Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Flader M. i inni: Radiojod (I 131 ) w leczeniu nadczynności tarczycy u dzieci Vol. 10/2011 Nr 1(34) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Radiojod (I 131 ) w leczeniu nadczynności tarczycy u dzieci Radioiodine (I 131 ) in the Treatment of Hyperthyroidism in Children Maciej Flader, Marek Niedziela Klinika Endokrynologii i Reumatologii Dziecięcej, II Katedra Pediatrii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Adres do korespondencji: Marek Niedziela, Klinika Endokrynologii i Reumatologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, ul. Szpitalna 27/33, Poznań, mniedzie@ump.edu.pl Autorzy deklarują, że nie ma konfliktu interesu w kontekście zawartych w pracy informacji. Słowa kluczowe: nadczynność tarczycy, radiojod, dzieci Key words: hyperthyroidism, radioiodine, children Praca wykonana w ramach badań statutowych Kliniki Endokrynologii i Reumatologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu ( ). STRESZCZENIE/ABSTRACT Choroba Gravesa Basedowa (GB) jest najczęstszą przyczyną nadczynności tarczycy zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Metody lecznicze stosowane w chorobie GB to leki przeciwtarczycowe, leczenie chirurgiczne i terapia jodem radioaktywnym. Radiojod jako formę terapii choroby GB stosuje się z powodzeniem od ponad 60 lat. Celem terapii jest całkowita destrukcja miąższu tarczycy i w konsekwencji trwała niedoczynność tarczycy. Rzadko występują powikłania po zastosowaniu radiojodu. Przeciwwskazaniem do zastosowania radiojodu jest stwierdzenie gruczołu o znacznych rozmiarach, obecność ciężkiej orbitopatii tarczycowej, brak jodochwytności, wiek < 5 r.ż., współistnienie zmiany guzowatej podejrzanej nowotworowo [59], ciąża oraz karmienie. Endokrynol. Ped. 10/2011;1(34): Graves disease (GD) is the most common cause of hyperthyroidism in both, children and adults. Current treatment modalities in GD consider antithyroid drugs, surgery and radioiod. Radioiodine as a form GD therapy is used successfully for more than 60 years. The goal of the radioiodine treatment is to obtain the complete thyroid ablation and consequently permanent hypothyroidism. Side effects after radioiodine therapy occur raraely. The contrindications to use radioiodine are as follow: severely enlarged thyroid gland, the presence of thyroid orbitopathy, lack of iodine uptake, age < 5 yrs, suspicion of thyroid neoplasm, pregnancy and breast feeding. Pediatr. Endocrinol. 10/2011;1(34):

2 Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 10/2011;1(34):61-66 Choroba Gravesa Basedowa (GB) jest najczęstszą przyczyną nadczynności tarczycy zarówno u dzieci, jak i dorosłych [1]. W populacji dziecięcej występuje z częstością 1:10000 [2] ze szczytem zachorowań w okresie późnego dzieciństwa (9 12 lat) [3, 4]. Metody lecznicze stosowane w chorobie GB to leki przeciwtarczycowe (ATDs) tiamazol (metimazol) lub karbimazol leczenie chirurgiczne i terapia jodem radioaktywnym (RAI; I 131 ). Mimo że metody te znane są już od ponad 50 lat, to leczenie choroby GB wzbudza nadal wiele kontrowersji i znacznie różni się w zależności od doświadczenia ośrodka leczącego [5 8]. Spowodowane jest to głównie faktem, że stosując leczenie zachowawcze trwałą remisję udaje się osiągnąć w bardzo niskim odsetku chorych. Badania przeprowadzone na grupie obejmującej prawie 200 dzieci leczonych zachowawczo wykazały, że remisję trwającą ponad dwa lata udało się osiągnąć w mniej niż 20% przypadków [9]. Wyniki leczenia tyreostatykami są jeszcze gorsze, jeżeli chodzi o pacjentów w okresie przedpokwitaniowym, kiedy remisję udaje się osiągnąć jedynie u 15% leczonych dzieci [10, 11]. Radiojod jako formę terapii choroby GB stosuje się z powodzeniem od ponad 60 lat. Szacuje się, że w ciągu tego czasu terapii I 131 zostało poddanych około 1 miliona osób cierpiących na nadczynność tarczycy [12, 13]. Użycie RAI udokumentowano u około 1200 dzieci, wśród których leczono z powodzeniem pacjentów nawet w 1 r.