Stereotaktyczna pozaczaszkowa radiochirurgia guzów w¹troby z bramkowaniem oddechowym wi¹zki promieniowania prezentacja metody

Transkrypt

1 PRACE ORYGINALNE Leszek MISZCZYK 1 Wojciech MAJEWSKI 1 Marcin MATUSZEWSKI 2 Roland KULIK 2 Ariel KOWALSKI 2 Ró a PO NIAK-BALICKA 3 Stereotaktyczna pozaczaszkowa radiochirurgia guzów w¹troby z bramkowaniem oddechowym wi¹zki promieniowania prezentacja metody Stereotactic extracranial radiosurgery of liver tumors using respiratory gating the method presentation 1 Zak³ad Radioterapii, Centrum Onkologii Instytut im. M. Sk³odowskiej-Curie, Oddzia³ w Gliwicach 2 Zak³ad Planowania Leczenia Centrum Onkologii-Instytut im. M. Sk³odowskiej-Curie, Oddzia³ w Gliwicach 3 Zak³ad Radioterapii, Szpital Wojewódzki im. K. Marcinkowskiego w Zielonej Górze Dyrektor Centrum Onkologii-Instytutu im. M. Sk³odowskiej-Curie, oddzia³ w Gliwicach Prof. dr hab. n. med. Bogus³aw Maciejewski Dodatkowe s³owa kluczowe: bramkowanie oddechowe guzy w¹troby stereotaktyczna radioterapia radiochirurgia pozaczaszkowa przerzuty do w¹troby Additional key words: respiratory gating liver tumors stereotactic radiotherapy extracranical radiosurgery liver metastases Adres do korespondencji: Doc. dr hab. n. med. Leszek Miszczyk Zak³ad Radioterapii Centrum Onkologii-Instytut im. M. Sk³odowskiej-Curie, oddzia³ w Gliwicach Gliwice, ul. Wybrze e AK 15 Tel ; Fax leszek@io.gliwice.pl Radioterapia nie zyskiwa³a dotychczas szerokiego uznania w leczeniu chorych z pierwotnymi i przerzutowymi guzami w¹troby, z powodu ograniczonej skutecznoœci. Wynika³o to ze stosowania we wczeœniejszych latach niewystarczaj¹co wysokich dawek promieniowania i suboptymalnych technik napromieniania. Jednak obecny rozwój technologiczny w radioterapii pozwoli³ na zastosowanie najnowoczeœniejszych technik napromieniania w leczeniu guzów w¹troby. Mo liwoœæ zastosowania wysoce precyzyjnej radioterapii stereotaktycznej (radiochirurgii) w skojarzeniu z bramkowaniem oddechowym jest tego dobitnym przyk³adem. Metoda ta pozwala na podanie wysokich dawek promieniowania, œciœle zogniskowanych w guzie z oszczêdzeniem otaczaj¹cych struktur krytycznych. Mo liwe to jest przez zastosowanie wielu wi¹zek promieniowania i niewielkiego marginesu wokó³ guza z uwzglêdnieniem jego ruchomoœci w trakcie cyklu oddechowego. Warunkiem stosowania tej techniki jest jednak precyzyjna lokalizacja guza w obrazowaniu radiologicznym oraz œcis³e unieruchomienie chorego. W pracy przedstawiono metodê radioterapii stereotaktycznej z bramkowaniem oddechowym u chorych z guzami w¹troby, wdro on¹ w Oddziale Gliwickim Centrum Onkologii. Kryteria kwalifikacji obejmuj¹ chorych z nieoperacyjnymi guzami w¹troby, w dobrym stanie ogólnym, z 1-3 ogniskami w w¹trobie i najwiêkszym wymiarem guza nieprzekraczaj¹cym 6 cm. Schemat frakcjonowania obejmuje podanie 3 dawek frakcyjnych po 12 Gy, w odstêpach tygodniowych do dawki ca³kowitej 36 Gy, normalizowanej do minimum w obszarze tarczowym (PTV). Przygotowanie do radioterapii obejmuje etapami: stabilizacjê chorego w materacu pró niowym, analizê toru oddechowego, wybór fazy oddechowej, w której bêdzie prowadzone napromienianie i badanie TK do planowania. W dalszym etapie, po przygotowaniu planu leczenia pro- Radiotherapy has not been widely accepted in the treatment of primary and secondary liver tumors due to its limited efficacy. This is caused by insufficient radiation doses and suboptimal techniques, which were used in the past. However, a present technological progress in radiotherapy has led to the application of modern and sophisticated radiation techniques into the treatment of liver tumors. The excellent example of such progress is stereotactic body radiation therapy (SBRT) (or radiosurgery), with respiratory gating. Such treatment method enables delivery of high radiation doses precisely to the tumor with sparing of surrounding critical tissues. It is possible by application of multiple beams and a narrow margin around the tumor considering its respiratory movement. This method of treatment may be applied under the condition of very precise radiological imaging and accurate patients' immobilization. The study presents a method of stereotactic body radiation therapy with respiratory gating introduced in the MSC Cancer Center and Institute of Oncology in Gliwice. The treatment criteria are as follows: patients in good general condition with inoperable primary and secondary tumors, 1-3 lesions with a maximal diameter of 6 cm. The fractionation schedule consists of three doses of 12 Gy delivered in weekly intervals to the total dose of 36 Gy normalized to the minimum in the PTV. Pre-treatment preparation procedures included: patient immobilization in a vacuum pillow, monitoring of respiratory cycle, the choice of respiratory phase suitable for irradiation and computed tomography (CT) for treatment planning. After preparation of treatment plan, the X-ray simulation is performed with verification of the position of isocenter. A respiratory tracking is performed during simulation. At the last stage, patient is immobilized at the couch of linear accelerator, the verification of the isocenter position using 454 Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 7-8 L. Miszczyk i wsp.

