęto, że indeks jest dodatni w przypadku spełnienia kryterium nadrzędnego i 1 z dużych lub 2 spośród małych kryteriów. Indeks zdefiniowano w oparciu o obserwację 6. letnią, przy czym także w czasie kolejnych ocen w 8, 11 i 13 roku życia wykazano, że dzieci spełniające warunki dodatniego indeksu luźnego i surowego prezentowały objawy astmy 4. i 7. krotnie częściej niż pozostałe dzieci. Ilorazy szans dla obecności astmy wynosiły odpowiednio 2,8 i 5,3. Natomiast słabą stroną tej metody przewidywania była mała czułość, co oznacza, że umyka opiece wiele dzieci, u których w przyszłości można rozpoznać astmę. W zmodyfikowanej przez Guilbert i wsp. wersji API (ang. modified API, mapi) wzmocniono jeszcze znaczenie osobniczej atopii dla prognozowania astmy dodając uczulenie na alergeny wziewne (na co najmniej 1 alergen) jako dodatkowe kryterium większe, a wśród kryteriów mniejszych zastąpiono alergiczny nieżyt nosa uczuleniem na alergeny pokarmowe (mleko, jajko lub orzeszki ziemne [17]). Powyższa propozycja wynikała z charakterystyki alergii u dzieci z obturacją i wysokim ryzykiem rozwoju astmy, a nie z oryginalnych długofalowych badań [18]. W wersji tej dodatkowo zaostrzono kryterium nadrzędne, definiując je jako minimum 4 epizody obturacji w ciągu roku, trwające 24 godziny lub dłużej, w tym co najmniej jeden potwierdzony przez lekarza. Kurukulaaratchy i wsp. w oparciu o dane nielicznej kohorty Isle of Wright poddali analizie liczne czynniki o potencjalnym wpływie na ryzyko występowania obturacji utrzymującej się do 10 roku życia [19]. Na tej podstawie zidentyfikowali 4 czynniki o istotnym znaczeniu takie jak obciążenie rodzinne astmą, nawracający nieżyt nosa w 1 roku życia, nawracające infekcje płuc w 2 roku życia, dodatni wynik punktowego testy skórnego z alergenami pokarmowymi lub wziewnymi w 4 roku życia. W przypadku współistnienia 3 lub 4 spośród nich iloraz szans przewlekłej obturacji wynosił odpowiednio 4,49 i 8,65. Tak więc prognozowanie w oparciu o wymienione czynniki było trafne, ale możliwe dopiero od 4 toku życia.

3 Bręborowicz A Wczesnodziecięca obturacja czy astma u dzieci przewidywanie i rozpoznawanie 123 Devulapalli i wsp. wykazali, że dla przewidywania astmy szczególną wartość ma ciężkość pierwszych zachorowań [20]. Autorzy brali pod uwagę pierwsze 2 lata życia i w tym okresie wyznaczali liczbę punktów w oparciu o liczbę incydentów obturacji, liczbę miesięcy z obturacją przewlekłą i liczbę hospitalizacji. W toku dalszych analiz okazało się, że prognozowanie można poprawić biorąc pod uwagę łącznie ciężkość zachorowań i sumę wartości stężeń asige oznaczonych w panelu Phadiatop Infant [21]. Złożony system prognozowania uwzględniający 8 czynników ryzyka, o zróżnicowanej sile wpływu na ostateczny wynik przedstawił Caudri i wsp. [6]. Istotnymi czynnikami ryzyka były: płeć męska, poród po terminie, leczenie inhalacyjne rodziców (jako pośredni dowód rozpoznania astmy), poziom edukacji rodziców średni lub niższy, częstość obturacji, obturacja obecna poza okresami infekcji, ciężkie infekcje u dziecka i lekarskie rozpoznanie wyprysku atopowego. Zakres możliwej punktacji wynosił 0 do 55. Uzyskanie co najmniej 30 punktów w wieku do 4 r.