ż [14]. Badania podają 95% skuteczność w osiągnięciu remisji po RAI i co najważniejsze niewielki odsetek powikłań po leczeniu [14 16]. Celem terapii jest całkowita destrukcja miąższu tarczycy i w konsekwencji trwała niedoczynność tarczycy. Aby to osiągnąć, należy dostarczyć do organizmu odpowiednią dawkę I 131, która różni się w zależności od wielkości oraz jodochwytności tarczycy. Dawka ablacyjna powinna wynosić > 150 µci na gram tkanki tarczycy, natomiast przy większych gruczołach o masie g stosuje się dawki wyższe µci/g. Jeżeli masa gruczołu przekracza 80 g, należy preferować leczenie chirurgiczne, ponieważ zastosowanie RAI w tym przypadku jest często nieskuteczne. Niektóre ośrodki stosują sztywną dawkę dla dzieci, wynoszącą 15 mci, jednak zastosowanie dawki indywidualnie dobranej uwzględniając masę gruczołu oraz jego jodochwytność pozwala zmniejszyć ilość podawanego I 131 [17 20]. Niedoczynność tarczycy rozwija się w 2 3 miesiące po zastosowaniu I 131 [17, 18], jednak gdy objawy nadczynności tarczycy utrzymują się 4 6 miesięcy od zastosowanego leczenia, należy powtórnie podać radioizotop [21]. Po zastosowaniu I 131 u dorosłych mogą pojawić się nudności i średnio nasilony ból w okolicy tarczycy [22], natomiast mniej niż 10% dzieci skarży się na tkliwość w rzucie tarczycy w ciągu pierwszego tygodnia po zastosowaniu RAI [21]. Dolegliwości te mają najczęściej charakter samoograniczający się i mogą z powodzeniem być leczone niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi [22]. Przełom tarczycowy jest rzadkim powikłaniem, które może pojawić się pomiędzy 1 a 14 dniem po zastosowaniu radiojodu. Osobami szczególnie narażonymi na to zagrażające życiu powikłanie są pacjenci z bardzo dużym wolem, ciężką postacią nadczynności tarczycy i u których leczenie tyreostatykami odstawiono zbyt wcześnie przed podaniem radiojodu. Odstawienie ATDs na pięć dni przed RAI jest wystarczające dla zabezpieczenia pacjenta, natomiast objawy nadczynności występujące w tym czasie mogą być z powodzeniem kontrolowane za pomocą beta-blokera [16, 23 25]. Literatura zawiera dane o około 500 dzieciach, których rodzice będąc w wieku dziecięcym lub okresie dojrzewania byli leczeni I 131 z powodu hipertyreozy [7]. Częstość występowania wad wrodzonych w tej grupie dzieci nie różniła się od wartości w populacji ogólnej. Nie stwierdzono również wzrostu ryzyka wystąpienia wad wrodzonych w grupie dzieci rodziców (77 osób) leczonych I 131 w dzieciństwie z powodu raka tarczycy dawkami mci [26]. Ryzyko związane z wystąpieniem raka tarczycy u osób poniżej 20 r.ż. jest tym większe im młodszy był pacjent w chwili ekspozycji tarczycy na promieniowanie o niskim natężeniu [27 29]. Krytycy terapii radiojodem wskazują na zwiększoną liczbę przypadków wystąpienia raka oraz guzków tarczycy u dzieci, które były narażone na promieniowanie jonizujące podczas wybuchu bomby w Hiroshimie i po katastrofie w Czarnobylu [29, 30]. Jednakże kolejne badania i obserwacje wykazały, że ryzyko wystąpienia nowotworów tarczycy jest większe jedynie po ekspozycji na promieniowanie o niskim natężeniu ( Gy; ~ µci/g) [27, 29 31]. Dlatego w leczeniu choroby GB u dzieci metodą RAI stosujemy dawki większe niż 150 µci/g tkanki, które są bezpieczne i pozwalają na leczenie coraz młodszych dzieci [21], a jednocześnie prowadzą do trwałej ablacji gruczołu bez ryzyka rozwoju guza w przyszłości. Zanik gruczołu 62

