Lung metastases in patients with non-advanced endometrial cancer. Przerzuty do płuc u chorych na niezaawansowanego raka endometrium

Transkrypt

1 Lung metastases in patients with nonadvanced endometrial cancer Paweł Blecharz, Marian Reinfuss, Krzysztof Urbański, Tomasz Dąbrowski, Elżbieta Łuczyńska, Wiktor Szatkowski Klinika Ginekologii Onkologicznej Centrum Onkologii Instytut im. Marii SkłodowskiejCurie, Oddział w Krakowie Kierownik: prof. zw. dr hab. med. Krzysztof Urbański Zakład Radioterapii Centrum Onkologii Instytut im. Marii SkłodowskiejCurie, Oddział w Krakowie Kierownik: prof. zw. dr hab. med. Marian Reinfuss Zakład Radiologii i Diagnostyki Obrazowej Centrum Onkologii Instytut im. Marii SkłodowskiejCurie, Oddział w Krakowie Kierownik: dr n. med. Elżbieta Łuczyńska Address for correspondence/ Adres do korespondencji: Paweł Blecharz Klinika Ginekologii Onkologicznej Centrum Onkologii Instytut im. Marii SkłodowskiejCurie, Oddział w Krakowie ul. Garncarska, Kraków tel pawel.blecharz@interia.pl Received: Accepted: Published:..00 STATISTIC STATYSTYKA Word count Liczba słów Tables Tabele Figures Ryciny References Piśmiennictwo /0 0 Przerzuty do płuc u chorych na niezaawansowanego raka endometrium Original article/artykuł oryginalny Summary The aim of the study: The presentation of treatment approaches, outcomes and prognostic factors in patient with nonadvanced endometrial cancer with lung metastases as the first symptom of treatment failure. Material and methods: Sixty five percent (/80) patients were diagnosed with isolated lung metastase and % (/80) with multiple lesions. Moreover, in 0% (/80) of patients dissemination to lung, liver, bones or brain was diagnosed. Surgical approach with adjuvant hormonotherapy was done in pts with single lesion and palliative radiotherapy for bones or brain metastases was given for 7 pts. The most common therapy was hormono or chemotherapy, used together with surgery or radiotherapy ( pts) or alone (8 pts). Results: Twelve months from diagnosis of dissemination survived,% (/80) of patients and months 7,% (/80) of patients. Thirty six months survivals were observed only in patients with single lung metastasis, treated with surgery plus hormonotherapy. The response rate for multiagent chemotherapy was,% with month median progression free survival. Prognostic factors for month overall survivals in Cox analysis were time from diagnosis of endometrial cancer to dissemination (with cutpoint for months) and number of metastatic lesions (single vs. multiple). Conclusions: Distant survivals for patients with disseminated nonadvanced endometrial cancer can be achieved only in patients with single lung lesion thanks to surgical resection plus hormono or chemotherapy. Palliative treatment of choice is multiagent chemotherapy with adriamycin, cipslatin and paclitaxel. Prognostic factor in patients with disseminated nonadvanced endometrial cancer are time to dissemination and number of metastatic lesions. Key words: endometrial cancer, lung metastases Streszczenie Cel pracy: Prezentacja metod i wyników leczenia oraz analiza czynników prognostycznych u chorych na niezaawansowanego raka endometrium z przerzutami do p³uc jako pierwszym objawem niepowodzenia leczenia. Materia³ i metody: U % (/80) chorych stwierdzono pojedynczy przerzut do p³uca, u % (/80) mnogie przerzuty do p³uc, a u 0% (/80) mnogie przerzuty do p³uc oraz w¹troby, koœci lub mózgu. Chirurgiczn¹ resekcjê skojarzon¹ z podawaniem progestagenów zastosowano u chorych z pojedynczym przerzutem do p³uc, paliatywn¹ radioterapiê przerzutów do koœci lub mózgu u 7 chorych. Najczêstsz¹ form¹ leczenia by³a hormono i/lub chemioterapia, zastosowana w skojarzeniu z chirurgi¹ albo radioterapi¹ ( chore) lub samodzielnie (8 chorych). Wyniki: Dwanaœcie miesiêcy prze y³o,% (/80) chorych, miesiêcy,% (/80) i 0 miesiêcy 7,% (/80). miesiêcy prze y³y wy³¹cznie chore z pojedynczym przerzutem do p³uc, leczone chirurgiczn¹ resekcj¹ i uzupe³niaj¹c¹ hormonoterapi¹. Chemioterapia wielolekowa pozwoli³a uzyskaæ,% pozytywnych odpowiedzi i œrednio miesiêczny czas wolny od progresji. Czynnikami prognostycznymi dla miesiêcznych prze yæ, w wielocechowej analizie Coxa, okaza³y siê: czas wyst¹pienia przerzutów (do vs. ponad miesi¹ce) oraz ich iloœæ (pojedyncze vs. mnogie). Wnioski: D³ugoletnie prze ycia u chorych na niezaawansowanego raka endometrium z przerzutami do p³uc, uzyskaæ mo na stosuj¹c resekcjê chirurgiczn¹ skojarzon¹ z chemiohormonoterapi¹, u chorych z pojedynczymi przerzutami. Paliatywnym leczeniem z wyboru jest chemioterapia wielolekowa oparta na adriamycynie, cisplatynie i paklitakselu. Czynnikami prognostycznymi w badanej grupie chorych by³y: czas wyst¹pienia przerzutów i ich iloœæ. S³owa kluczowe: rak endometrium, przerzuty do p³uc. ONKOLOGIA I RADIOTERAPIA () 00