ż. wiązało się z ryzykiem astmy w 7-8 roku życia wynoszącym 43%. Z kolei punktacja poniżej 10 oznaczała, że ryzyko wyniesie 3%. Holt i wsp. w grupie 198 dzieci obciążonych rodzinnie alergią wykazali, że dwa dostępne w rutynowej praktyce parametry tj. stężenie asige dla roztoczy i liczba ciężkich infekcji dolnych dróg oddechowych mają największą wartość dla przewidywania przewlekłej obturacji w 5 roku życia [22]. U dzieci, u których stwierdzono stężenie asige 0,2KU/l lub większe prawdopodobieństwo astmy zwiększało się w zakresie 12,7% do 87,2% wraz z wzrostem liczby infekcji. Uproszczoną propozycję opisali autorzy francuscy wprowadzając tzw. Persistent Astma Predictive Score, oparty o 3 niezależne parametry tj. rodzinne obciążenie atopią, atopowe zapalenie skóry u dziecka i wieloważne uczulenie [23]. Czułość metody wynosiła 42%, a swoistość 92%. W kilku opracowaniach podstawą prognozowania jest identyfikacja 1 lub kilku czynników ryzyka [24-26]. Spośród wszystkich propozycji prognozowania astmy u dzieci z incydentami obturacji najbardziej popularny jest indeks API i jego modyfikacja mapi. Prognostyczne znaczenie API zostało potwierdzone nie tylko w badaniach źródłowych, ale także w innym dużym badaniu kohortowym autorów angielskich (kohorta Leincester [27]). W badaniu tym przeprowadzonym w grupie prawie 2000 dzieci dodatni wynik indeksu luźnego w 3 roku życia oznaczał 5. krotnie większe ryzyko astmy w 7 roku życia, a w przypadku spełnienia warunków tzw. stringent index ryzyko wzrastało 8. krotnie. Kryteria API są cytowane jako przykładowe w wytycznych postępowania w astmie o szerokim zasięgu takich jak GINA (ang. Global Initiative for Asthma [28]), GINA dla dzieci do 5 roku życia [29], ICON (ang. International Consensus on pediatric asthma [30]) i amerykański EPR3 (ang. Expert Panel Report 3 [31]). W oparciu o te kryteria kwalifikowano pacjentów do badań oceniających skuteczność różnych opcji terapeutycznych, w tym przede wszystkim leczenia steroidami wziewnymi [32-34]. Oceniając skuteczność interwencyjnego leczenia przeciwzapalnego zaostrzeń obturacji w przebiegu infekcji (montelukast lub budezonid w nebulizacji) lepsze efekty odnotowano u dzieci z dodatnią wartością API [35]. Nie tylko przydatność API, ale także fenotypów wyróżnionych przez ekspertów ERS została zweryfikowana w praktyce. Zgodnie z przewidywaniami autorów okazało się, że przypisanie fenotypu obturacji epizodycznej czy wieloczynnikowej może mieć charakter czasowy. W badaniu Schultz i wsp. u ponad 50% dokonano zmiany kwalifikacji w czasie rocznej obserwacji [36]. Matricardi i wsp. analizując dane niemieckiej kohorty MAS (ang. Multicentre Allergy Study) zidentyfikowali takie czynniki ryzyka jak atopia w rodzinie, podwyższone stężenie asige, podwyższone stężenie całkowitej IgE oraz silną ekspozycję na alergeny wewnątrzdomowe [37]. Upowszechnienie opisanych powyżej narzędzi do przewidywania rozwoju astmy, zwłaszcza API i klasyfikacji ERS wprowadziło do codziennej praktyki pewien porządek, aczkolwiek do wszystkich odnosi się zastrzeżenie niewystarczającej czułości (brak możliwości identyfikacji wielu dzieci, u których astma się rozwinie) i zbyt niskiej wartości predykcji dodatniej (ryzyko identyfikacji jako astmatyka dziecka, u którego astma nie wystąpi). Savenije i wsp. w krytycznym przeglądzie dotychczasowych publikacji na ten temat zwracają uwagę na kilka przyczyn ograniczonej wartości predykcyjnej indeksów. Wśród nich wymieniają małą wartość informacyjną proponowanych indeksów, możliwość późniejszego rozwoju astmy, względnie niską częstość występowania astmy w wieku szkolnym i problemy z jej zdefiniowaniem [12]. Podsumowując prognozowanie i rozpoznawanie astmy u małych dzieci nadal pozostaje problemem otwartym. Rozpoznawanie astmy w wieku przedszkolnym Opisane powyżej propozycje wczesnej identyfikacji dzieci zagrożonych ryzykiem astmy zostały stworzone jako narzędzie diagnostyczne, ale jak z ich nazwy wynika narzędzie do przewidywania astmy. API wydaje się spełniać rolę testu przesiewowego, z zaleceniem potwierdzenia rozpoznania w dalszym postępowaniu. Równocześnie ujemny wynik API nie wyklucza całkowicie podejrzenia astmy, zwłaszcza w przypadkach obturacji rzadziej