3 Flader M. i inni: Radiojod (I131) w leczeniu nadczynności tarczycy u dzieci 1a 1b Ryc. 1a-b. Obraz ultrasonograficzny gruczołu tarczowego dziewięć lat po podaniu radiojodu z powodu choroby Gravesa Basedowa. Widoczny zanik gruczołu tarczowego (1a) i brak przepływu naczyniowego w zanikowym gruczole (1b) [ze zbiorów własnych autora (MN)] tarczowego jest oczekiwanym stanem po terapii RAI (ryc. 1a-b). Badano również potencjalny niekorzystny wpływ leczenia radiojodem na występowanie nowotworów w lokalizacjach pozatarczycowych. Przeprowadzone badania na dużych grupach pacjentów dorosłych poddanych leczeniu RAI z powodu choroby GB nie wykazały zwiększonego ryzyka śmiertelności czy występowania nowotworów [32 38]. Również badania oceniające ryzyko wystąpienia nowotworu po ekspozycji na I131 w okresie dzieciństwa nie wskazują na zwiększone ryzyko nowotworzenia. Potwierdza to m.in. jedno z najdłużej prowadzonych badań prospektywnych obejmujących 116 pacjentów, którzy w wieku < 20 r.ż. (w latach ) byli leczeni jodem radioaktywnym, gdzie okres obserwacji wynosi już 36 lat [39]. Całkowita dawka pochłoniętego promieniowania po ekspozycji na I131 różni się w zależności od wieku, dlatego małe dzieci poddane leczeniu pochłaniają stosunkowo większą ilość promieniowania niż młodzież czy osoby dorosłe [40, 41]. Posługując się matematycznymi wyliczeniami przeprowadzonymi przez Biological Effects of Ionizing Radiation Committee V (BEIRVII) [42] ustalono, że należy unikać stosowania I131 u dzieci poniżej 5 roku życia oraz dawki przekraczającej 10 mci u dzieci poniżej 10 roku życia. Wiele kontrowersji budzi również możliwość nasilenia orbitopatii po terapii RAI. Problem ten dotyczy głównie osób dorosłych oraz u których zmiany oczne są znacznie nasilone. Dzieci rzadziej rozwijają ciężką postać orbitopatii [43 45]. Należy mieć na uwadze również fakt, iż do nasilenia orbitopatii może również dojść podczas leczenia farmakologicznego, jak i po operacji tarczycy. Spośród 87 dzieci leczonych RAI z powodu GD objawy oczne uległy poprawie u 90%, nie zmieniły się u 7,5% oraz uległy progresji u 3% badanych [46]. Podczas leczenia farmakologicznego spośród 45 badanych dzieci, u których wyjściowo stwierdzano orbitopatię, poprawę odnotowano u 73%, natomiast do pogorszenia zmian doszło u 2% dzieci leczonych rok lub dłużej [47]. Po zabiegu subtotalnej tyreoidektomii wykonanej u 80 dzieci do pogorszenia zmian ocznych doszło u 9% badanych [48]. Tak więc problem ten nie jest zarezerwowany wyłącznie dla leczenia I131, jednak w celu zabezpieczenia pacjentów postuluje się podawanie prednizonu przez trzy miesiące po terapii RAI u osób ze znacznie nasilonymi zmianami ocznymi [49]. Przy podejmowaniu decyzji o włączeniu sterydoterapii należy zawsze mieć na uwadze, że przedłużone podawanie może prowadzić do immunosupresji, wzrostu masy ciała czy zaburzeń wzrastania u dzieci [50]. Rzadkim i najczęściej przejściowym powikłaniem RAI jest niedoczynność przytarczyc [51, 52]. Z drugiej strony ekspozycja przytarczyc na promieniowanie jonizujące może prowadzić do ich nadczynności, co obserwowano u osób, które przeżyły wybuch bomby atomowej w Hiroshimie [53]. Dlatego zasadna wydaje się okresowa kontrola poziomu Ca we krwi u osób leczonych I131 [54]. Podjęcie decyzji o rozpoczęciu leczenia choroby GB musi by poprzedzone dokładną analizą kliniczną pacjenta. Jeżeli rozważamy leczenie farmakologiczne, musimy wziąć pod uwagę wielkość 63

4 Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 10/2011;1(34):61-66 Tabela 1. Powikłania po terapii radiojodem u dorosłych [wg Bartalena [49] i Freitas [58]] Table 1. Side effects after radioiodine treatment in adults [according to Bartalena and Freitas] Powikłanie Częstość (%) Pogorszenie choroby oczu 3 5 Przemijający ból tarczycy 5 Nudności Przełom tarczycowy nadczynny Przemijająca hipokalcemia Nadczynność przytarczyc wola oraz poziom przeciwciał TRAb. Jeżeli pacjent ma małe wole oraz poziomy przeciwciał są niskie, możemy przypuszczać, że leczeniem farmakologicznym osiągniemy remisję choroby. Przy dużym wolu i wysokich mianach TRAb odsetek osiąganych remisji jest niski [55, 56]. U dzieci poniżej piątego roku życia leczenie farmakologiczne wydaje się leczeniem z wyboru. Należy pamiętać, że u dzieci w leczeniu choroby GB stosujemy