2 P. BLECHARZ, M. REINFUSS, K. URBAÑSKI, T. D BROWSKI, E. UCZYÑSKA, W. SZATKOWSKI INTRODUCTION Lungs are the most common site of bloodborne distant metastases in patients with endometrial carcinoma (EC) and their incidence is settled at,% of to 8,% of in the literature[]. The factors that increase the risk of pulmonary metastases in patients with EC comprise, according to the literature available: age over 0 years, advanced stage of neoplastic process according to FIGO, lowdifferentiation of carcinoma, deep myometrium infiltration, presence of cancerous cells in the peritoneal cavity fluid, carcinoma metastases in regional lymph nodes [, ]. The literature concerning pulmonary metastases in patients with EC is relatively scarce and many authors present groups of patients, in whom not only metastases are present but also untreated localregional carcinoma, dissemination to peritoneum and/or distant lymphborne metastases [,,, 0]. Patients suffering from such advanced EC usually qualify only for palliative treatment, sometimes exclusively to symptomatic treatment, especially if the advanced neoplastic process is accompanied by disease frequent in these patients: obesity, diabetes, cardiovascular system disorders[0,,, 7]. AIM OF THE STUDY The aim of the study is to present the methods and results of the treatment as well as the analysis of prognostic factors in patients with primary nonadvanced (I 0, II 0 ) EC, in whom pulmonary metastases onset was the first symptom of primary treatment failure. MATERIAL AND METHODS In the period from to patients with EC in the I 0 and II 0 stages according to FIGO were subject to primary treatment in the Centre of Oncology, Kraków Branch, i (COKB)[8]. In 80, i.e.,,% of them the failure of radical primary treatment came upon with the onset of pulmonary metastases and it is to these patients that further detailed analyses apply. The patients age ranged from to 8 years, with mean age at years. In (,% ) patients performance according to Karnofsky scale (KPS) amounted to 70, in (,0%) to 0, in (,%) to 0 and in (,%) to 0. In 78 (7,% of) patients endometrial carcinoma was diagnosed, in papillary carcinoma and in clear cell carcinoma. High (G) differentiation of carcinoma was found in (,7% of) patients, moderate (G) in (0,0% of) and low (G) in (,%). In (,8%) patients EC was diagnosed at the IA 0 stage of neoplastic process, in (7,% of) at IB 0, in (8,7% of) IC, in (,0% of) IIA and in 0 (,0%) IIB 0. Microscopic examination of the postoperative material showed that in (0,0%) patients the neoplastic infiltration did not exceed / of the thickness of myometrium and in the remaining 8 (0,0% of) infiltrated even deeper. WSTĘP Przerzuty do p³uc to najczêstsza lokalizacja krwiopochodnych przerzutów odleg³ych u chorych na raka endometrium (endometrial carcinoma EC), a czêstoœæ ich wystêpowania waha siê w piœmiennictwie od,% do 8,% []. Czynnikami zwiêkszaj¹cymi ryzyko wyst¹pienia przerzutów do p³uc u chorych na EC s¹, wed³ug piœmiennictwa: wiek chorej powy ej 0 lat, wysoki stopieñ zaawansowania procesu nowotworowego wg FIGO, niski stopieñ zró nicowania raka, g³êbokie naciekanie miêœniówki macicy, obecnoœæ komórek raka w p³ynie z jamy otrzewnowej, obecnoœæ przerzutów raka w regionalnych wêz³ach ch³onnych [, ]. Piœmiennictwo na temat przerzutów do p³uc u chorych na EC jest stosunkowo sk¹pe, a dodatkowo wielu autorów prezentuje grupy chorych, u których oprócz tych przerzutów stwierdza siê niewyleczenie lokoregionalne raka, rozsiew na otrzewn¹ i/lub przerzuty odleg³e drogami ch³onnymi [,,, 0]. Oczywiœcie chore na tak zaawansowanego EC kwalifikuj¹ siê zazwyczaj wy³¹cznie do leczenia paliatywnego, a nierzadko tylko objawowego, w szczególnoœci gdy zaawansowany proces nowotworowy towarzyszy tak czêstym u chorych na EC chorobom: oty³oœci, nadciœnieniu, cukrzycy, zaburzeniom uk³adu kr¹ enia [0,,, 7]. CEL PRACY Celem pracy jest prezentacja metod i wyników leczenia oraz analiza czynników prognostycznych u chorych na pierwotnie niezaawansowanego (I 0, II 0 ) EC, u których wyst¹pienie przerzutów do p³uc by³o pierwszym objawem niepowodzenia leczenia. MATERIAŁ I METODY W okresie od do.0.00 roku w krakowskim Oddziale Centrum Onkologii (COOK) leczono pierwszorazowo 880 chorych na EC w I 0 i II 0 zaawansowania wg FIGO [8]. U 80 tzn.,% z nich przyczyn¹ niepowodzenia pierwotnego leczenia radykalnego by³o wyst¹pienie przerzutów do p³uc i ta w³aœnie grupa chorych stanowi przedmiot dalszej szczegó³owej analizy. Wiek chorych waha³ siê od do 8 lat, œrednio wynosi³ lata. U (,%) chorych stan sprawnoœci wg skali Karnofskiego (KPS) wynosi³ 70, u (,0%) 0, u (,%) 0 i u (,%) 0. U 78 (7,%) chorych rozpoznano raka endometrioidalnego, u raka brodawczakowatego i u raka jasnokomórkowego. Wysoki (G) stopieñ zró nicowania raka stwierdzono u (,7%) chorych, œredni (G) u (0,0%) i niski (G) u (,%). U (,8%) chorych rozpoznano EC w IA 0 zaawansowania procesu nowotworowego, u (7,%) w IB 0, u (8,7%) IC, u (,0%) IIA i u 0 (,0%) IIB 0. Badanie mikroskopowe materia³u operacyjnego wykaza³o, e u (0,0%) chorych naciek nowotworowy nie przekracza³ / gruboœci miêœniówki macicy, a u pozosta³ych 8 (0,0%) przekracza³ tê gruboœæ.