występującej, bez udziału atopii, ale o ciężkim przebiegu. Te wyjątki zostały uwzględnione w wytycznych EPR3. Drugim po przesiewie etapem diagnostyki jest diagnostyka alergologiczna (punktowe testy skórne, badanie asige), niezbędna dla oceny wszystkich kryteriów mapi, ważna dla pełnej oceny atopii jako najważniejszego czynnika ryzyka astmy u dzieci. Przy interpretacji wyników należy pamiętać, że wynik dodatni ma dużą wartość predykcji dodatniej, wynik ujemny rozpoznania nie wyklucza. U dzieci z atopią udokumentowaną rodzinnie lub osobniczo można w mojej opinii ograniczyć diagnostykę do wybiórczych oznaczeń, o potencjalnych konsekwencjach praktycznych (zastosowanie diety, eliminacja zwierząt domowych). Trzeci ważny etap diagnostyki to różnicowanie astmy z innymi chorobami przebiegającymi z obturacją dolnych dróg oddechowych. W najprostszej wersji obowiązuje krytyczna ocena kliniczna (poszukiwanie objawów nietypowych dla astmy i sugerujących inne rozpoznanie) oraz wykonanie RTG klatki piersiowej. Udział poszczególnych przyczyn jest różny w różnych grupach wieku. RTG klatki

4 124 Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (3): piersiowej pozostaje pierwszym i podstawowym badaniem diagnostycznym, mimo iż w opinii niektórych autorów jego czułość jest mała [38]. Wybór innych badań i czas ich wykonywania zależą od sytuacji klinicznej. Ostatnim krokiem w postępowaniu jest próba terapii. Polega ona na włączeniu leków przeciwzapalnych, najczęściej wgks w małej dawce (z zastrzeżeniem weryfikacji akceptacji leczenia inhalacyjnego) lub montelukastu równocześnie z doraźnym stosowaniem krótkodziałających beta2 mimetyków w okresach nasilenia objawów. Zalecany czas trwania próby wynosi 12 tygodni. Uzyskanie poprawy po leczeniu i ponowne nasilenie objawów po zakończeniu próby potwierdzają rozpoznanie. Czasem istnieje konieczność intensyfikacji terapii z uwagi na nasilenie objawów, co może wynikać z ciężkości astmy. W czasie próby należy rejestrować częstość i ciężkość objawów, zużycie beta2 mimetyków oraz odpowiedź na ich podanie. W opisanym powyżej postępowaniu diagnostycznym nie ma jak dotąd możliwości rutynowego wykonywania badań czynnościowych z obiektywną oceną odwracalności obturacji czy oceną nieswoistej nadreaktywności oskrzeli, badań powszechnie wykorzystywanych w diagnostyce u dzieci starszych i dorosłych. Rozpoznanie nie jest także warunkowane oceną miejscowej reakcji zapalnej, co zresztą nie jest także wymagane dla rozpoznania astmy w innych grupach wieku. Tym niemniej wobec wątpliwości co do rodzaju i intensywności zapalenia w dolnych drogach oddechowych u dzieci z nawracającymi incydentami obturacji warto dokonać podsumowania wcale nie tak skąpych danych na ten temat [39]. Duże nadzieje na bardziej precyzyjne przewidywanie rozwoju astmy w wieku przedszkolnym wiąże się z identyfikacją immunologicznych, genetycznych i patofizjologicznych markerów. Zapalenie i markery zapalenia a wczesnodziecięca obturacja/astma Liczba badań na temat miejscowej reakcji zapalnej w stanach wczesnodziecięcej obturacji jest na pewno mniejsza niż badań oceniających zapalenie w astmie. Dla uzyskania precyzyjnej oceny konieczne jest wykonanie badań inwazyjnych takich jak badanie endoskopowe z biopsją, a następnie oceną histopatologiczną co wpływa na ograniczenie liczby chorych poddawanych ocenie. Podsumowania dotychczasowej wiedzy na ten temat dokonali ostatnio autorzy fińscy, zwracając szczególnie uwagę na prognostyczną wartość badań wykonanych we wczesnej fazie chorowania lub nawet przed pierwszą manifestacją choroby [39]. Saglani i wsp. nie stwierdzili różnicy w strukturze błony śluzowej dzieci ze świszczącym oddechem o charakterze przemijającym i