wyłącznie metimazol. Jeżeli podczas leczenia metimazolem wystąpią reakcje niepożądane lub chcemy uniknąć długotrwałej terapii, możemy rozważyć jako leczenie alternatywne tyreoidektomię lub RAI. W leczeniu RAI ważne jest stosowanie dawek I 131 dostosowanych do wielkości wola. Zalecana dawka to > 150 µci/g tkanki gruczołowej. Metodą z wyboru przy leczeniu chirurgicznym jest całkowita tyreoidektomia. Procedura ta powinna być przeprowadzona w ośrodku wysokospecjalistycznym, ponieważ doświadczenie chirurga decyduje o ilości powikłań pooperacyjnych. W przypadku dzieci w wieku powyżej 10 r.ż. MMI oraz RAI powinny być rozważone w pierwszej kolejności. Nastoletnie dziewczynki należy poinformować, jaki wpływ na płód ma choroba GB, jej leczenie oraz obecność przeciwciał przeciwreceptorowych, których wysokie miano może utrzymywać się przez wiele lat pomimo radykalnego leczenia [21]. Co więcej, po RAI miano przeciwciał przeciwreceptorowych może wzrosnąć, czasem bardzo znacząco i być przyczyną zarówno pogorszenia się orbitopatii, jak i zagrożenia w przyszłości dla płodu [57]. Ten ostatni aspekt jest szczególnie istotny przy ostatecznym wyborze rodzaju radykalnej terapii, gdyż obok przemijającego bólu tarczycy jest drugim co do ważności ujemnym następstwem terapii RAI (tab. 1). Wybór właściwej metody leczenia nie jest więc decyzją łatwą. Ścisła współpraca rodziców pacjenta z lekarzem jest dodatkowym i niezbędnym warunkiem powodzenia leczenia. Podsumowanie Nadczynność tarczycy u dzieci, związaną z chorobą Gravesa Basedowa, ze względu na niski odsetek trwałych remisji po leczeniu zachowawczym (tyreostatyk), należy leczyć radykalnie radiojodem lub operacyjnie. Leczenie zachowawcze jest raczej sposobem przygotowania pacjenta do leczenia radykalnego. Przeciwwskazaniami do radykalizacji radiojodem z jednoczesnym wyborem leczenia operacyjnego są: stwierdzenie gruczołu tarczowego o znacznych rozmiarach, obecność ciężkiej orbitopatii tarczycowej, brak jodochwytności, wiek < 5 r.ż., współistnienie zmiany guzowatej w tarczycy podejrzanej nowotworowo [59], ciąża oraz karmienie. 64

5 Flader M. i inni: Radiojod (I 131 ) w leczeniu nadczynności tarczycy u dzieci PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Rivkees S.A.: The treatment of Graves disease in children. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2006:19, [2] Conference Proceeding: Hepatic Toxicity following Treatment for Pediatric Graves Disease Meeting, October 28, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, 2009 ( [3] Talbot N.B., Sobel E.H., McArthur J.W., Crawford J.D.: Functional endocrinology: from birth to adolescence. Cambridge, MA: Harvard University Press, 1952, [4] Wilkins L.: The diagnosis and treatment of endocrine disorders in children and adolescence. Springfield, IL: Charles Thomas, 1965, [5] Weetman A.P.: Graves disease. N. Engl. J. Med., 2000:343, [6] Cooper D.S.: Antithyroid drugs. N. Engl. J. Med., 2005:352, [7] Rivkees S.A., Sklar C., Freemark M.: Clinical review 99: the management of Graves disease in children, with special emphasis on radioiodine treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, [8] Chapman E.M.: History of the discovery and early use of radioactive iodine. JAMA, 1983:250, [9] Hamburger J.I.: Management of hyperthyroidism in children and adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985:60, [10] Shulman D.I., Muhar I., Jorgensen E.V., Diamond F.B. et al.: Autoimmune hyperthyroidism in prepubertal children and adolescents: comparison of clinical and biochemical features at diagnosis and responses to medical therapy. Thyroid, 1997:7, [11] Lazar L., Kalter-Leibovici O., Pertzelan A., Weintrob N. et al.: Thyrotoxicosis in prepubertal children compared with pubertal and postpubertal patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, [12] Chapman E.M.: History of the discovery and early use of radioactive