(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 1/2 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 9/48 (06.01) A61K 9/70 (06.01) A61K 31/19 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: SYSTEM DOSTARCZANIA LEKU ZATRZYMYWANEGO W ŻOŁĄDKU dla ZALEPLONU () Pierwszeństwo: US 1 P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 11/43 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 16/06 (73) Uprawniony z patentu: Intec Pharma Ltd., Jerusalem, IL (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 SUHER MASRI, Jerusalem, IL EYTAN MOOR, Jerusalem, IL DAVID KIRMAYER, Jerusalem, IL ELENA KLUEV, Jerusalem, IL GIORA CARNI, Jerusalem, IL NADAV NAVON, Jerusalem, IL (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Katarzyna Naperty SULIMA GRABOWSKA SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SPÓŁKA JAWNA skr. poczt Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 SGS-748/VAL EP B1 Opis DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Wynalazek dotyczy zatrzymywanych w żołądku formulacji leków do leczenia bezsenności. TŁO WYNALAZKU [0002] Bezsenność jest częstym schorzeniem, które może być w zakresie od stanu łagodnego do ciężkiego, i powoduje, że ludzie mają problemy z zasypianiem lub utrzymaniem snu. Schorzenie może mieć charakter przewlekły lub ostry a dotknięty nim osobnik cierpi na małą ilość lub słabą jakość snu. Brak snu może powodować inne objawy, takie jak trudności z koncentracją, lęk, depresję i drażliwość. Jedna na trzy osoby dorosłe cierpi czasem na bezsenność, a jedna na dziesięć osób dorosłych cierpi na przewlekłą bezsenność. [0003] Podczas gdy ostra bezsenność jest objawem lub skutkiem ubocznym zaburzenia emocjonalnego, neurologicznego lub innego zaburzenia stanu zdrowia lub snu, pierwotna lub przewlekła bezsenność oznacza zaburzenie samo w sobie, zwykle wyzwalane przez długotrwały stres lub zaburzenia emocjonalne. [0004] Zmiany stylu życia, w tym lepsze nawyki dotyczące snu, często pomagają złagodzić ostrą bezsenność. Z drugiej strony, leczenie przewlekłej bezsenności wymaga często terapii poznawczo-behawioralnej, która jest ukierunkowana na myśli i działania, które mogą zakłócić sen i koncentruje się na łagodzeniu lęku związanego ze snem, i/lub krótko- lub długoterminowego stosowania leków na receptę. [000] Leki na bezsenność mogą często powodować działania niepożądane, w tym uczucie wycieńczenia rano i, rzadko, jedzenie podczas snu, lunatykowanie, lub prowadzenie pojazdu podczas snu. [0006] Zaleplon jest krótko działającym, niebenzodiazepinowym, agonistycznym wobec GABA lekiem nasennym, który jest wskazany do krótkoterminowego leczenia bezsenności i jest komercyjnie dostępny w USA jako kapsułki mg i mg do natychmiastowego uwalniania pod nazwą handlową Sonata. [0007] Zaleplon na dobry profil bezpieczeństwa. (Patrz Danjou et al. A comparison of the residual effects of zaleplon and zolpidem following administration to 2 h before awakening Br. J. Clin. Pharmacol. 1999;48(3):367-74) i w mniejszym stopniu oddziałuje na pamięć i funkcje psychoruchowe, w porównaniu do innych leków takich jak zolpidem i zopiklon, nawet w dawkach znacznie wyższych niż te terapeutycznie wymagane w leczeniu bezsenności. [0008] Sonata ma maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) około 1 godz. (procent dostępności biologicznej F wynosi około %). Pomimo tego lek ma bardzo krótki okres półtrwania (T0,=1 godz.). Dlatego chociaż wykazano, że zaleplon skraca czas do zaśnięcia, nie wykazano, by wydłużał całkowity czas snu lub zmniejszał liczbę

3 przebudzeń. Ze względu na jego słabe zdolności utrzymania snu, zaleplon w 07 r. miał jedynie 3% udział w rynku leków na bezsenność. [0009] Uprzednio w US 04/ opisano system zatrzymywanego w żołądku kontrolowanego dostarczania leku zawierający rdzeń o kontrolowanym uwalnianiu zawierający lek, którym może być zaleplon, silnie pęczniejący polimer i środek wytwarzający gaz, i szybko uwalnianą kompozycję powłoki zawierającą ten sam lek co rdzeń, przy czym kompozycja powlekająca rdzeń jest taka, że system zapewnia dwufazowe uwalnianie leku w płynach przewodu pokarmowego. Rdzeń o kontrolowanym uwalnianiu jest zdolny do szybkiego pęcznienia do co najmniej około dwukrotności pierwotnej objętości utrzymując jego integralność fizyczną w płynach przewodu pokarmowego przez przedłużone okresy. System dostarczania ma na ogół postać powlekanych tabletek. [00] Stosownie do tego, w dziedzinie istnieje pilna potrzeba opracowania leków do leczenia przewlekłej bezsenności o ulepszonym utrzymaniu snu. Wynalazek odpowiada na to zapotrzebowanie. STRESZCZENIE WYNALAZKU [0011] W związku z tym przedmiot wynalazku zapewnia rozwiązania wyżej wymienionych niedoskonałości w dziedzinie. [0012] W nawiązaniu do tego przedmiotu wynalazek zapewnia degradowaną wielowarstwową zatrzymywaną w żołądku postać dawkowania zaleplonu o ulepszonym utrzymaniu snu i minimalnych efektach rezydualnych. W jednym z aspektów wynalazku, zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zapewnia kontrolowane uwalnianie zaleplonu w żołądku i przewodzie pokarmowym pacjenta. W korzystnym aspekcie wynalazku, zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu zawiera pierwszą dawkę zaleplonu do natychmiastowego uwalniania i drugą dawkę zaleplonu do kontrolowanego uwalniania, a zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu jest kompaktowana lub upakowywana do postaci kapsułki, która jest łatwa do połknięcia i szybko rozpada się po kontakcie z sokiem żołądkowym. Po rozpadzie kapsułki zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu szybko rozkłada się po kontakcie z sokiem żołądkowym. W nawet bardziej korzystnym aspekcie wynalazku zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu, która jest kompaktowana lub upakowywana do postaci kapsułki zawiera warstwę wewnętrzną zawierającą pierwszą dawkę zaleplonu do kontrolowanego uwalniania; sztywną warstwę obramowującą/rusztowania; i jedną lub dwie zewnętrzne warstwy; i kapsułka jest powlekana co najmniej jedną warstwą zawierającą drugą dawkę zaleplonu do natychmiastowego uwalniania. W kolejnym korzystnym aspekcie wynalazku zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu, która jest zagęszczana lub fałdowana do postaci kapsułki zawiera warstwę wewnętrzną zawierającą pierwszą dawkę zaleplonu do przedłużonego uwalniania; sztywną warstwę ramową; dwie zewnętrzne warstwy i jedną lub dwie warstwy powyżej zewnętrznej, zawierające drugą dawkę