3 Lung metastases in patients with nonadvanced endometrial cancer All 80 patients were subject to radical surgical treatment (TAH BSO total abdominal hysterectomy and bilateral salpingo oophorectomy) and postoperative radiotherapy. In (,0%) patients solely teleradiotherapy was implemented, in the remaining 8 (8% of) external radiotherapy was combined with intravaginal brachytherapy. In teleradiotherapy the four intersecting radiation beams technique was used ( box technique ) and administered in a dose of 0Gy in fractions, over the course of weeks. The mean dose of brachytherapy amounted to 0Gy (0Gy) in LDR (lowdose radiotherapy) (7 patients) and Gy (8Gy) in HDR (highdose radiotherapy) ( patients). The mean interval from the diagnosis of EC to the pulmonary metastases onset amounts to 8 months ( 8); 0% of cases were seen within the first year of the completion of treatment, % within the first two years and 80% within the initial three years. Table specifies the clinical makeup, therapeutic methods as well as their outcome obtained in the examined group of 80 patients suffering from EC with pulmonary metastases. As shown in Table in % (/80) of patients of the group under investigation singular pulmonary metastasis was found, in % (/80) multiple bilateral pulmonary metastases and in 0%(/80) multiple metastases to lungs as well as to liver ( patients), bones ( patients) or brain ( patients). Primary surgical treatment, combined with progestagens administration, was applied in patients with singular pulmonary metastasis. In 7 patients palliative radiotherapy of bone ( patients) or brain ( patients) metastases was conducted in combination with chemoor hormonotherapy. The most common therapy in the examined group of patients was hormono and/or chemotherapy, either combined with surgical procedure or radiotherapy ( patients) or implemented independently (8 patients). As regards hormonotherapy, medroxyprogesterone sulphate was administered in the daily dose of 00mg, while megestrole sulphate in a daily oral dose of 0mg. Chemotherapy was administered in line with the following regimes and dosage schedules: only ADR 0mg/m i.v.v. every 8 days, ADR 0mg/m i.v. + CBDCA 0mg/m i.v., ADR mg/m i.v. + CDDP 0mg/m i.v. + paclitaxel 0mg/m i.v. every days, CBDCA 0mg/m i.v. + paclitaxel 7mg/m i.v. Every days. Overall, 7 cycles of chemotherapy were implemented, less in case of the progression of the neoplastic process or severe toxicity. The toxicity of hormono and chemotherapy was evaluated in compliance with the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, version,0 (National Cancer Institute, ). No grave ( 0 ) toxicity of progestagen therapy was detected. A physical examination, complete blood morphology, biochemical assays to evaluate hepatic and renal function of the patients as well as the left ventricular ejection fraction were in place prior to every consecutive cycle of chemotherapy Only 8,% U wszystkich 80 pacjentek przeprowadzono radykalne leczenie operacyjne (TAH BSO total abdominal hysterectomy and bilateral salpingo oophorectomy) z pooperacyjnym napromienianiem. U (,0%) chorych zastosowano wy³¹cznie teleradioterapiê, u pozosta ³ych 8 (8%) napromienianie od zewn¹trz skojarzono z brachyterapi¹ dopochwow¹. W teleradioterapii stosowano technikê wi¹zek skrzy owanych ( box technique ) podaj¹c dawkê ca³kowit¹ 0Gy w frakcjach, w czasie tygodni. Œrednia dawka z brachyterapii wynosi³a 0Gy (0Gy) przy aplikacjach LDR (lowdose radiotherapy) (7 chorych) i Gy (8Gy) przy aplikacjach HDR (highdose radiotherapy) ( chorych). Œredni czas od momentu rozpoznania EC do momentu wyst¹pienia przerzutów do p³uc wynosi³ 8 miesiêcy ( 8); 0% przypadków stwierdzono w trakcie pierwszego roku od leczenia, % w trakcie pierwszych dwóch lat i 80% w trakcie trzech lat. Tabela przedstawia sk³ad kliniczny, metody leczenia oraz jego wyniki uzyskane w badanej grupie 80 chorych na EC z przerzutami do p³uc. Jak pokazuje to tabela u % (/80) chorych badanej grupy stwierdzono pojedynczy przerzut do p³uc, u % (/80), mnogie przerzuty do obu p³uc, a u 0% (/80) mnogie przerzuty do p³uc oraz w¹troby ( chorych), koœci ( chorych) lub mózgu ( chore). Pierwotne leczenie chirurgiczne, skojarzone z podawaniem progestagenów zastosowano u chorych z pojedynczym przerzutem do p³uc. U 7 chorych zastosowano paliatywn¹ radioterapiê przerzutów do koœci ( chorych) lub mózgu ( chore) kojarz¹c j¹ z chemio lub hormonoterapi¹. Najczêstsz¹ form¹ leczenia w badanej grupie chorych by³a hormono i/lub chemioterapia, zastosowane w skojarzeniu z chirurgi¹ lub radioterapi¹ ( chore) lub samodzielnie (8 chorych). Jeœli chodzi o hormonoterapiê to siarczan medroksyprogesteronu stosowano w dawce 00mg dziennie, a siarczan megestrolu 0mg dziennie, doustnie. Chemioterapiê stosowano w nastêpuj¹cych dawkach i schematach: sam¹ ADR 0mg/m i.v. co 8 dni, ADR 0mg/m i.v. + CBD CA 0mg/m i.v., ADR mg/m i.v. + CDDP 0mg/ m i.v. + paklitaksel 0mg/m i.v. co dni, CBDCA 0mg/m i.v. + paklitaksel 7mg/m i.v. co dni. Generalnie stosowano 7 cykli chemioterapii; mniej cykli w przypadku progresji procesu nowotworowego lub ciê kiej toksycznoœci. Toksycznoœæ hormono i chemioterapii oceniono wg National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, versja,0 (National Cancer Institute ). Nie stwierdzono adnej powa nej ( 0 ) toksycznoœci leczenia progestagenami. Przed pierwszym i ka dym kolejnym cyklem chemioterapii u chorych przeprowadzono badanie fizykalne, pe³n¹ morfologiê krwi, próby biochemiczne oceniaj¹ce stan nerek i w¹troby oraz oceniono frakcjê wyrzutow¹ lewej komory. Szeœæ pe³nych cykli otrzyma³o tylko 8,% (/) chorych poddanych chemioterapii; u,% (/) chorych przerwano chemioterapiê (po cyklach) z powodu progresji procesu nowo () 00