iodine. JAMA, 1983:250, [13] Hertz S.: Assurances as to the advantages and safety of radioactive iodine treatment of hyperthyroidism. New Orleans Med. Surg. J., 1950:103, [14] Rivkees S.A., Sklar C., Freemark M.: Clinical review 99: the management of Graves disease in children, with special emphasis on radioiodine treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, [15] Read Jr C.H., Tansey M.J., Menda Y.: A thirty-six year retrospective analysis of the efficacy and safety of radioactive iodine in treating young Graves patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, [16] Levy W.M., Schumacher O.P., Gupta M.: Treatment of childhood Graves disease. A review with emphasis on radioiodine treatment. Cleveland Clin. J. Med., 1988:55, [17] Nebesio T.D., Siddiqui A.R., Pescovitz O.H., Eugster E.A.: Time course to hypothyroidism after fixed-dose radioablation therapy of Graves disease in children. J. Pediatr., 2002:141, 99, 103. [18] Rivkees S.A., Cornelius E.A.: Influence of iodine-131 dose on the outcome of hyperthyroidism in children. Pediatrics, 2003:111, [19] Rivkees S.A., Dinauer C.: An optimal treatment for pediatric Graves disease is radioiodine. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007:92, [20] Peters H., Fischer C., Bogner U. et al.: Treatment of Graves hyperthyroidism with radioiodine: results of a prospective randomized study. Thyroid, 1997:7, [21] Rivkees S.A.: Pediatric Graves Disease: Controversies in Management. Horm. Res. Paediatr., 2010:74, [22] Becker D.V., Hurley J.R.: Complications of radioiodine treatment of hyperthyroidism. Semin. Nucl. Med., 1971:1, [23] McDermott M.T., Kidd G.S., Dodson Jr L.E., Hofeldt F.D.: Radioiodineinduced thyroid storm. Case report and literature review. Am. J. Med., 1983:75, [24] Kadmon P.M., Noto R.B., Boney C.M. et al.: Thyroid storm in a child following radioactive iodine (RAI) therapy: a consequence of RAI versus withdrawal of antithyroid medication. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, [25] Moka D., Dietlein M., Schicha H.: Radioiodine therapy and thyrostatic drugs and iodine. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging., 2002: 29(Suppl 2), S486-S491. [26] Sarkar S.D., Beierwaltes W.H., Gill S.P., Cowley B.J.: Subsequent fertility and birth histories of children and adolescents treated with 131 I for thyroid cancer. J. Nucl. Med., 1976:17, [27] Boice J.D. Jr: Thyroid disease 60 years after Hiroshima and 20 years after Chernobyl. JAMA, 2006:295, [28] Boice J.D. Jr: Radiation-induced thyroid cancer what s new? J. Natl. Cancer. Inst., 2005:97, [29] Dolphin G.W.: The risk of thyroid cancers following irradiation. Health Phys., 1968:15, [30] Sigurdson A.J., Ronckers C.M., Mertens A.C., Stovall M. et al.: Primary thyroid cancer after a first tumour in childhood (the childhood cancer survivor study): A nested case-control study. Lancet 2005:365, [31] Ron E., Lubin J.H., Shore R.E., Mabuchi K. et al.: Thyroid cancer after exposure to external radiation: a pooled analysis of seven studies. Radiat. Res., 1995:141, [32] Flynn R.W., Macdonald T.M., Jung R.T. et al.: Mortality and vascular outcomes in patients treated for thyroid dysfunction. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006:91, [33] Franklyn J.A., Maisonneuve P., Sheppard M.C. et al.: Mortality after the treatment of hyperthyroidism with radioactive iodine. N. Engl. J. Med., 1998:338,