2 mieniami, wykonywana jest symulacja pó³ napromieniania i weryfikacja po³o enia izocentrum. Ponownie weryfikuje siê ruchomoœæ guza wykonuj¹c skopiê radiologiczn¹ sprzê- on¹ z analiz¹ toru oddechowego i ostatecznie plan leczenia promieniami zostaje zaakceptowany. Po u³o eniu chorego na aparacie terapeutycznym i weryfikacji radiologicznej u³o enia chorego z za pomoc¹ zdjêæ portalowych (MV) lub zdjêæ kilovoltowych (KV), ponownie wykonywana jest analiza toru oddechowego. Napromienianie prowadzone jest impulsami w wybranej fazie oddechowej dziêki automatycznemu sprzê eniu analizy toru oddechowego z przyspieszaczem liniowym. Metoda ta pomimo swej czasoch³onnoœci stanowi obiecuj¹cy sposób leczenia miejscowego w grupie chorych na nieoperacyjne guzy w¹troby. MV or kv images is performed and respiratory tracking is once again conducted. Irradiation delivered intermittently in the selected respiratory phase using automatical connection between respiratory tracking system and accelerator. The SBRT with respiratory gating appears to be a promising method of local treatment in patients with inoperable liver tumors. Wstêp Podstawowym leczeniem zarówno pierwotnych jak i wtórnych nowotworów w¹troby jest leczenie operacyjne [12,18,20,25,29, 66,67]. Pierwotne z³oœliwe nowotwory w¹troby (rak w¹trobowokomórkowy, rak zarodkowy w¹troby) wystêpuj¹ w Polsce stosunkowo rzadko (w 2003 roku stanowi³y one 1,4% wszystkich zachorowañ na nowotwory z³oœliwe w województwie œl¹skim [33] s¹ one rozpowszechnione w Azji Po³udniowo-Wschodniej oraz w zgrupowaniach ludnoœci pochodz¹cej z tego terenu), a czêsto w chwili rozpoznania z uwagi na ich zaawansowanie s¹ poza zasiêgiem chirurgii (tylko u ok. 30% chorych z rozpoznaniem pierwotnego raka w¹troby lub dróg ó³ciowych mo - liwe jest przeprowadzenie radykalnego leczenia operacyjnego [18,25]). Ogromnym problemem w naszym kraju s¹ natomiast przerzuty do w¹troby (najczêœciej z gruczolakoraków przewodu pokarmowego). W Polsce rocznie zapada na raka jelita grubego ponad osób, a oko³o 8000 z tego powodu umiera [60]. W du ym odsetku z uwagi na liczbê, wielkoœæ i rozmieszczenie przerzutów w w¹trobie s¹ one równie nieoperacyjne (resekcja chirurgiczna jest mo - liwa tylko w ok. 20% chorych [1]). W takiej sytuacji leczeniem z wyboru pozostaje chemioterapia dostosowana do histopatologicznego rozpoznania zmiany oraz do przebytego uprzednio leczenia systemowego [5]. U chorych z nieoperacyjnymi guzami w¹troby ca³kowite 5-letnie prze ycia w przypadku raków w¹trobowokomórkowych zawieraj¹ siê w przedziale od 25% do 50%, je eli istnieje mo liwoœæ zastosowania skutecznego leczenia miejscowego [12,18]. Natomiast w przypadku raków ó³ciowokomórkowych w¹troby rokowanie jest z³e, z median¹ prze- ycia ok miesiêcy i rzadko obserwowanymi prze yciami kilkuletnimi [25]. Rokowanie w nieoperacyjnych przerzutach do w¹troby jest niekorzystne i w przypadku braku mo liwoœci resekcji chirurgicznej, b¹dÿ skutecznej terapii lokalnej nie ma mo liwoœci trwa³ego wyleczenia. Dla przyk³adu, u chorych z mnogimi przerzutami do w¹troby w przebiegu raka jelita grubego, ca³kowite prze ycia trzyletnie wynosz¹ 4%-6% [66]. Rokowanie w przerzutach do w¹troby zale- y miêdzy innymi od lokalizacji guza pierwotnego. Wynika to z odrêbnej charakterystyki biologicznej ró nych nowotworów, ale te z mo liwoœci zastosowania skutecznej chemioterapii w takich typach nowotworów jak rak jelita grubego i rak piersi [3,46,58,62]. W przypadku nieoperacyjnych przerzutów do w¹troby w przebiegu raka piersi lub jelita grubego, bez towarzysz¹cego rozsiewu poza w¹trob¹, zastosowanie leczenia systemowego pozwala na uzyskanie mediany prze ycia miesiêcy [3,38], a np. dla porównania w raku o³¹dka tylko oko³o 9 miesiêcy [76]. W przypadku nieskutecznoœci leczenia systemowego lub niemo noœci jego zastosowania pozostaje do wyboru kilka metod paliatywnego leczenia miejscowego o ró - nej skutecznoœci takich jak termoablacja [2, 19, 23, 37, 53, 68], przezskórna alkoholizacja [17,37,49,74], celowana dotêtnicza chemioterapia (szczególnie w pierwotnych guzach w¹troby z uwagi na charakter unaczynienia tych guzów) [15,34,38,54], embolizacja têtnicy w¹trobowej [8,9,12], leczenie radioizotopowe (przeciwcia³a przeciwko antygenowi rakowo-p³odowemu [CEA] op³aszczone 90 Y) [45,63,69], krioterapia [2,21], radioterapia œródoperacyjna [32] oraz teleradioterapia [4,6,7,9,10,14-16,21,26,28, 39,41,44,51,52,55,56,72]. Metody leczenia miejscowego nieoperacyjnych guzów w¹troby cechuj¹ siê ró n¹ skutecznoœci¹ a opisywane ró nice w wynikach mog¹ byæ efektem nie tylko rzeczywistej skutecznoœci tych metod, ale i selekcji chorych oraz d³ugoœci obserwacji po leczeniu. I tak, 2-3 letnie wyleczenia miejscowe obserwowano u oko³o 40-50% chorych na raka w¹trobowokomórkowego po przezskórnej alkoholizacji [17,74], 60-80% po termoablacji [2,53]. W przypadku przerzutów do w¹troby raka jelita grubego wyleczenia miejscowe po leczeniu miejscowym wynosz¹ 66%-86% w 2-3 letnim okresie obserwacji [2,37]. Mimo zachêcaj¹cych wyników tych metod leczenia zalecanym i powszechnie uznanym standardem jest leczenie operacyjne [18,20]. Teleradioterapia mia³a dotychczas zastosowanie g³ównie jako paliatywne napromienianie ca³ej, zmienionej przerzutowo w¹troby [44]. Przerzuty do w¹troby d³ugo pozostawa³y poza zasiêgiem radykalnego leczenia promieniami. Powodem niemo noœci zastosowania radioterapii radykalnej by³a b¹dÿ mnogoœæ zmian, b¹dÿ brak mo liwoœci podania odpowiednio wysokiej dawki w objêtoœci guza z równoczesnym zaoszczêdzeniem pozosta³ej, zdrowej tkanki w¹troby. W tym