4 P. BLECHARZ, M. REINFUSS, K. URBAÑSKI, T. D BROWSKI, E. UCZYÑSKA, W. SZATKOWSKI (/) of patients subject to chemotherapy received full six cycles; in,% (/) of patients chemotherapy was discontinued (after cycles) owing to the progression of the neoplastic process, in,% (/) becayse of reluctance to carry on with the therapy and in,7% (/) because of acute hematological toxicity (0). Three patients with severe leuko and thrombocytopenia were treated under combined ADR and CDDP regime. All patients of the group under investigation were subject to followup examinations in months intervals that consisted of physical examination, imaging examination of the chest (standard radiological examination as tworowego, u,% (/) odmowy dalszego leczenia i,7% (/) ciê kiej toksycznoœci hematologicznej ( 0 ). Trzy chore z ciê k¹ leuko i trombocytopeni¹ leczono skojarzeniem ADR i CDDP. Wszystkie chore badanej grupy kontrolowano w odstêpach miesiêcznych wykonuj¹c badanie fizykalne, badania obrazowe klatki piersiowej (klasyczne badanie radiologiczne oraz u czêœci chorych tomografiê komputerow¹ lub magnetyczny rezonans j¹drowy), morfologiê krwi, próby biochemiczne oraz inne badania obrazowe, w razie potrzeby, np. scyntygrafiê koœæca, tomografiê komputerow¹ mózgu, ultrasonografiê jamy brzusznej. Tab.. Pulmonary metastases Number of patients Treatment method Survival time in months 0 Singular surgical resection + progestagens (MPA patients, MA 0 patients, Anastrozole patients) only MPA ADR + MPA ADR + CDDP ( patients) or CBDCA ( patient) ADR + CDDP + paclitaxel 8 Lungonly multiple only MA only ADR ADR + CDDP Multiple to lungs and: liver bones brain only MPA ADR + CDDP CBDCA + paclitaxel ADR + CDDP + BMPR MPA + WBPR Total 80 MPA medroxyprogesterone acetate, MA megestrole acetate, ADR doxorubicin, CDDP cisplatin, CBDCA carboplatin, BMPR bones metastases palliative radiotherapy (0Gy/ fr./ days), WBPR wholebrain radiotherapy (0Gy/ fr. / weeks). Tab.. Przerzuty do p³uc Liczba chorych Pojedyncze Metoda leczenia resekcja chirurgiczna + progestageny (MPA chore, MA 0 chorych, Anastrozole chore) tylko MPA ADR + MPA ADR + CDDP ( chore) lub CBDCA ( chora) ADR + CDDP + Paklitaksel Prze ycie w miesi¹cach 0 8 Mnogie, wy³¹cznie do p³uc tylko MA tylko ADR ADR + CDDP Mnogie do p³uc i do: w¹troby koœci mózgu tylko MPA ADR + CDDP CBDCA + Paklitaksel ADR + CDDP + BMPR MPA + WBPR Razem 80 MPA medroxyprogesterone acetate, MA megestrole acetate, ADR doksorubicyna, CDDP cisplatyna, CBDCA karboplatyna, BMPR bones metastases palliative radiotherapy (0Gy/ fr./ dni), WBPR wholebrain radiotherapy (0Gy/ fr. / tyg.).

5 Lung metastases in patients with nonadvanced endometrial cancer well as computer tomography and magnetic resonance imaging in some of the patients), blood morphology, biochemical assays and other imaging examinations, when necessary, such as skeletal scintigraphy, computer tomography of the brain, ultrasonography of the abdominal cavity. The patients underwent followup examinations for consecutive years or until death. The baseline criterion of therapeutic efficacy evaluation was months survival time calculated from the day of pulmonary metastasis/ses detection. Additional criteria comprised months and 0 months survival times. Survival probability was estimated by means of KaplanMeier method [], and for the purpose of statistical differences analysis logrank test according to Peto et al. was used [0]. In the multivariate analysis of prognostic factors the Cox proportional hazard model was implemented []. RESULTS,% (/80) of patients of the group under investigation survived months,,% (/80) months and 7,% (/80) 0 months. months survival time applied exclusively to patients with singular pulmonary metastasis, in whom a surgical resection of the metastasis was performed and to whom progestagens where administered postoperatively. Table details the correlations between the months survival time and the population, microscopic as well as clinical characteristics evinced by patients. The age and stage of the neoplastic process (I 0 vs. II 0 ) failed to have a statistically significant effect on the months survival time of the patients of the group under investigation. In univariate analysis this effect was seen with respect to: patients performance according to Karnofsky scale, carcinoma differentiation, depth of myometrium infiltration, pulmonary metastases onset interval as well as the number of metastases and their site of presentation. In the group of patients with performance at 0 or 70,, i.e.,,% survived months, whereas in the group of patients with performance at 0 or 0 only, i.e., 7,%; which difference proved statistically significant (log rank test, p < 0,0). In the group of 7 patients with high and moderatedifferentiated carcinoma, i.e., 8,% of patients survived months, whereas in the group of patients with lowdifferentiated carcinoma only, i.e.,,%; which difference proved