The influence of N-methylation on conformational properties of peptides with Aib residue. Roksana Wałęsa, Aneta Buczek, Małgorzata Broda

Wielkość: px

Rozpocząć pokaz od strony:

Download "The influence of N-methylation on conformational properties of peptides with Aib residue. Roksana Wałęsa, Aneta Buczek, Małgorzata Broda"

Zbigniew Małecki
8 lat temu
Przeglądów:

1 The influence of N-methylation on conformational properties of peptides with ib residue. Roksana Wałęsa, neta Buczek, Małgorzata Broda

2 Konformacje peptydów w W W w 2

3 Budowa białek 3

4 Modyfikacje peptydów modyfikacje peptydów łańcuch boczny łańcuch główny O R1 H α -tetrapodstawione O R3R2 H Oaminokwasy O R2 O N-alkilowanie β-substytucja cyklizacja łańcucha α N N N α N X NN N Y N analogi proliny azapeptydy peptyd H O ibr2 R1 HH Opeptoid R3 R1 O cyklizacja łańcucha α,β-dehydroaminokwasy peptoidy R3 α N-alkilowanie α- tetrapodstawione aminokwasy 4

łańcucha α N N N α N X NN N Y N analogi proliny azapeptydy peptyd H O ibr2 R1 HH Opeptoid

5 ktywność biologiczna peptydów zawierajacych resztę ib chiralna reszta ib (kwas α-aminoizomasłowy) należy do grupy aminokwasów niebiałkowych; powszechnie występujący element metabolitów pochodzenia grzybiczego i bakteryjnego; Peptaibiotyki - peptydy pochodzenia grzybiczego o udowodnionej aktywności antybiotycznej zawierające co najmniej jedną resztę ib; alametycyna 5

element metabolitów pochodzenia grzybiczego i bakteryjnego; Peptaibiotyki - peptydy

6 horoba lzheimera - postępująca, degeneracyjna choroba ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzująca się występowaniem otępienia - nazwa pochodzi od nazwiska niemieckiego psychiatry i neuropatologa loisa lzheimera, który opisał tę chorobę w 1906 r - podczas choroby dochodzi do zaniku kory mózgowej - na poziomie mikroskopowym stwierdza się obecność blaszek starczych zbudowanych z beta-amyloidu 6 Beta-amyloid

lzheimera, który opisał tę chorobę w 1906 r - podczas choroby dochodzi do zaniku kory mózgowej - na

7 nalogi endomorfin jako potencjalne inhibitory oligomeryzacji blaszek amyloidowych - wykorzystanie reszt aminokwasowych wywołujących konformację β-zgięcia takich jak prolina, (Z)- Phe czy kwas α-aminobutanowy (ib) poprzez ich włączenie w postaci krótkich sekwencji peptydowych do amyloidogeicznego łańcucha polipeptydowego hamuje oligomeryzację fibryli amyloidu (β ) -ndomorfina I jest tetrapeptydem, składającym się z 4 reszt aminokwasowych promujących konformację β-zgięcia w testach in vitro wykazano, że analog M-1 zawierający resztę ib hamuje powstawanie toksycznych oligomerów oraz wzrost fibryli β endomorfina I(-Tyr-Pro-Trp-Phe-) analog M-1 (-Tyr-ib-Trp-Phe-) 7 nat rydman-marom, Marino onvertino, Riccardo Pellarin, yala Lampel, Ronit Shaltiel-Karyo,Daniel Segal, medeo aflisch, Deborah. Shalev, hud Gazit, S hem. Biol., 2011, 6,

tetrapeptydem, składającym się z 4 reszt aminokwasowych promujących konformację β-zgięcia w testach in vitro wykazano, że analog M-1 zawierający resztę ib hamuje powstawanie toksycznych oligomerów

8 Badane modele 8

9 Techniczne aspekty wykonywanych obliczeń obliczenia wykonywane za pomocą programu Gaussian 09 w kademickim entrum Komputerowym YRONT GH oraz Wrocławskim entrum Sieciowo-Superkomputerowym stosowane metody obliczeniowe: -B3LYP/6-31++G(d,p) -MP2/6-31++G(d,p) -M06-2X/6-31++G(d,p) wpływ rozpuszczalnika (wody, chloroformu) modelowany metodami: -PM - SMD 9

Sieciowo-Superkomputerowym stosowane metody obliczeniowe: -B3LYP/6-31++G(d,p)

10 Wyniki: c-ib-nhme faza gazowa M062X B3LYP MP woda M062X/PM B3LYP/PM

38-65.0-25.9 1.79-69.3-21.6 2.61-63.7-31.0 1.44 woda M062X/PM B3LYP/PM -59.5-36.1 0.00-62.9-33.

11 11 Wyniki: c-ib-nhme ϕ ψ * * * * ϕ ψ * * * * próżnia woda

12 Wyniki: c-ib-nme 2 faza gazowa M062X B3LYP MP D D D D D 2 D 2 woda M062X/PM B3LYP/PM D D D D

44-61.1 126.6 3.78-118.5 46.5 2.31-119.0 41.2 2.29 D 2 D 2 woda M062X/PM B3LYP/PM -49.4-44.6 0.00-53.9-45.0 0.00-180.0 179.4 2.

13 Wyniki: c-ib-nme 2 próżnia 180 * woda ψ 0 D D * 0 ϕ * 60 D* D* ψ 0 D2 D * 0 ϕ * 60 D* D2* 120 *

ϕ * 60 D* D* 180 120 120 60 ψ 0 D2 D -60-120

14 Porównanie z danymi eksperymentalnymi swoboda konformacyjna: 15% 4% 14

15 Wnioski wyniki obliczeń w fazie gazowej wskazują, że najbardziej preferowanymi konformacjami dla c-ib-nhme oraz c-ib-nme 2 są konformacje stabilizowane wewnątrzcząsteczkowymi wiązaniami wodorowymi typu 5 oraz 7. polarny rozpuszczalnik woda promuje konformacje helikalne () (φ, ψ =- 54º, 45º), co jest zgodne z danymi eksperymentalnymi. obecność dodatkowej grupy metylowej na -końcu w peptydzie c-ib- NMe 2 znacznie ogranicza swobodę konformacyjną peptydu efekt steryczny pomiędzy -końcową grupą metylową oraz atomem tlenu grupy karbonylowej =O 1 powoduje wypiętrzenie map Ramachandrana w w rejonie (φ, ψ =0º, 0º), co skutkuje zanikiem konformacji 7 oraz pojawieniem się dwóch dodatkowych konformacji D dla peptydu c-ib- NMe 2 15

obecność dodatkowej grupy metylowej na -końcu w peptydzie c-ib- NMe 2 znacznie ogranicza swobodę konformacyjną peptydu efekt steryczny pomiędzy -końcową grupą metylową oraz atomem

16 Dziękuję za uwagę! Roksana Wałęsa jest stypendystką projektu "Stypendia doktoranckie 16- inwestycja w kadrę naukową województwa opolskiego

Podobne dokumenty

Wpływ heterocyklicznego ugrupowania na natywną konformację naturalnych peptydów

Wpływ heterocyklicznego ugrupowania na natywną konformację naturalnych peptydów Monika Staś, Dawid Siodłak, Małgorzata Broda mstas@uni.opole.pl Zakład Chemii Fizycznej i Modelowania Molekularnego Wydział