nieodwracalnym [40]. Elementy remodelingu takie jak pogrubienie błony podstawnej i przerost mięśni gładkich w materiale pobranym od dzieci przedszkolnych ze świszczącym oddechem mogą zwiększać ryzyko astmy w wieku szkolnym i korelują z koniecznością stosowania wgks [41,42]. Znaczenie diagnostyczne i prognostyczne eozynofilii ocenianej w bioptatach błony śluzowej u małych dzieci z objawami sugerującymi astmę nie zostało potwierdzone [39]. Przed kilkoma laty duże nadzieje wiązano z oznaczaniem eozynofilowego białka kationowego (ang. eosinophil cationic protein, ECP) w krwi (rzadziej w plwocinie) jako markera aktywacji eozynofilów i tym samym wskaźnika intensywności alergicznej reakcji zapalnej. U dzieci do 2 roku życia prezentujących objawy obturacji obserwowano korelację pomiędzy stężeniem ECP, a reakcją na beta2 mimetyk i dopatrywano się prognostycznego znaczenia tego badania [43,44]. Niestety badanie ECP z uwagi na małą czułość, konieczność pobierania krwi i koszty nie znalazło zastosowania w praktyce. Łatwą do wykorzystania u dzieci metodą oceny aktywności zapalenia alergicznego, w tym aktywacji eozynofilów wydawało się oznaczanie stężenia eozynofilowego białka X i leukotrienu E4 w moczu. Niestety nie stwierdzono korelacji wyników tych badań z występowaniem objawów oddechowych u dzieci obciążonych atopią [45]. Najmniej inwazyjne badanie czyli oznaczenie tlenku azotu w powietrzu wydychanym (FENO) próbowano wykorzystać zarówno w diagnostyce dzieci z wczesną obturacją, jak i dla uściślenia rokowania dzieci ze świszczącym oddechem i u dzieci dotychczas bezobjawowych. Baraldi i wsp. porównali stężenie FENO u dzieci w czasie pierwszego i kolejnego (co najmniej 4.) epizodu obturacji i stwierdzili istotnie większe wartości u dzieci z nawracającą obturacją [46]. Po zastosowaniu steroidów wartości te spadły o ponad 50% do poziomu stwierdzanego dzieci chorujących po raz pierwszy. Debley i wsp. potwierdzili związek pomiędzy wynikiem badania FENO a pogarszaniem się czynności płuc z koniecznością stosowania systemowych GKS do 6 roku życia [47]. W badaniu kohorty holenderskiej oznaczenie wykonane w 6 miesiącu życia nie miało związku z obturacją w 2 roku życia i wynik tylko w niewielkim stopniu poprawiał możliwości przewidywania astmy opartego na kryteriach klinicznych [48]. Natomiast wynik badania w 1 miesiącu życia u noworodków matek chorych na astmę pozwalał przewidzieć pojawienie się obturacji w 1, ale nie w 6 roku życia i nie miało to związku z atopią [49]. Podobnie jak u dzieci starszych zauważono związek pomiędzy stężeniem FENO i atopią. W badaniu Teppera i wsp. wartości FENO były istotnie większe u niemowląt, u których stężenie całkowitej IgE przekraczało 20IU/ml [5]. Ostateczna wartość prognostyczna powinna nie jest pewna i powinna być zweryfikowana w dalszych badaniach. Aktualne propozycje kliniczne Odwoływanie się wyłącznie do parametrów klinicznych w przewidywaniu rozwoju różnych chorób jest w świetle ogromnej szczegółowej wiedzy na temat ich patogenezy i patofizjologii uproszczeniem i być może dlatego większość propozycji upada w konfrontacji z praktyką [51]. Tym niemniej to właśnie w pediatrii istnieje pozytywny przykład prognostycznego znaczenia takiej klinicznej oceny w postaci skali Apgar [52]. Aktualna propozycja postępowania z dziećmi z objawami astmy nie ma charakteru skali punktowej [15]. Została przedstawiona w postaci algorytmu z płynnym przechodzeniem do kolejnych etapów postępowania w zależności od objawów, czynników ryzyka i odpowiedzi na leczenie. Punktem wyjścia jest populacja dzieci prezentujących objawy obturacji bez określenia częstości ich występowania. Własną modyfikacje tej propozycji przedstawiono na rycinie 1.