statistically significant (log rank test, p < 0,0). In the group of patients, in whose postoperative material the depth of myometrium infiltration was discovered at over / of its thickness,, i.e.,,8% survived months, whereas in the group of 8 patients with the depth of infiltration exceeding that value only, i.e.,,%; which difference proved statistically significant (log rank test, p < 0,0). Out of 8 patients, in whom pulmonary metastases occurred within months of the diagnosis with EC,, i.e.,,% survived months, while out of patients, in whom metastases onset was earlier only 0, i.e.,,% of patients; which 7 Chore kontrolowane by³y przez okres lat lub do momentu zgonu. Podstawowym kryterium oceny skutecznoœci leczenia by³o prze ycie miesiêczne obliczane od dnia stwierdzenia przerzutu/ów do p³uc. Dodatkowymi kryteriami by³o prze ycie i 0miesiêczne. Prawdopodobieñstwo prze ycia oszacowano metod¹ KaplanaMeiera [], a w analizie ró nic statystycznych pos³u ono siê testem logrank wg Peto i wsp. [0]. W analizie wielocechowej czynników prognostycznych pos³u ono siê modelem proporcjonalnego hazardu wg Coxa []. WYNIKI Dwanaœcie miesiêcy prze y³o,% (/80) chorych badanej grupy, miesiêcy,% (/80) i 0 miesiêcy 7,% (/80). miesiêcy prze y³y wy³¹cznie chore z pojedynczym przerzutem do p³uca, u których wykonano chirurgiczn¹ resekcjê tego przerzutu, a pooperacyjnie stosowano progestageny. Tabela przedstawia zale noœæ pomiêdzy miesiêcznym prze yciem, a cechami populacyjnymi, mikroskopowymi oraz klinicznymi chorych. Wiek i stopieñ zaawansowania procesu nowotworowego (I 0 vs. II 0 ), nie mia³y statystycznie znamiennego wp³ywu na miesiêczne prze ycie chorych badanej grupy. W analizie jednocechowej wp³yw ten mia³y natomiast: stan sprawnoœci chorych wg skali Karnofskiego, stopieñ zró nicowania raka, g³êbokoœæ naciekania miêœniówki macicy, czas wyst¹pienia przerzutów do p³uc oraz liczba przerzutów i ich lokalizacja. W grupie chorych w stanie sprawnoœci 0 lub 70, miesiêcy prze y³o tzn.,% chorych, natomiast w grupie chorych w stanie sprawnoœci 0 lub 0 jedynie tzn. 7,%; ró nica jest znamienna statystycznie (log rank test, p < 0,0). W grupie 7 chorych na wysoko i œredniozró nicowanego raka, miesiêcy prze y³o tzn. 8,% chorych, natomiast w grupie chorych na niskozró nicowanego raka tylko tzn.,%; ró nica ta jest znamienna statystycznie (log rank test, p < 0,0). W grupie chorych, u których stwierdzono w materiale operacyjnym g³êbokoœæ naciekania miêœniówki macicy poni ej / jej gruboœci, miesiêcy prze y³o tzn.,8% chorych, natomiast w grupie 8 chorych z naciekiem przekraczaj¹cym tê gruboœæ tylko tzn.,%; ró nica jest znamienna statystycznie (log rank test, p < 0,0). Spoœród 8 chorych, u których przerzuty do p³uc wyst¹pi³y po miesi¹cach od rozpoznania EC, miesiêcy prze y³o tzn.,% chorych, natomiast spoœród chorych, u których wyst¹pi³y wczeœniej tylko 0 tzn.,% chorych; ró nica jest wysoce znamienna statystycznie (log rank test, p < 0,0). W przypadku pojedynczych przerzutów do p³uc, spoœród chorych, tzn.,% prze y³o miesiêcy, a spoœród 8 z mnogimi przerzutami do p³uc tylko tzn. 0,7%; ró nica wysoce znamienna statystycznie (log rank test, p < 0,0). Tabela przedstawia wyniki wielocechowej analizy czynników prognostycznych w grupie 80 chorych na niezaawansowanego EC z przerzutami do p³uc. () 00

6 8 P. BLECHARZ, M. REINFUSS, K. URBAÑSKI, T. D BROWSKI, E. UCZYÑSKA, W. SZATKOWSKI Tab.. Population, microscopic and clinical characteristics No. of patients months survival time Sg. % Age: up to years over years 8 0,, * Performance (KPS): , 7, * carcinoma differentiation: G + G G 7 8,, Stage of the neoplastic process according to FIGO: I 0 II 0 78, 8, * Depth of myometrium infiltration: less than / / and beyond 8,8, * Pulmonary metastases onset interval: up to months over months 8 0,, * Number of metastases and location: singular lungonly multiple metastases multiple pulmonary and other sites (liver, bones, brain),,0 Total 80, * statistically significant differences Tab.. Cechy populacyjne, mikroskopowe i kliniczne Liczba chorych miesieczne prze ycie L.ch. % Wiek: do lat powy ej lat 8 0,, * Stan sprawnoœci (KPS): , 7, * Stopieñ zró nicowania raka: G + G G 7 8,, Zaawansowanie procesu nowotworowego wg FIGO: I 0 II 0 78, 8, * G³êbokoœæ naciekania miêœniówki macicy: poni ej / / i wiêcej 8,8, * Czas wyst¹pienia przerzutów do p³uc: do miesiêcy powy ej miesiêcy 8 0,, * Liczba przerzutów i ich lokalizacja: pojedyncze mnogie, wy³¹cznie do p³uc mnogie do p³uc + inne lokalizacje (w¹troba, koœci, mózg),,0 Razem 80, * ró nice znamienne statystycznie