drugim przypadku na przeszkodzie stawa³y ograniczenia zwi¹zane z odpowiednim ukszta³towaniem pola oraz z ruchomoœci¹ narz¹du. Mnogie przerzuty do w¹troby w dalszym ci¹gu pozostaj¹ domen¹ chemioterapii, natomiast rozwi¹zano obydwa powy ej opisane problemy techniczne. Odpowiedni¹ kolimacjê pola uzyskuje siê poprzez u ycie odpowiedniego mikrokolimatora wielolistkowego (120 listków o szerokoœci 5 mm w izocentrum) umo liwiaj¹cego dopasowanie kszta³tu pola nawet do ma³ych guzów (<2 cm). Problem ruchomoœci oddechowej w¹troby (dochodz¹cej u doros³ego cz³owieka nawet do 3 cm w osi pionowej [7]) mo e byæ rozwi¹zany poprzez ograniczenie jej ruchomoœci [6,7,21,22,55,72,75], poprzez pod¹ anie Ÿród³a promieniowania za poruszaj¹cym siê guzem (tracking) [30,31,50, 57] lub poprzez w³¹czanie i wy³¹czanie wi¹zki w odpowiednich fazach cyklu oddechowego, co pozwala na napromienienie guza zawsze w takich samych warunkach przestrzennych (gating) [65,73]. Pierwsza z wymienionych metod polega na stosowaniu technik zmniejszaj¹cych ruchomoœæ w¹troby (ró ne rodzaje ucisku na nadbrzusze) [6,22,21,55,72] pozwalaj¹ zredukowaæ ruchomoœæ w¹troby do 1 cm w osi pionowej i do 5 mm w osi przednio-tylnej [6,21,55], techniki aktywnej kontroli oddechu (ABC active breathing control) [7,55] oraz techniki sztucznej wentylacji p³uc (w znieczuleniu ogólnym) polegaj¹cej na bardzo szybkiej wentylacji tzw. jet ventilation [75]. Tracking realizowany jest poprzez umiejscowienie na ruchomych czêœciach cia³a znaczników (znaczniki metalowe [najczêœciej z³ote] emitery podczerwieni, cewki elektromagnetyczne) widocznych dla g³owicy urz¹dzenia terapeutycznego mog¹cej pod¹ aæ za ruchem oddechowym chorego [30,31,50, 57,70]. Podobny system znaczników zewnêtrznych jest równie stosowany w technikach bramkowania oddechowego [65,73]. Stosuje siê b¹dÿ pasy nak³adane na klatkê piersiow¹ b¹dÿ odbijaj¹ce promieniowanie podczerwone znaczniki na skórze chorego, które umo liwiaj¹ urz¹dzeniu terapeutycznemu zidentyfikowanie poszczególnych faz cyklu oddechowego i odpowiednie sterowanie wi¹zk¹. Radiochirurgia guzów w¹troby by³a mo - liwa ju wczeœniej, nawet bez zastosowania powy ej wspomnianych technik, pod warunkiem stosowania odpowiednio du ych marginesów oraz systemu pozaczaszkowego leczenia radiochirurgicznego [6,7,10,21, 22,26,28,55,56,72]. Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 /

3 Opis metody W Zak³adzie Radioterapii gliwickiego oddzia³u Centrum Onkologii w trakcie leczenia promieniami jest stosowana technika bramkowania oddechowego, której przygotowanie i realizacja oparta jest na dwóch systemach kontroli oddechowej pacjenta (RGS Respiratory Gating System). Pierwszy z nich stosowany jest w trakcie tomografii komputerowej, bêd¹cej jedn¹ z procedur planowania leczenia promieniami, drugi natomiast, podczas resymulacji i seansu terapeutycznego. Oba obs³ugiwane s¹ przez ten sam system elektroniczny RPM (Real Time Position Management) firmy Varian. Pierwszy, oparty jest na zastosowaniu elastycznego pasa zak³adanego (w przypadku leczenia zmian zlokalizowanych w w¹trobie) na nadbrzusze bezpoœrednio przed u³o eniem pacjenta na stole tomografu komputerowego (CT Somatom Sensation Open, Siemens), w którym umieszcza siê ciœnieniowy czujnik dziêki któremu mo liwe jest œledzenie toru oddechowego (ruch oddechowy przek³ada siê na zmiany ciœnienia w pasie) (rycina 1). Tor oddechowy zapisywany jest w postaci sinusoidy obrazuj¹cej ruch œciany jamy brzusznej i klatki piersiowej w funkcji czasu. Wykres ten pozwala na wybranie interesuj¹cego nas zakresu fazy oddechowej (wyra onego odsetkiem czasu jednego pe³nego cyklu oddechowego [wdechu i wydechu]). W wyborze zakresu fazy oddechowej kierujemy ruchomoœci¹ zewnêtrznych struktur anatomicznych i wybieramy go kiedy zakres ruchów jest najmniejszy. Z uwagi na du e osobnicze zró nicowanie torów oddechowych zakres wybranej przez nas fazy mo e byæ bardzo ró ny od 70% fazy wydechu do 10% fazy odpowiadaj¹cej przejœciu wydechu w wdech (rycina 2). Po zdefiniowaniu interesuj¹cej nas fazy oddechu, wykonywana jest w trakcie jej trwania tomografia komputerowa. Nastêpnie zapamiêtany wykres obrazuj¹cy tor oddechowy poddany jest rêcznej obróbce. Specjalny program komputerowy (RPM) automatycznie rozpoznaje i oznacza na wykresie w postaci punktów szczytowe fazy wdechu i wydechu. W odniesieniu do nich zaznacza wybran¹ wczeœniej fazê oddechow¹. W przypadku nierównomiernego oddechu istnieje mo liwoœæ manualnego dopasowania po³o enia wspomnianych powy ej punktów. W przypadku wiêkszych anomalii toru oddechowego (np. kaszel) powoduj¹cych okresowe zwiêkszenie wielkoœci amplitud mo liwe jest zaznaczenie tej czêœci wykresu, co skutkuje pominiêciem go przy rekonstrukcji obrazu CT. Po wykonaniu tomografii komputerowej, w wybranej uprzednio fazie oddechowej konturuje siê guz, a nastêpnie ustawia izocentrum. Drugi system RGS sk³ada siê z kamery na podczerwieñ (rycina 3) i kostki metapleksowej z dwoma znacznikami rozpoznawanymi przez t¹ kamerê, mocowanej przylep- Rycina 1 Elastyczny pas zak³adany na nadbrzusze leczonego chorego z ciœnieniowym czujnikiem, dziêki któremu mo liwe jest œledzenie toru oddechowego. Flexible belt with pressure probe put on patient's epigastric region for following breathing cycle. Rycina 2 Zapis toru oddechowego z wybran¹ faz¹ do bramkowania wi¹zki promieniowania. Graph of breathing cycle with chosen gating phase. Rycina 3 Kamera rejestruj¹ca promieniowanie podczerwone. Camera recording infrared beams. 456 Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 7-8 L. Miszczyk i wsp.