6 Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 10/2011;1(34):61-66 [34] Franklyn J.A., Sheppard M.C., Maisonneuve P.: Thyroid function and mortality in patients treated for hyperthyroidism. JAMA, 2005: 294, [35] Goldman M.B., Monson R.R., Maloof F.: Cancer mortality in women with thyroid disease. Cancer. Res., 1990:50, [36] Holm L.E., Hall P., Wiklund K., Lundell G. et al.: Cancer risk after iodine-131 therapy for hyperthyroidism. J. Natl. Cancer. Inst., 1991: 83, [37] Metso S., Auvinen A., Huhtala H. et al.: Increased cancer incidence after radioiodine treatment for hyperthyroidism. Cancer, 2007: 109, [38] Ron E., Doody B.D.V., Brill C., Goldman H.B. et al.: Cooperative Thyrotoxicosis Therapy Follow-Up Study Group: cancer mortality following treatment for adult hyperthyroidism. JAMA, 1998:280, [39] Read C.H. Jr, Tansey M.J., Menda Y.: A thirtysix year retrospective analysis of the efficacy and safety of radioactive iodine in treating young Graves patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, [40] Toohey R.E., Stabin M.G., Watson E.E.: The AAPM/RSNA physics tutorial for residents: internal radiation dosimetry: principles and applications. Radiographics, 2000:20, [41] Toohey R.E., Stabin M.G.: Comparative analysis of dosimetry parameters for nuclear medicine. Orise Report , 1999; in Proceedings of the Sixth International Radiopharmaceutical Dosimetry Symposium, Gatlinburg, Tenn., 1996, pp [42] Biological Effects of Ionizing Radiation Committee V (BEIR VII) Phase 2: Health Risks from Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation. Washington, National Academies Press, [43] Saxena K.M., Crawford J.D., Talbot N.B.: Childhood thyrotoxicosis: a longer term perspective. Br. Med. J., 1964:2, [44] LeFranchi S., Mandel S.H.: Graves disease in the neonatal period and childhood. In: Braverman LE, Utiger RD, eds. The thyroid: a fundamental and clinical text, 6th ed. Philadelphia: Lippincott, 1991, [45] Bartley G.B., Fatourechi V., Kadrmas E.F. et al.: 1996: Chronology of Graves ophthalmopathy in an incidence cohort. Am. J. Ophthalmol., 121, [46] Safa A.M., Schumacher O.P., Rodriguez-Antunez A.: Long-term follow-up results in children and adolescents treated with radioactive iodine (131I) for hyperthyroidism. N. Engl. J. Med., 1975:292, [47] Barnes H.V., Blizzard R.M.: Antithyroid drug therapy for toxic diffuse goiter (Graves disease): thirty years experience in children and adolescents. J. Pediatr., 1977:91, [48] Miccoli P., Vitti P., Rago T. et al.: Surgical treatment of Graves disease: subtotal or total thyroidectomy? Surgery, 1996:120, [49] Bartalena L., Marcocci C., Bagozzi F. et al.: Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves ophthalmopathy. N. Engl. J. Med., 1998:338, [50] Rivkees S.A., Sklar C.H., Freemark M.: The Management of Graves Disease in Children, with Special Emphasis on Radioiodine Treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, [51] Fulop M.: Hypoparathyroidism after 131I therapy. Ann. Intern. Med., 1971:75, 808. [52] Burch W.M., Posillico J.T.: Hypoparathyroidism after I-131 therapy with subsequent return of parathyroid function. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1983:57, [53] Fujiwara S., Sposto R., Ezaki H. et al.: Hyperparathyroidism among atomic bomb survivors in Hiroshima. Radiat. Res., 1992:130, [54] Esselstyn Jr C.B., Schumacher O.P., Eversman J., Sheeler L., Levy W.J.: Hyperparathyroidism after radioactive iodine therapy for Graves disease. Surgery, 1982:92, [55] Vitti P., Rago T., Chiovato L., Pallini S. et al.: Clinical features of patients with Graves disease undergoing remission after antithyroid drug treatment. Thyroid, 1997:7, [56] Davies T., Roti E., Braverman L.E., De Groot L.J.: Thyroid controversy stimulating antibodies. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, [57] Laurberg P., Wallin G., Tallstedt L., Abraham-Nordling M. et al.: TSH-receptor autoimmunity in Graves disease after therapy with anti-thyroid drugs, surgery, or radioiodine: a 5-year prospective randomized study. Eur. J. Endocrinol., 2008:158(1), [58] Freitas J.E., Swanson D.P., Gross M.D., Sisson J.C.: Iodine-131: optimal therapy for hyperthyroidism in children and adolescents? J. Nucl. Med., 1979:20, [59] Niedziela M., Korman E.: Thyroid carcinoma in a fourteen-year-old boy with Graves disease. Med. Pediatr. Oncol., 2002:38,