7 Lung metastases in patients with nonadvanced endometrial cancer difference proved highly statistically significant (log rank test, p < 0,0). In case of singular pulmonary metastases, out of patients,, i.e.,,% survived months, and out of 8 with multiple pulmonary metastases only, i.e., 0,7%; a difference that proved highly statistically significant(log rank test, p < 0,0). Table provides the data concerning the results of multivariate analysis of prognostic factors in the group of 80 patients with nonadvanced EC with pulmonary metastases. To summarize the data provided in Table, it must be stated that a statistically significant, unfavorable impact on the months survival time in the multivariate Cox model was due to: short interval of pulmonary metastases onset (in advance of months) since the diagnosis of EC as well as multiple metastases. It may be therefore concluded that in the examined group of 80 patients suffering from EC with pulmonary metastases, the independent prognostic factors for months survival time comprise: metastases onset interval and their number (singular vs. multiple). Over the course of years surveillance 7 patients died; the causes of death are specified in Table. Podsumowuj¹c dane przedstawione w tabeli nale y stwierdziæ, e znamienny statystycznie, niekorzystny wp³yw na miesiêczne prze ycia, w wielocechowym modelu Coxa, mia³y: krótki czas (poni ej miesiêcy) wyst¹pienia przerzutów do p³uc od momentu rozpoznania EC oraz obecnoœæ mnogich przerzutów. Tak wiêc w badanej grupie 80 chorych na EC z przerzutami do p³uc, niezale nymi czynnikami prognostycznymi, dla miesiêcznych prze yæ, by³y: czas wyst¹pienia przerzutów i ich iloœæ (pojedyncze vs. mnogie). W trakcie letniej obserwacji zmar³y 7 chore; przyczyny zgonu przedstawia tabela. Podstawow¹ przyczyn¹ zgonu chorych badanej grupy by³y mnogie przerzuty do p³uc, u czêœci chorych skojarzone z przerzutami do innych narz¹dów i tkanek (koœci, w¹troby, mózgu) lub z lokoregionaln¹ wznow¹ procesu nowotworowego; tê przyczynê zgonu stwierdzono u 8 tzn.,% zmar³ych chorych. Cztery chore zmar³y z powodu chorób towarzysz¹cych: krwotok mózgowy ( chore), zawa³ miêœnia sercowego ( chore). U pacjentek przyczyna zgonu jest nieznana. Tab.. Variable Variant Relative risk Statistical level p for relative risk Pulmonary metastases onset interval over months do months,00,8 0,0 Lung metastases number singular multiple,00, 0,0 Tab.. Zmienna Wariant Ryzyko wzglêdne Znamiennoœæ p dla ryzyka wzglêdnego Czas wyst¹pienia przerzutów do p³uc powy ej miesiêcy do miesiêcy,00,8 0,0 Liczba przerzutów do p³uc pojedyncze mnogie,00, 0,0 Tab.. Cause of death No. of patients % of Multiple pulmonary and other organs metastases Multiple metastases to lungs Localregional relapse and pulmonary metastases Concomitant diseases Unknown etiology 8 8,,,,,7 Total 7 00 Tab.. Przyczyna zgonu Liczba chorych % Mnogie przerzuty do p³uc i innych narz¹dów Mnogie przerzuty do p³uc Wznowa lokoregionalna i przerzuty do p³uc Choroby towarzysz¹ce Przyczyna nieznana 8 8,,,,,7 Razem 7 00 () 00

8 0 P. BLECHARZ, M. REINFUSS, K. URBAÑSKI, T. D BROWSKI, E. UCZYÑSKA, W. SZATKOWSKI The most common cause of death among the patients of the examined group were multiple pulmonary metastases, in part of the patients further combined with metastases to other organs and tissues (bones, liver, brain) or with localregional relapse of the neoplastic process. Such was the cause of death established in 8, i.e.,,% of deceased patients. Four patients died of concomitant disease: cerebral hemorrhage ( patients), cardiac arrest ( patients). In case of patients the cause of death remains unknown. DISCUSSION The examined group of 80 patients with nonadvanced EC in whom pulmonary metastases presentation was the first sign of the failure of primary treatment, bears resemblance to those described in the literature [, 0,,, ]. In accordance with the literature the mean onset interval of pulmonary metastases since the diagnosis of EC ranges from 7 to months; 7% of pulmonary metastases occur within the initial years [,, 0, ]. In the examined groupthe mean onset interval amounted to 8 months, and in 80% of cases pulmonary metastases occured within years. Overall, the prognosis in patients with nonadvanced EC with metastases to brain is poor: months survival times are obtained in 00% of patients, years in less than 0% of patients [, 0, ]; In the examined group,% of patients survived months while 7,% of patients years. Multivariate analysis by means of Cox method has shown that a statistically significant unfavorable impact on the months survival time is due to: early (prior to months) occurrence of pulmonary metastases as well as multiple metastases. The statistical significance of the interval between the diagnosis of EC and the pulmonary metastases onset as a prognostic factor is brought up by Otsuka et al. who indicate that the longer the interval the longer survival times in patients []. Bouros et al. show that mean survival time in patients with singular metastasis to lungs is significantly longer as opposed to patients with multiple metastases: months vs.,7 months []. Many authors highlight longer survival times in patients with few metastases, located in one lung only [,, 0, ]. Otsuka et al. reveal a significant difference of months vs. 7 months in the mean survival times of patients with unilateral metastases and patients presenting bilateral pulmonary metastases s[]. In the examined group (,%) patients survived years; all of whom suffered from singular pulmonary metastasis and in all of whom surgical resection of the metastasis was performed in conjunction with adjuvant hormonotherapy. Most authors underscore that the treatment of choice in patients with pulmonary metastases with EC is the surgical resection of metastases with the outcome in patients with singular or few metastases being several years survival time and even diseasefree survival, especially if surgical treatment is combined with postoperative chemo and/or hormonotherapy [, 0,,, ]. DYSKUSJA Badana grupa 80 chorych na niezaawansowanego