4 cem na œcianie jamy brzusznej w trakcie symulacji pól napromieniania i realizacji leczenia promieniami, w miejscu, gdzie wczeœniej znajdowa³ siê czujnik ciœnieniowy (rycina 4). Podczas symulacji pól napromieniania (Acuity,Varian) rejestrowany jest cykl oddechowy, zgodny w fazie (i d³ugoœci fazy) z oznaczonym uprzednio podczas badania tomografii komputerowej, wykorzystywany póÿniej do kierowania emisj¹ wi¹zki przez przyspieszacz liniowy (Clinac 23EX-S). System RGS porównuje cykl oddechowy obserwowany na przyspieszaczu z cyklem wzorcowym oznaczonym na symulatorze (rycina 5). Po wykonaniu wszystkich procedur przygotowawczych przeprowadzana jest radioterapia. Po stabilizacji chorego na aparacie terapeutycznym dokonywana jest weryfikacja radiologiczna u³o enia chorego na aparacie z u yciem systemu elektronicznych obrazów portalowych lub technik image guided radiotherapy (IGRT). Nastêpnie prowadzona jest analiza toru oddechowego. Po wykonaniu tych procedur przeprowadzane jest napromienianie. Emisja wi¹zki jest na przemian wznawiana i zatrzymywana odpowiednio do cyklu oddechowego chorego. W przypadku zaburzeñ toru oddechowego nastêpuje automatyczne wstrzymanie wi¹zki, a nastêpnie wznawianie po jego normalizacji. Integracja obu systemów kontroli oddechowej chorego stwarza mo liwoœæ prowadzenia tzw. czterowymiarowej radioterapii 4DRT (Four-Dimensional Radiation Therapy) (rycina 6). System RGS jest kompatybilny z technik¹ IMRT (modulacja intensywnoœci mocy dawki Intensity Modulated Radiation Therapy), jednak e ze wzglêdu na zwielokrotnienie i tak ju bardzo znacznie wyd³u onego czasu napromieniania w porównaniu z konwencjonaln¹ radioterapi¹ konformaln¹, leczenie polegaj¹ce na po³¹czeniu techniki IMRT z bramkowaniem oddechowym jest bardzo czasoch³onne i przez to trudne w realizacji. Kolejnym minusem napromieniania z bramkowaniem oddechowym przy u yciu stosowanego przez nas systemu jest trudnoœæ planowania niekoplanarnego uk³adu wi¹zek promieniowania. Znaczniki umieszczone w metapleksowej kostce umieszczanej na skórze chorego, przy k¹tach wiêkszych od 5 mog¹ nie byæ rejestrowane przez kamerê na podczerwieñ (znajduj¹c¹ siê na œcianie bunkra naprzeciwleg³ej do przyspieszacza b¹dÿ symulatora) przy rotacji sto³u terapeutycznego. Kolejnym problemem przy niekoplanarnym uk³adzie wi¹zek jest ustawienie toru oddechowego zgodnego z zarejestrowanym na symulatorze przy innych ani eli naprzeciwleg³e u³o eniach kostki z markerami i kamery na podczerwieñ. Wad¹ techniki bramkowania oddechowego jest wspomniana ju powy ej jej czasoch³onnoœæ. Utrudnia ona znacznie zastosowanie tej metody leczenia w rutynowej konwencjonalnej radioterapii. Trudnoœci z tym zwi¹zane maj¹ podwójny charakter. Po pierwsze, d³ugie seanse terapeutyczne s¹ trudne do zaakceptowania przez chorych, po drugie, stosowanie tej techniki ogranicza mo liwoœci wykorzystania przyspieszacza Rycina 4 Kostka metapleksowa odbijaj¹ca promieniowanie podczerwone umieszczona na nadbrzuszu chorego (etap symulacji pó³ napromienianych). Metaplex box with infrared markers put on patient's epigastrum (simulation). Rycina 5 Obraz monitora systemu RGS. Synchronizacja napromieniania z cyklem wzorcowym zapamiêtanym podczas symulacji. RGS monitor view. Synchronization of irradiation with breathing cycle chosen during simulation. dla leczenia innych chorych, co przy infrastrukturze radioterapii w Polsce ma niebagatelne znaczenie. Sk³oni³o to nas do ograniczenia w chwili obecnej zastosowania bramkowania oddechowego w leczeniu guzów w¹troby tylko do procedur radiochirurgicznych. Do leczenia takiego kwalifikujemy nieoperacyjne, z³oœliwe guzy w¹troby zarówno pierwotne jak i przerzutowe, o najwiêkszym wymiarze 6 cm, pod warunkiem, e ich liczba nie przekracza trzech. Chorzy poddani takiemu leczeniu musz¹ byæ w dobrym stanie ogólnym (ZUBROD 0-2), aktywnoœci w surowicy aminotransferazy alaninowej i asparginianowej, fosfatazy alkalicznej oraz stê enie bilirubiny nie mog¹ przekraczaæ trzykrotnej wartoœci normy, czas krwawienia i krzepniêcia powinien siê mieœciæ w granicach normy, a poziom bia³ka ca³kowitego musi byæ ³ 6 g%. Chorego stabilizuje siê do wykonania procedur przygotowawczych i realizacji leczenia w materacu pró niowym (rycina 7). Badanie TK do planowania leczenia, w celu lepszego zobrazowania zmian w w¹trobie wykonuje siê z podaniem do ylnego Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 /

5 Rycina 6 Realizacja napromieniania z bramkowaniem oddechowym. Irradiation using respiratory gating system. Rycina 7 Unieruchomienie chorego w materacu pró niowym. Vacuum immobilization of patient. kontrastu, a skany wykonuje siê co 3-5 mm w fazie wrotnej. Kliniczn¹ objêto æ tarczow¹ (CTV) definiuje siê poprzez dodanie do objêto ci guza (GTV) 0,5-1 cm marginesu. Dawkê promieniowania specyfikuje siê tak, aby ca³y obszar tarczowy (PTV) by³ objêty zadan¹ dawk¹ (tzw. specyfikacja do minimum w PTV) (rycina 8). Dawka w izocentrum (zwykle to samym z centraln¹ czê ci¹ guza) jest wy sza od dawki specyfikowanej (przy wiêkszych guzach mo e ona wynosiæ do 150% dawki w minimum). Planowanie leczenia promieniami przeprowadza siê przy u yciu systemu 458 Eclipse (Varian). Chorych leczymy przy u yciu dawki frakcyjnej wynosz¹cej 12 Gy do dawki ca³kowitej 36 Gy z jednotygodniowymi odstêpami pomiêdzy frakcjami. Stosujemy technikê z u yciem ³ 5 koplanarnych wi¹zek napromieniania. Przed ka d¹ frakcj¹ radioterapii, po u³o eniu chorego na aparacie terapeutycznym, wykonuje siê weryfikacjê po³o enia izocentrum w oparciu o zdjêcia portalowe lub z u yciem technik IGRT (Image Guided Radiotherapy) CBCT (Cone Beam CT) lub obrazy kv z fuzj¹ z rekonstrukcjami pochodz¹cymi z planowania leczenia i ewentualn¹ korekcj¹ po³o enia chorego. Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 7-8 Dyskusja W opinii niektórych autorów rola radioterapii ogranicza siê do leczenia paliatywnego i to tylko w wyselekcjonowanych grupach chorych na nieoperacyjnego guza w¹troby lub z przerzutami do w¹troby [18]. Opinia o niewielkiej warto ci radioterapii mo e byæ efektem selekcji chorych o gorszym rokowaniu do radioterapii oraz stosowania we wcze niejszych latach stosunkowo niskich dawek promieniowania, co by³o spowodowane brakiem technicznych mo liwo ci eskalacji dawki oraz suboptymalnych z biologicznego i fizycznego punktu widzenia technik radioterapii [47]. Dopiero wdro enie technik konformalnych w radioterapii, w których wykorzystuje siê planowanie leczenia w oparciu o badanie TK, pozwoli³o na precyzyjn¹ lokalizacjê obszaru tarczowego i cis³e dopasowanie kszta³tu pól napromieniania do guza. Z kolei postêp wiedzy na temat tolerancji w¹troby i otaczaj¹cych tkanek zdrowych na promieniowanie stworzy³ radiobiologiczne przes³anki dla znacz¹cego podwy szenia dawki w obszarze guza w¹troby [11,2,36]. Wyniki radioterapii konformalnej w guzach w¹troby, z u yciem wzglêdnie wysokich dawki promieniowania w skojarzeniu z chemioterapi¹ dotêtnicz¹ przemawiaj¹ za akceptowaln¹ toksyczno ci¹ i zadawalaj¹c¹ skuteczno ci¹ tej metody szczególnie w raku w¹trobowokomórkowym (odsetek chorych bez progresji w w¹trobie 50%) [9,51]. Badania oceniaj¹ce odpowied guza na leczenie wskazuj¹ na fakt, e pierwotne guzy w¹troby nie s¹ promieniooporne i efekt promieniowania jest zale ny od dawki [22,51,71]. Z kolei promieniowra liwo æ guzów przerzutowych mo e byæ prognozowana na podstawie potencjalnej promieniowra liwo ci guza pierwotnego. Ogromny postêp technologiczny, jaki siê dokona³ we wspó³czesnej radioterapii pozwoli³ na zapocz¹tkowanie i rozwój technik napromieniania stereotaktycznego (i radiochirurgii). Podstaw¹ radioterapii stereotaktycznej i radiochirurgii jest skojarzenie precyzyjnego obrazowania radiologicznego ze cis³ym unieruchomieniem chorego i ustaleniem zewnêtrznych punktów znacznikowych dok³adnie odpowiadaj¹cych lokalizacji guza. Pozwala to na podawanie wysokich jednorazowych lub kilkurazowych dawek promieniowania, dok³adnie w obszarze guza z oszczêdzeniem otaczaj¹cych tkanek w skutek wysokiego gradientu dawki promieniowania poza guzem [59]. Korzystne wyniki radioterapii stereotaktycznej guzów mózgu [42] sta³y siê zachêt¹ do stosowania tej metody w innych lokalizacjach narz¹dowych, szczególnie w p³ucach i w¹trobie. Biologiczny efekt wysokich, jedno- lub kilkurazowych dawek promieniowania w wielu typach guzów jest znacz¹co wy szy ni w konwencjonalnej radioterapii frakcjonowanej prowadzonej nawet do wysokiej dawki. Wynika to z naprawy uszkodzeñ subletalnych w komórkach guza pomiêdzy frakcjami dziennymi [61]. Przy za³o eniu, e napromieniany jest szybko dziel¹cy siê guz o niskiej mo liwo ci naprawy uszkodzeñ subletalnych, biologiczny efekt dawki 36 Gy podanej w 3 frakcjach 12 Gy jest równy dawl. Miszczyk i wsp.

6 Rycina 8 Plan leczenia chorego z guzem w¹troby przy u yciu stereotakycznej radiochirurgii z bramkowaniem oddechowym. Treatment plan of liver tumor patient using gated stereotactic radiosurgery. Tabela I Kryteria ograniczeñ dawki w narz¹dach krytycznych. Dose limits in critical tissues. warzysz¹c¹ marskoœæ w¹troby, a szczególnie wielkoœæ guza i jego lokalizacjê. Poza najwczeœniejszymi doœwiadcze- Narz¹d Rdzeñ krêgowy Nerki W¹troba (funkcjonalna) Jelita o³¹dek Ograniczenia dawki D max. 6 Gy/ frakcjê D max. 18 Gy/w 3 frakcjach 2/3 nerki prawej < 5 Gy/frakcje 2/3 nerki prawej < 15 Gy/ w 3 frakcjach ew 2/3 objêtoœci obu nerek < 15 Gy/ w 3 frakcjach Nie wiêcej ni 30% funkcjonalnej w¹troby 7 Gy/frakcjê Nie wiêcej ni 50% funkcjonalnej w¹troby 5 Gy/frakcjê Nie wiêcej ni 30% funkcjonalnej w¹troby 21 Gy/ w 3 frakcjach Nie wiêcej ni 50% funkcjonalnej w¹troby 15 Gy/w 3 frakcjach D max. 10 Gy/frakcjê, jednak ³ 7 Gy/frakcjê w objêtoœci cm D max. 30 Gy/w 3 frakcjach Tabela II Wyniki radioterapii stereotaktycznej guzów w¹troby (dane z piœmiennictwa). Results of liver tumors stereotactic extracranial radiotherapy (data from literature). Autor *- w tym 3 zgony, BD- brak danych, HCC- rak w¹trobowokomórkowy, Meta- przerzuty, Odczyny- odczyny i powik³ania popromienne, G- stopieñ nasilenia odczynu popromiennego G1-2- niewielki i umiarkowany, G3-5- nasilony 5 3 D max. 10 Gy/frakcjê, jednak ³ 7 Gy/frakcjê w objêtoœci cm D max. 30 Gy/w 3 frakcjach Liczba chorych z przerzutami/ z guzem pierwotnym Mediana obserwacji miesi¹ce 5 3 Mediana objêtoœci (zasiêg) guza Dawka ca³kowita/ dawka frakcyjna Kontrola miejscowa B lomgren [6] 23 (14/9) 1, (5-229) Gy/8-30 Gy 100% K avanagh [27] 21 (21/0) (1-98) Gy/12-20 Gy 93% S chefter [55] 18 (18/0) 7 17,8 (3-98) Gy/12-20 Gy - Wada [64] (0,5-13) 45 Gy/15 Gy 71% H erfath [22] 37 (33/4) 5, 7 10 (1-132) Gy/14-26 Gy Mendez-Romero [43] D c<20gy 67% Dc³ 20 Gy 81%- 25 (17/8) 12, 9 22 (1,1-322) 25-37,5 Gy/ 5-12,5Gy 82% W ulf [71] 44 (39/5) 21 HCC 114 (14-516) Meta 53 (26-486) 30-37,5 Gy/ 10-12,5Gy HCC 100% Meta 66% 3 x 10 Gy 58% ³ 3 x 12 Gy 82% Odczyny G % G3-5 17%* G1-2 BD G3-5 5% G1-2 28% G3-5 0% G1-2 BD G3-5 0% G1-2 40% G3-5 0% G1-2 96% G3-5 6% PóŸne G3-5 4% G1-2 27% G3-5 0% PóŸne 0% ce 66 Gy w napromienianiu konwencjonalnym dawk¹ frakcyjn¹ 2 Gy. Je eli przyj¹æ, e guz wolniej rosn¹cy cechuje siê du ¹ zdolnoœci¹ naprawy uszkodzeñ subletalnych, to wówczas biologiczny efekt dawki 36 Gy podanej w 3 frakcjach 12 Gy jest rów- ny dawce 108 Gy w napromienianiu konwencjonalnym dawk¹ frakcyjn¹ 2 Gy. Wysokie, jednorazowe dawki promieniowania powoduj¹ wyst¹pienie w krótkim czasie od radioterapii martwicy w guzie, oraz towarzysz¹cego uszkodzenia naczyñ krwionoœnych guza [48], jest to zatem, dzia³anie ablacyjne, co mo e potêgowaæ efekt biologiczny wynikaj¹cy z typowego dzia³ania promieniowania jonizuj¹cego na komórki. Je eli w radioterapii stereotaktycznej stosuje siê bramkowanie oddechu, to ryzyko b³êdu geograficznego jest zminimalizowane, co stwarza warunki dla zmniejszenia obszaru naporomieniania, a co za tym idzie, daje mo liwoœæ podwy szenia dawki promieniowania i w konsekwencji potencjalnej poprawy wyników radioterapii. Z drugiej strony, pamiêtaæ nale y jednak o tym, e wysokie dawki frakcyjne s¹ szczególnie niebezpieczne dla tkanek zdrowych reaguj¹cych póÿnym odczynem popromiennym i stosowanie radioterapii stereotaktycznej w praktyce klinicznej wymagaæ mo e rewizji dotychczasowej wiedzy na temat dawek tolerancji w radioterapii. Niemniej, na podstawie wnikliwej analizy odczynów i powik³añ po radioterapii konwencjonalnej, w oparciu o odpowiednie modele matematyczne, uwzglêdniaj¹c wysok¹ biologiczn¹ efektywnoœæ wysokich dawek frakcyjnych radioterapii w¹troby, okreœlono ograniczenia dawki dla narz¹dów krytycznych w radioterapii stereotaktycznej guzów w¹troby (tabela I) [4,71]. Istotnym jest jednak fakt, e ograniczenia te stosuje siê do okreœlonego typu frakcjonowania dawki, a zatem stosowanie schematów radioterapii znacz¹co ró ni¹cych siê od 3 frakcji po Gy mo e wymagaæ modyfikacji kryteriów ograniczeñ dawki. Ponadto przy kwalifikacji i planowaniu leczenia promieniami nale y braæ pod uwagê równie szereg czynników klinicznych mog¹cych mieæ wp³yw na tolerancjê leczenia takich jak: stan ogólny chorych, to- Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 /

7 niami z radioterapi¹ stereotaktyczn¹ w guzach w¹troby, gdzie obserwowano powik³ania œmiertelne u 3 chorych (13%) [6], obecnie kilka oœrodków na œwiecie opublikowa³o doœwiadczenia w³asne, z których wynika, e tolerancja radioterapii stereotaktycznej jest bardzo dobra, a odsetek nasilonych objawów niepo ¹danych niewielki i akceptowalny (tabela II). Radioterapia stereotaktyczna guzów w¹troby, szczególnie z zastosowaniem odpowiednio wysokich dawek promieniowania, wydaje siê byæ bardziej skuteczna ni radioterapia frakcjonowana konwencjonalnie, jednak okres obserwacji leczonych chorych jest zbyt krótki, aby wyci¹gaæ jednoznaczne wnioski. Odsetek kontroli miejscowej po radioterapii stereotaktycznej (ocenianej jako odsetek chorych bez progresji guza) zawiera siê w przedziale od 66% do 100% (tabela II). Wyniki leczenia stereotaktycznego zale ¹ od typu guza (pierwotny lub przerzuty), utkania histopatologicznego, wielkoœci i zaawansowania guza oraz chorób wspó³istniej¹cych. Warto zwróciæ uwagê, e w niektórych doniesieniach przedstawiono wyniki leczenia bardzo ma³ych zmian w w¹trobie, co w konsekwencji wp³ywa zarówno na skutecznoœæ jak i toksycznoœæ leczenia w okreœlonych oœrodkach [64]. Podsumowuj¹c, radioterapia stereotaktyczna z bramkowaniem oddechowym stanowi obiecuj¹c¹ metodê miejscowego leczenia guzów w¹troby. Metoda ta wci¹ siê rozwija w aspekcie radiobiologicznych podstaw, frakcjonowania dawki i technik napromieniania. W wiêkszoœci wstêpne wyniki leczenia z zastosowaniem radioterapii stereotaktycznej, niewielkie liczbowo grupy chorych oraz brak odpowiednich badañ klinicznych nie pozwalaj¹ na porównanie tej metody z innymi sposobami leczenia miejscowego guzów w¹troby. Piœmiennictwo 1. Adam R., Delvard V., Pascal G. et al.: Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy. A model to predict long-term survival. Ann. Surg. 2004, 240, Adam R., Hagopian EJ., Linhares M. et al.: A comparison of percutaneous cryosurgery and percutaneous radiofrequency for unresectable hepatic malignancies. Arch. Surg. 2002, 137, Atalay G., Biganzoli L., Renard F. et al.: Clinical outcome of breast cancer patients with liver metastases alone in the anthracycline-taxane era: a retrospective analysis of two prospective, randomized metastatic breast cancer trials. Eur. J. Cancer 2003, 39, Berbeco R.I., Nishioka S., Shirato H., Jiang S.B.: Residual motion of lung tumors in end-of-inhale respiratory gated radiotherapy based on external surrogates. Med. Phys. 2006, 33, Bielicki D., Sul yc-bielicka V.: Postêpy chemioterapii raka jelita grubego. Gastroenterol. Pol. 2003, 10, Blomgren H., Lax I., Naslund I. et al.: Stereotactic high dose fraction radiation therapy of extracranial tumors using an accelerator. Acta Oncol. 1995, 34, Boda-Heggemann J., Walter C., Mai S. et al.: Frameless stereotactic radiosurgery of a solitary liver metastases using active breathing control and stereotactic ultrasound. Strahenther Onkol 2006, 182, Bronowicki J.P., Vetter D., Dumas F. et al.: Transcatheter oily chemoembolization for hepatocellular carcinoma. A 4-year study of 127 French patients. Cancer 1994, 74, Cheng J.CH., Chuang V.P., Cheng S.H. et al.: Local Radiotherapy with or without transcatheter arterial chemoembolization for patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000, 47, Chung I.W., Han D.S., Paik C.H. et al.: Localized oesophageal ulceration after CyberKnife treatment for metastatic hepatic tumor of colon cancer. Korean J. Gastroenterol. 2006, 47, Coia L.R., Myerson R.J., Tepper J.E.: Late effects of radiation therapy on the gastrointestinal tract. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995, 31, Cornier J.N., Thomas K.T., Chari R.S. et al.: Management of hepatocellular carcinoma. J. Gastrointest. Surg. 2006, 10, Dawson L.A., Eccles C., Craig T.: Individualized image guided iso-ntcp based liver cancer SBRT. Acta Oncol. 