5 Bręborowicz A Wczesnodziecięca obturacja czy astma u dzieci przewidywanie i rozpoznawanie 125 Pomocne dla rozpoznania astmy wczesnodziecięcej byłoby spełnienie standardowych warunków takich jak udokumentowanie odwracalnej obturacji, uczulenia, podwyższonego stężenia IgE i eozynofilii w krwi obwodowej. Tymczasem nadal rozpoznawanie opiera się na objawach, identyfikacji czynników ryzyka i odpowiedzi na leczenie. Tabela I. Przyczyny obturacji oskrzeli u dzieci do 5 roku życia [53] Choroba Astma Dysplazja oskrzelowo-płucna Wady wrodzone układu oddechowego Wady wrodzone układu krążenia Zespoły aspiracyjne ciało obce zaburzenia połykania refluks żołądkowo-przełykowy Zaburzenia nerwowo-mięśniowe Mukowiscydoza Pierwotna dyskineza rzęsek Guzy klatki piersiowej Tabela II. Kliniczne postaci wczesnodziecięcej obturacji Autor Fenotypy Obturacja przemijająca (ang. transient wheeze) Martinez i wsp. [1] Obturacja utrwalona (ang. persistent wheeze) Obturacja późno ujawniona (ang. late onset wheeze) Bacharier i wsp. [2] Henderson i wsp. [5] Caudri i wsp. [6] Just i wsp. [8] Brand i wsp. (RS, [11]) Obturacja sporadyczna o ciężkim przebiegu Obturacja wczesna przedłużona (ang. prolonged early wheeze) Obturacja o pośrednim początku (ang. intermediate-onset wheeze). Fenotyp chłopców nieatopowych z obturacją wywołaną różnymi przyczynami (ang. boys atopic multiple-trigger) Fenotyp dziewczynek nieatopowych z obturacją niekotrolowaną (ang. girls non-atopic uncontrolled wheeze). Fenotyp obturacji sporadycznej związanej wyłącznie z infekcjami (ang. episodic (viral) wheeze) Fenotyp obturacji wywołanej różnymi czynnikami (ang. multiple-trigger wheeze)

6 126 Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (3): Tabela III. Kryteria oceny ryzyka astmy u małych dzieci Autor Kryteria oceny ryzyka astmy Castro-Rodriguez i wsp. [16] Nawroty obturacji do 2 lub 3 i więcej na rok Kryteria duże: 1. astma u rodziców * 2. atopowe zapalenie skóry u dziecka * Kryteria małe: 1. świsty bez infekcji 2. alergiczny nieżyt nosa * 3. eozynofilia krwi >4% Guilbert i wsp. [16] Nawroty obturacji 4 i więcej/ rok; 1 potwierdzony przez lekarza; 1 trwający co najmniej 24 godziny Kryteria duże: 1. astma u rodziców * 2. atopowe zapalenie skóry u dziecka * 3. uczulenie na alergeny wziewne Kryteria małe: 1. świsty bez infekcji 2. eozynofilia krwi >4% 3. alergia na pokarm Kurukulaaratchy i wsp. [19] 1. Obciążenie rodzinne astmą 2. nawracający nieżyt nosa w 1 roku życia 3. nawracające infekcje płuc w 2 roku życia 4. dodatni wynik punktowego testy skórnego z alergenami pokarmowymi lub wziewnymi w 4 roku życia Caudri i wsp. [5] 1. płeć męska 2. poród po terminie 3. leczenie inhalacyjne rodziców 4. poziom edukacji rodziców średni lub niższy 5. częstość obturacji 6. obturacja obecna poza okresami infekcji 7. ciężkie infekcje u dziecka 8. lekarskie rozpoznanie wyprysku atopowego * Rozpoznanie lekarskie

7 Bręborowicz A Wczesnodziecięca obturacja czy astma u dzieci przewidywanie i rozpoznawanie 127 *objawy oddechowe od 1 mies. życia, zmiany asymetryczne, inne objawy towarzyszące, wysoka gorączka, ropna wydzielina Szare pola leczenie specjalistyczne obowiązkowe Skróty: SABA krótkodziałający beta2 mimetyk, wgks steroidy wziewne, sgks steroidy systemowe, ALTR leki antyleukotrienowe Ryc. 1. Algorytm postępowania w obturacyjnych zapalenia oskrzeli i astmie u dzieci 5 roku życia (wg Bacharier i Guilbert w modyfikacji własnej [15,53]) Piśmiennictwo 1. Martinez F, Wright A, Taussig L i wsp. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Engl J Med 1995; 332: Bacharier LB, Guilbert TW. Diagnosis and management of early asthma in preschool-aged children. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: Marks GB, Mihrshahi S, Kemp AS i wsp. Prevention of asthma during the first 5 years of life: A randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: Davies G, Paton JY, Beaton SJ i wsp. Children admitted with acute wheeze/asthma during November : a national UK audit. Arch Dis Child 2008; 93: Henderson J, Granell R, Heron J i wsp. Associations of the wheezing phenotypes in the first 6 year of life with atopy, lung function and airway responsiveness in mid-childhood. Thorax 2008; 63:

8 128 Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (3): Caudri D, Wijga A, Schipper CM i wsp. Predicting the long-term prognosis of children with symptoms suggestive of asthma at preschool age. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: Bacharier LB, Philips BR, Bloomberg GR i wsp. Severe intermittent wheezing in preschool children: a distinct phenotype. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: Just J, Gouvis-Echraghi R, Couderc R i wsp. Novel severe wheezy young children phenotypes: boys atopic multiple-trigger and girls non-atopic uncontrolled wheeze. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: Tabachnik E, Levison H. Infantile bronchial asthma. J Allergy Clin Immunol 1981; 67: Leonardi NA, Spycher BD, Strippoli ME i wsp. Validation of the Asthma Predictive Index and comparison with simpler clinical prediction rules. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: Brand PL, Baraldi E, Bisgaard H i wsp. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidence based approach. Eur Respir J 2008; 32: Bacharier LB, Boner A, Carlsen A-H i wsp. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008; 63: Blair H. Natural history of childhood asthma: 20-year follow-up. Arch Dis Child 1977; 52: Savenije OEM, Kerkhof M, Koppelman GH, Postma DS. Predicting who will have asthma at school age among preschool children. J Allergy Clin Immunol 2012; 130; Bacharier LB, Guilbert TW. Diagnosis and management of early asthma in preschool-aged children. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: Guilbert TW, Morgan WJ, Krawiec M i wsp. The Prevention of Early Asthma in Kids study: design, rationale and methods for the Childhood Asthma Research and Education network. Control Clin Trials 2004; 25: Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS i wsp. Atopic characteristics of children with recurrent wheezing at high risk for the development of childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: Kurukulaaratchy RJ, Matthews S, Holgate ST, Arshad SH. Predicting persistent disease among children who wheeze during early life. Eur Respir J 2003; 22: Devulapalli CS, Carlsen KC, Håland G i wsp. Severity of obstructive airways disease by age 2 years predicts asthma at 10 years of age. Thorax. 2008; 63: Lødrup Carlsen KC, Söderström L, Mowinckel P i wsp. Asthma prediction in school children; the value of combined IgE-antibodies and obstructive airways disease severity score. Allergy 2010; 65: Holt PG, Rowe J, Kusel M i wsp. Toward improved prediction of risk for atopy and asthma among preschoolers: a prospective cohort study. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: Vial Dupuy A, Amat F, Pereira B i wsp. A simple tool to identify infants at high risk of mild to severe childhood asthma: the persistent asthma predictive score. J Asthma 2011; 48: Matricardi PM, Illi S, Grüber C i wsp. Wheezing in childhood: incidence, longitudinal patterns and factors predicting persistence. Eur Respir J 2008; 32: Frank PI, Morris JA, Hazell M i wsp. Long term prognosis in preschool children with wheeze: longitudinal postal questionnaire study BMJ 2008; 336: Eysink PE, ter Riet G, Aalberse RC i wsp. Accuracy of specific IgE in the prediction of asthma: development of a scoring formula for general practice. Br J Gen Pract 2005; 55: Leonardi NA, Spycher BD, Strippoli MP i wsp. Validation of the Asthma Predictive Index and comparison with simplier clinical prediction rules. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel report 3: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda (MD): US Department of Health and Human Services 2007, publication no Global Initiative for Asthma: Global strategy for the diagnosis and management of asthma in children 5 years and younger [Internet] Available from: Papadopoulos NG, Arakawa H, Carlsen K-H i wsp. International Consensus (ICON) on pediatric asthma. Allergy 2012; 67: National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel report 3: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda (MD): US Department of Health and Human Services 2007, publication no Guilbert TW, Morgan WJ, Zejger RS i wsp. Long-term inhaled corticosteroids in preschoolchildren at high risk for asthma. N Engl J Med 2006; 354: Zeiger RS, Mauger D, Bacharier LB i wsp. Daily or intermittent budesonide in preschool children with recurrent wheezing. N Engl J Med 2011; 365: Brand PL, Luz García-García M, Morison A i wsp. Ciclesonide in wheezy preschool children with a positive asthma predictive index or atopy. Respir Med 2011; 105: Bacharier LB, Phillips BR, Zeiger RS i wsp. Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: Schultz A, Devadason SG, Savenije OE i wsp. The transient value of classifying preschool wheeze into episodic viral wheeze and multiple trigger wheeze. Acta Paediatr 2010; 99: Matricardi PM, Illi S, Keil T i wsp. Predicting persistence of wheezing: one algorithm does not fit all. Eur Respir J 2010; 35: Bush A. Diagnosis of asthma in children under five. Prim Care Respir J 2007; 16: Malmström K, Pelkonen AS, Mäkelä MJ. Remodeling, inflammation and airway responsiveness in early childhood asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2013; 13: Saglani S, Malmström K, Pelkonen AS i wsp. Airways remodeling and inflammation in symptomatic infants with reversible airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: Sonnappa S, Bastardo CM, Saglani S i wsp. Relationship between past airways pathology and current lung function in preschool wheezers. Eur Respir J 2011; 38: O Reilly R, Ullman M, Irving S i wsp. Increased airway smooth muscle in preschool wheezers who have asthma at school age. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: Lødrup Carlsen KC, Halvorsen R, Ahlstedt S, Carlsen KH. Eosinophil cationic protein and tidal flow volume loops in children 0-2 years of age. Eur Respir J 1995; 8: Koller DY, Wojnarowski C, Herkner KR i wsp. High levels of eosinophilcationic protein in wheezing infants predict the development of asthma. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: Wojnarowski C, Halmerbauer G, Mayatepek E i wsp. Urinary leukotriene E4, eosinophil protein X, and nasal eosinophil cationocprotein are not associated with respiratory symptoms in 1-year-old children. Allergy 2001; 56:

9 Bręborowicz A Wczesnodziecięca obturacja czy astma u dzieci przewidywanie i rozpoznawanie Baraldi E, Dario C, Ongaro R i wsp. Exhaled nitric oxide concentrations Turing treatment of wheezinig exacerbation in infants and young children. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: Debley JS, Stamey DC, Cochrane ES i wsp. Exhaled nitric oxide, lung function and exacerbations in wheezy infants and toddlers. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: Gabriele C, Jaddoe VW, van Mastrigt E i wsp. Exaled nitric oxide and the risk of wheezing in infancy: the Generation R study. Eur Respir J 2012; 39: Chawes BL, Buchvald F, Bischoff AL i wsp. Elevated exhaled nitric oxide in high-risk neonates precedes transient early but non persistent wheeze. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: Tepper RS, Llapur CJ, Jones MH i wsp. Expired nitric oxide and airway reactivity in infants at risk for asthma. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: Maguire JL, Kulik DM, Laupacis A i wsp. Clinical prediction rules for children: a systematic review. Pediatrics 2011; 128: e Casey BM, McIntire DD, Leveno KJ. The continuing value of the Apgar score for the assessment of newborn infants. N Engl J Med 2001; 344: Bręborowicz A, Kamińska A. Astma u dzieci problemy diagnostyki i leczenia. Klinika Pediatryczna 2013 (w druku).