EC, u których wyst¹pienie przerzutów do p³uc by³o pierwszym objawem niepowodzenia leczenia pierwotnego, jest podobna do grup chorych prezentowanych w piœmiennictwie [, 0,,, ]. Wed³ug danych piœmiennictwa œredni czas wyst¹pienia przerzutów do p³uc od momentu rozpoznania EC waha siê od 7 miesiêcy; 7% przerzutów do p³uc pojawia siê w ci¹gu pierwszych lat [,, 0, ]; w badanej grupie œredni czas ich wyst¹pienia wynosi³ 8 miesiêcy, a w 80% przypadków przerzuty do p³uc pojawi³y w ci¹gu lat. Rokowanie u chorych na niezaawansowanego EC z przerzutami do mózgu jest generalnie z³e: prze ycia miesiêczne uzyskuje siê u 00% chorych, letnie u poni ej 0% chorych [, 0, ]; w badanej grupie miesiêcy prze y³o,% chorych, a lat 7,% chorych. Wielocechowa analiza metod¹ Coxa wykaza³a, e znamienny statystycznie, niekorzystny wp³yw na miesiêczne prze ycia chorych badanej grupy mia³y: wczesne (poni ej miesiêcy) wyst¹pienie przerzutów do p³uc oraz obecnoœæ przerzutów mnogich. Fakt i wa nym czynnikiem rokowniczym jest odstêp czasu pomiêdzy rozpoznaniem EC, a wyst¹pieniem przerzutów do p³uc podkreœlaj¹ Otsuka i wsp. wykazuj¹c, e im ten odstêp jest d³u szy tym d³u sze jest prze ycie chorych []. Bouros i wsp. wykazali, e œrednie prze ycie chorych z pojedynczym przerzutem do p³uc jest znamiennie d³u sze, ani eli chorych z licznymi przerzutami: miesiêcy vs.,7 miesi¹ca []. Wielu autorów podkreœla d³u sze prze ycie chorych z nielicznymi przerzutami, zlokalizowanymi tylko w jednym p³ucu [,, 0, ]. Otsuka i wsp. porównuj¹c œrednie prze ycie chorych z przerzutami do jednego p³uca, z prze yciem chorych prezentuj¹cych przerzuty do obu p³uc, stwierdzili istotn¹ ró nicê: miesiêcy vs. 7 miesiêcy []. W badanej grupie (,%) chorych prze y³o lata; wszystkie te chore mia³y pojedynczy przerzut do p³uca i u wszystkich wykonano chirurgiczn¹ resekcjê przerzutu, po³¹czon¹ z adjuwantow¹ hormonoterapi¹. Wiêkszoœæ autorów podkreœla, e postêpowaniem z wyboru u chorych z przerzutami do p³uc z EC jest chirurgiczna resekcja przerzutów; u pacjentek z pojedynczymi lub nielicznymi przerzutami uzyskaæ mo na d³ugoletnie prze ycie, a nawet wyleczenie, zw³aszcza gdy leczenie chirurgiczne skojarzone jest z pooperacyjn¹ chemio i/lub hormonoterapi¹ [, 0,,, ]. U tzn. 8,8% chorych badanej grupy zastosowano chemioterapiê jako podstawow¹ metodê leczenia, samodzielnie albo w skojarzeniu z hormono lub radioterapi¹; miesiêcy prze y³o,% chorych (/) z pojedynczym przerzutem do p³uca, 7,% (/8) chorych z przerzutami mnogimi i 0% (0/) z przerzutami do p³uc i innych narz¹dów. Monochemioterapia adriamycyn¹ pozwoli³a uzyskaæ 0% (/0) pozytywnych odpowiedzi i miesiêczny czas wolny od progresji, chemioterapia wielolekowa odpowiednio,% (/) i miesiêcy.

9 Lung metastases in patients with nonadvanced endometrial cancer In, i.e., 8,8% of patients of the examined group chemotherapy was administered as the baseline treatment, either independently or in combination with hormono or radiotherapy; months was the survival time of,% of patients (/) with singular pulmonary metastasis, 7,% of (/8) patients with multiple metastases and 0% of (0/) patients with pulmonary and other organ metastases. Monochemotherapy with adriamycin facilitated 0% (/0) of positive responses and months time of progressionfree survival whereas multidrug chemotherapy led to, respectively,,% (/) and months survival time. In compliance with the data supplied in the available literature, the independent administration of adriamycin allows to obtain 7% of positive responses [, ]; while its administration in combination with cisplatin raises the rate of positive responses to 0%, failing, however, to improve survival time. The further introduction of paclitaxel to the treatment with adriamycin and cisplatin increased the rate of responses to 0 0% and improved the rate of survival times. At the same time, nonetheless, this caused higher toxicity of the treatment. The regime currently considered optimal comprises: carboplatin + paclitaxel [,, 7,, ]. Progestagens (medroxyprogesterone MPA sulphate, megestrole MA sulphate) are commonly used in patients with EC and pulmonary metastases, especially in elderly patients who do not qualify for intensive to chemotherapy, and suffer from highlydifferentiated EC and show the presence of progesterone receptors. The positive response rate according to the available literature amounts to approx. 0% of patients with lungonly metastases and only approx. 0% in patients with simultaneous distant extrapulmonary metastases [, ]. In the examined group of patients the rate of positive responses was low % of (/). Wed³ug danych piœmiennictwa samodzielnie stosowana adriamycyna pozwala uzyskaæ 7% pozytywnych odpowiedzi [, ]; skojarzenie adriamycyny z cisplatyn¹ zwiêkszy³o procent pozytywnych odpowiedzi do 0 %, nie poprawiaj¹c jednak prze yæ. Dodanie paklitakselu do adriamycyny i cisplatyny zwiêkszy³o procent odpowiedzi do 00% i poprawi³o odsetek prze yæ, zwiêkszaj¹c równoczeœnie toksycznoœæ leczenia; obecnie za optymalny uwa a siê schemat: karboplatyna + paklitaksel [,, 7,, ]. Progestageny (siarczan medroksyprogesteronu MPA, siarczan megestrolu MA) s¹ powszechnie stosowane u chorych na EC z przerzutami do p³uc, szczególnie u chorych w podesz³ym wieku, nie kwalifikuj¹cych siê do intensywnej chemioterapii, z wysokozró nicowanym EC i obecnoœci¹ receptorów