2006, 45, Dawson L.A., Lawrence T.S.: The role of radiotherapy in the treatment of liver metastases. Cancer J. 2004, 10, Dawson L.A., McGinn C.J., Normolle D. et al.: Escalated focal liver radiation and concurrent hepatic artery fluorodeoxyuridine for unresectable intrahepatic malignacies. J. Clin. Oncol. 2000, 18, Dawson L.A., Ten Haken R.K., Lawrence T.S.: Partial irradiation of the liver. Sem. Radiat. Oncol. 2001, 11, Ebara M., Ohto M., Sugiura N. et al.: Percutaneous ethanol injection for the treatment of small hepatocellular carcinoma. Study of 95 patients. J. Gastroenterol. Hepatol. 1990, 5, Farmer D.G., Rosove M.H., Shaked A. et al.: Current treatment modalities for hepatocellular carcinoma. Ann. Surg. 1994, 219, Fiedler V.U., Schwarcmaier H.J., Eickmeier F.: Laser-induced interstitial thermotherapy of liver metastases in an interventional 0,5 Tesla MRI system: technique and first clinical experiences. J. Magn. Reson Imaging 2001, 13, Fong Y., Cohen A.M., Fortner J.G.et al.: Liver resection for colorectal metastases. J. Clin. Oncol. 1997, 15, Fuss M., Charles R.T.: Stereotactic Body Radiation therapy: an ablative treatment option for primary and secondary liver tumors. Ann. Surg. Oncol. 2004, 11, Herfarth K.K., Debus J., Lohr F. et al.: Stereotactic single-dose radiation therapy of liver tumors: results of a phase I/II trial. J. Clin. Oncol. 2001, 19, Idani H., Narusue M., Kin H. et al.: Hepatic resection for liver metastasis of sigmoid colon cancer after incomplete percutaneus microvave coagulation therapy Hepatogastroenterology 2001, 48, Jackson A., Ten Haken R.K., Robertson J.M.: Analysis of clinical complication data for radiation hepatitis using a parallel architecture model. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995, 31, Jarnagin W.R., Fong Y., DeMatteo R.P. et al.: Staging, resectability and outcome in 225 patients with hilar cholangiocarcinoma. Ann. Surg. 2001, 234, Kavanagh B.D., McGarry M.C., Timmerman R.D.: Extracranial radiosurgery (stereotactic body radiation therapy) for oligometastases. Semin. Radiat. Oncol. 2006, 16, Kavanagh B.D., Schefter T.E., Cardenes H.R. et al.: Interim analysis of a prospective phase I/II trial of SBRT for liver metastases. Acta Oncol. 2006, 45, Kavanagh B.D., Timmerman R.D.: Stereotactic radiosurgery and stereotactic body radiation therapy: an overwiev of technical considerations and clinical applications. Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 2006, 20, Khan S.A., Davidson B.R., Goldin R. et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma: consensus document. Gut 2002, 51, Kitamura K., Shirato H., Seppewoolde Y. et al.: Tumor location, cirrhosis, and surgical history contribute to tumor movement in the liver, as measured during stereotactic irradiation using a real-time tumortracking radiotherapy system. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003, 56, Kitamura K., Shirato H., Shimizu S. et al.: Registration accuracy and possible migration of internal fiducial gold marker implanted in prostate and liver treated with real-time tumor-tracking radiation therapy (RTRT). Radiother. Oncol. 2002, 62, Koniaris L.G., Chan D.Y., Magee C. et al.: Focal hepatic ablation using intestitial photon radiation energy. J. Am. Coll. Surg. 2000, 192, Ko³osza Z., Banasik R.T., Zem³a B.F.P.: Nowotwory z³oœliwe w województwie œl¹skim w 2003 roku. Zak³ad Epidemiologii, Centrum Onkologii-Instytut im. M. Sk³odowskiej-Curie, oddzia³ w Gliwicach, Gliwice Korniluk J., Wcis³o G., Brzozowski K. i wsp.: Chemioterapia dotêtnicz¹ metod¹ bolus z zastosowaniem 5-Fu przerzutów raka jelita grubego do w¹troby. Wspó³czesna Onkologia 2002, 4, Fritz P., Kraus H.J., Dolken W. et al.: Technical note: gold marker implants and high-frequency jet ventilation for stereotactic, single-dose irradiation of liver tumors. Technol Cancer Res Treat 2006, 5, Lawrence T.S., Robertson J.M., Anscher M.S. et al.: Hepatic toxicity resulting from cancer treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995, 31, Lin S.M., Lin C.J., Lin C.C. et al.: Randomized controlled trial comparing percutaneous radiofrequency thermal ablation, percutaneous ethanol injection and percutaneous acetic acid injection to treat hepatocellular carcinoma 3 cm or less. Gut 2005, 54, Lorenz M, Muller H.H.: Randomized, multicenter trial of fluorouracil plus leucovorin administered either via hepatic arterial or intravenous infusion versus fluorodeoxyuridine administered via hepatic arterial infusion in patients with nonresectable liver metastases from colorectal carcinoma. J. Clin. Oncol. 2000, 18, Maarouf M., Treuer H., Kocher M. et al.: Radiation exposure of extracranial organs at risk during stereotactic linac radiosurgery. Strhlenther. Oncol. 2005, 181, Mageras G.S.: Management of target localization uncertainities in external-beam therapy. Semin. Radiat. Oncol. 2005, 15, McGinn C.J., Ten Haken R.K., Ensminger W. et al.: Treatment of intrahepatic cancers with radiation doses based on a normal tissue complication probability model. J. Clin. Oncol. 1998, 16, Mehta M.P., Tsao M.N., Whelan T.J.: The American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) evidence-based review of the role of radiosurgery for brain metastases. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005, 63, Mendez-Romero A., Wunderink W., Hussain S.M. et al.: Stereotactic radiation therapy for primary and metastatic liver tumors: a single institution phase I-II study. Acta Oncol. 2006, 45, Miszczyk L., WoŸniak G., S³omian G.: Wyniki radioterapii przerzutów do w¹troby. Wspó³czesna Onkologia 2002, 6, Murthy R., Xiong H., Nunez R. et al.: Yttrium 90 resign microspheres for the treatment of unresectable colorectal hepatic metastases after failure of multiple chemotherapy regimens: preliminary results. J. Vasc. Interv. Radiol. 