progesteronowych. Odsetek pozytywnych odpowiedzi wed³ug danych piœmiennictwa wynosi ok. 0% u chorych z przerzutami wy³¹cznie do p³uc i tylko ok. 0%, u chorych z równoczesn¹ obecnoœci¹ odleg³ych przerzutów pozap³ucnych [, ]. W badanej grupie chorych procent pozytywnych odpowiedzi by³ niski % (/). WNIOSKI. Postêpowaniem z wyboru u chorych na EC z przerzutami do p³uc jest chirurgiczna resekcja zmian z uzupe³niaj¹c¹ chemio hormonoterapi¹. U chorych z pojedynczymi przerzutami uzyskaæ mo na d³ugoletnie prze ycia, a nawet ca³kowite wyleczenie.. Chemioterapia wielolekowa, samodzielna lub skojarzona z hormonoterapi¹ jest skuteczn¹ metod¹ paliatywnego leczenia tych chorych.. Niezale nymi czynnikami prognostycznymi w grupie chorych na EC z przerzutami do p³uc s¹: czas wyst¹pienia przerzutów i ich iloœæ. CONCLUSIONS. Procedure of choice in patients with metastatic EC to the lung is surgical resection of the supplementary amendment chemo hormone therapy. Patients with isolated metastases can be achieved longterm survival and even complete cure.. Multidrug chemotherapy, alone or in combination with hormone therapy is an effective palliative treatment of these patients.. Independent prognostic factors in patients with metastatic EC to the lungs are: time of occurrence of metastases and their quantity. () 00

10 P. BLECHARZ, M. REINFUSS, K. URBAÑSKI, T. D BROWSKI, E. UCZYÑSKA, W. SZATKOWSKI References/Piśmiennictwo:. Mariani A, Webb MJ, Keeney GL i wsp. Hematogenous dissemination in corpus cancer. Gynecol Oncol 00; 80: 8.. Ballon SC, Berman ML, Donaldson RC i wsp. Pulmonary metastases of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 7; 7:.. Bouros D, Papadakis K, Siafakas N, Fuller AF Jr. Natural history of patients with pulmonary metastases from uterine cancer. Cancer ; 78: 7.. Bouros D, Papadakis K, Siafakas N, Fuller AF Jr. Patterns of pulmonary metastasis from uterine cancer. Oncology ; : 0.. Otsuka I, Ono I, Akamatsu H i wsp. Pulmonary metastasis from endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer 00; : 08.. Descamps P, Calais G, Moire C i wsp. Predictors of distant recurrence in clinical stage I or II endometrial carcinoma treated by combination surgical and radiation therapy. Gynecol Oncol 7; : Mariani A, Dowdy SC, Keeney GL i wsp. Highrisk endometrial cancer subgroups: candidates for targetbased adjuvant therapy. Gynecol Oncol 00; : Corn BW, Lanciano RM, D agostino R i wsp. The relationship of local and distant failure from endometrial cancer: defining a clinical paradigm. Gynecol Oncol 7; :.. Zusterzeel PL, Bekkers RL, Hendriks JC i wsp. Prognostic factors for recurrence in patients with FIGO stage I and II, intermediate or high risk endometrial cancer. Acta Obstet Gynecol Scand 008; 87: Tangjitgamol S, Levenback CF, Beller U, Kavanagh JJ. Role of surgical resection for lung, liver, and central nervous system metastases in patients with gynecological cancer: a literature review. Int J Gynecol Cancer 00; :.. Niwa K, Kometani K, Sekiya T i wsp. Complete remission of uterine endometrial cancer with multiple lung metastases treated by paclitaxel and carboplatin. Int J Clin Oncol 00; 7: Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC i wsp. Survival after relapse in patients with endometrial cancer: results from a randomized trial. Gynecol Oncol 00; 8: 0.. Humber CE, Tierney JF, Symonds RP i wsp. Chemotherapy for advanced, recurrent or metastatic endometrial cancer: a systematic review of Cochrane collaboration. Ann Oncol 007; 8: 00.. D Orsi CJ, Bruckman J, Mauch P, Smith EH. Lung metastases in cervical and endometrial carcinoma. Am J Roentgenol 7; : 7.. Anderson TM, McMahon JJ, Nwogu CE i wsp. Pulmonary resection in metastatic uterine and cervical malignancies. Gynecol Oncol 00; 8: 7.. Mountzios G, Bamias A, Voulgaris Z i wsp. Prognostic factors in patients treated with taxanebased chemotherapy for recurrent or metastatic endometrial cancer: proposal for a new prognostic model. Gynecol Oncol 008; 08: Pectasides D, Pectasides E, Economopoulos T. Systemic therapy in metastatic or recurrent endometrial cancer. Cancer Treat Rev 007; : FIGO stages revision. Gynecol Oncol 8; : 7.. Kaplan ME, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations J Am Stat Assoc 8; : Peto R, Pike MC, Armitage P i wsp. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. II. Analysis and examples. Br J Cancer 77; :.. Cox DR. Regression models and lifetables (with discussion). J Royal Stat Soc 7; 8: Gücer F, Yilmaz O, BalkanliKaplan P, Ali Yüce M. Complete remission of an endometrial carcinoma with bilateral multiple pulmonary and extrapelvic metastases treated by surgery and chemotherapy consisting of paclitaxel and carboplatin. Int J Gynecol Cancer 00; : 0.. McMeekin DS, Filiaci VL, Thigpen JT i wsp. The relationship between histology and outcome in advanced and recurrent endometrial cancer patients participating in firstline chemotherapy trials: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 007; 0:.. Pignata S, Scambia G, Pisano C i wsp. A multicentre phase II study of carboplatin + pegylated liposomal doxorubicin as firstline chemotherapy for patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma: the END study of the MITO (Multicentre Italian Trials in Ovarian Cancer and Gynecologic Malignancies) group. Br J Cancer 007; :.