2005, 16, Nabholz J-M., Falkson C., Campos D. et al.: Docetaxel and Doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as a first line chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial. J. Clin. Oncol. 2003, 21, Nerenstone S.R., Ihde D.C., Friedman M.A.: Clinical trials in primary hepatocellular carcinoma: current status and future directions. Cancer Treat. Rev. 1988, 15, Niranjan A., Gobbel GT., Kondziolka D. et al.: Experimental radiobiological investigations into radiosurgery: present understanding and future directions. Neurosurgery 2004, 55, Pawlak J., Kiwior J., Alsharabi A. et al.: Alkoholizacja ogniskowych zmian nowotworowych w w¹trobie Polski Przegl¹d Chirurgiczny 1996, 68, Rietzel E., Rosenthal SJ., Gierga DP. et al.: Moving targets: detection and tracking of internal organ motion for treatment planning and patient set-up. Radiother. Oncol. 2004, 73, Robertson J.M., Lawrence T.S., Andrews J.C. et al.: Long-term results of hepatic artery fluorodeoxyuridine and conformal radiation therapy for primary hepatobilliary cancers. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997, 37, Robertson J.M., Lawrence T.S., Walker S. et al.: The treatment of colorectal liver metastases with conformal radiation therapy and regional chemotherapy. Int J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995, 32, Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 7-8 L. Miszczyk i wsp.

8 53. Rossi S., Di Stasi M., Buscarini E. et al.: Percutaneous RF thermal ablation in the treatment of hepatic cancer. AJR Am. J. Roentgenol. 1996, 167, Rougier P., Laplanche A., Huguier M. et al.: Hepatic arterial infusion of floxuridine in patients with liver metastases from colorectal carcinoma: long-term results of a prospective randomized trial. J. Clin. Oncol. 1992, 10, Schefter T.E., Kavanagh B.D., Timmerman R.D. et al.: A phase I trial of stereotactic body radiation therapy (SBRT) for liver metastases. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005, 62, Shioyama Y., Nakamura K., Anai S. et al.: Stereotactic radiotherapy for lung and liver tumors using a body cast system: setup accuracy and preliminary clinical outcome. Radiation Med. 2005, 23, Shirato H., Seppenwoolde Y., Kitamura K. et al.: Intrafractional tumor motion: lung and liver. Semin. Radiat. Oncol. 2004, 14, Simmonds P.C.: Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer. Systematic review and meta-analysis. Colorectal Cancer Collaborative Group. BMJ 2000, 321, Slotman B.J., Solberg T., Wurm R. et al.: Extracranial stereotactic radiotherapy and radiosurgery. Taylor&Francis, New York, S³omian G.: Skutecznoœæ leczenia uzupe³niaj¹cego chorych na raka esicy. Rozprawa na stopieñ doktora nauk medycznych. ŒLAM Zabrze Steel G.G.: Basic Clinical Radiobiology. Arnold, London, Stehlin J.S., de Ipolyi P.D., Greeff P. et al.: Treatment of cancer of the liver. Ann. Surg. 1988, 208, Stubbs R.S., Cannan R.J., Mitchell A.W.: Selective internal radiation therapy (SIRT) with 90Yttrium microspheres for extensive colorectal liver metastases Hepatogastroenterology 2001, 48, Wada H., Takai Y., Zamada S.: Univariate analysis of factors correlated with tumor control probability of three-dimensional conformal hypofractionated highdose radiotherapy for small pulmonary or hepatic tumors. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004, 58, Wagman R., Yorke E., Ford E. et al.: Respiratory gating for liver tumors: use in dose escalation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys 2003, 55, Wagner J.S., Adson M.A., van Heerden J.A. et al.: The natural history of hepatic metastases from colorectal cancer. Ann. Surg. 1984, 199, Weber S.M., Jarnagin W.R., DeMatteo R.P. et al.: Survival after resection of multiple hepatic colorectal metastases. Ann. Surg. Oncol. 2000, 7, Wessels F.J., Schell S.R.: Radiofrequency ablation treatment of refractory carcinoid hepatic metastases. J. Surg. Res. 2001, 95, Wong J.Y.C., Chu D.Z., Yamauchi D.M. et al.: A phase I radioimmunotherapy trial evaluating 90Yttrium-labelled anti-carcinoembrionic antigen (CEA) chimeric T84,66 in patients with metastatic CEA-producing malignancies. Clin. Cancer Res. 2000, 6, WoŸniak G.: Ocena jakoœci radioterapii w oparciu o analizê obrazów portalowych. Rozprawa na stopieñ doktora nauk medycznych. COI Warszawa Wulf J., Guckenberger M., Haedinger U. et al.: Stereotactic radiotherapy of primary liver cancer and hepatic metastases. Acta Oncol. 2006, 45, Wulf J., Hadinger U., Oppitz U. et al.: Stereotactic radiotherapy of targets in the lung and liver. Strahlenther. Oncol. 2001, 177, Wurm RE., Gum F., Erbel S. et al.: Image guided respiratory gated hypofractionated Stereotactic Body Radiation Therapy (H-SBRT) for liver and lung tumors: Initial experience. Acta Oncol. 2006, 45, Vilana R., Bruix J., Bru C. et al.: Tumor size determines the efficacy of percutaneous ethanol injection for the treatment of small hepatocellular carcinoma. Hepatology 1992, 16, Yin F., Kim J.G., Haughton C. et al.: Extracranial radiosurgery: immobilizing liver motion in dogs using high-frequency jet ventilation and total intravenous anesthesia.. Int J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001, 49, Zaniboni A., Barni S., Labianca R.: Epirubicin, cisplatin and continuous infusion 5-fluorouracil is an active and safe regimen for patients with advanced gastric cancer. An Italian Group for the Study of Digestive Tract (GISCAD) report. Cancer 1995, 76, Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 /