4 zaleplonu do natychmiastowego uwalniania. Kapsułka szybko rozpada się po kontakcie z sokiem żołądkowym i zatrzymywana w żołądku postać dawkowania szybko rozkłada się kontakcie z sokiem żołądkowym. [0013] W jednym z przykładów wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zawiera dawkę od około 1 do około 3 mg zaleplonu podzieloną na pierwszą dawkę do natychmiastowego uwalniania między około i około 1 mg zaleplonu, i drugą dawkę do kontrolowanego uwalniania między około i około mg zaleplonu. W korzystnym przykładzie wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zawiera dawkę zaleplonu wynoszącą 22, mg podzieloną na dawkę 12, mg w powłoce kapsułki do natychmiastowego uwalniania, i dawkę mg w wewnętrznej warstwie do kontrolowanego uwalniania zaleplonu. W kolejnym korzystnym przykładzie wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zawiera dawkę zaleplonu 2 mg podzieloną na dawkę mg w powłoce kapsułki do natychmiastowego uwalniania, i dawkę 1 mg w wewnętrznej warstwie do kontrolowanego uwalniania zaleplonu. W innym korzystnym przykładzie wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zawiera dawkę zaleplonu mg podzieloną na dwie dawki po 7, mg każda, gdzie każda z tych dwóch jest najbardziej zewnętrzną warstwą, do natychmiastowego uwalniania, i dawkę 1 mg w wewnętrznej warstwie do kontrolowanego uwalniania zaleplonu. [0014] W jednym z przykładów wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu ma dwie zewnętrzne warstwy. W korzystnym przykładzie wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu zawiera dwie zewnętrzne warstwy, każda mająca cztery otwory, warstwę rusztowania i wewnętrzną zawierającą zaleplon do kontrolowanego uwalniania. Zatrzymywana w żołądku postać dawkowania kompaktowana lub upakowywana w kapsułce, a kapsułka jest powlekana powłoką zawierającą zaleplon do natychmiastowego uwalniania. [001] W jednym z przykładów wykonania zewnętrzna warstwa lub warstwy zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu są perforowane w jednym lub większej liczbie miejsc sąsiadujących z warstwą zawierającą zaleplon, aby ułatwić uwalnianie zaleplonu z zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania. Perforacje o rozmiarze między około 0,2 i około 2,0 mm można wykonywać stosując mechaniczną dziurkarkę. [0016] W innym przykładzie wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu zawiera dodatkowo dwie najbardziej zewnętrzne warstwy i zawierające zaleplon do natychmiastowego uwalniania. [0017] W jednym z przykładów wykonania zewnętrzne warstwy w zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu są uwadniane z szybkością większą niż warstwa rusztowania i zawierają co najmniej jedną polimerową kombinację hydrofilowego polimeru i polimeru nierozpuszczalnego w środowisku żołądka. W korzystnym przykładzie wykonania zewnętrzne warstwy zawierają jeden lub więcej rodzajów polimetakrylanu USP.

5 [0018] W kolejnym korzystnym przykładzie wykonania zewnętrzne warstwy zawierają glikol propylenowy jako plastyfikator. W jeszcze innym korzystnym przykładzie wykonania polimerowa kombinacja w zewnętrznych warstwach zawiera żelatynę, a ilość żelatyny wynosi między około % i około 4% całkowitego składu zewnętrznej warstwy. [0019] W jednym z aspektów wynalazku zewnętrzna warstwa umożliwia przechodzenie płynów żołądkowych ze środowiska do warstwy wewnętrznej i inhibuje przechodzenie zaleplonu z warstwy wewnętrznej do środowiska. [00] W dodatkowym aspekcie wynalazku polimer w warstwie rusztowania zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu to degradowalny dojelitowy polimer w zasadzie nierozpuszczalny w ph niższym niż,. Warstwa rusztowania może, opcjonalnie, zawierać plastyfikator. W korzystnym przykładzie wykonania dojelitowy polimer w warstwie rusztowania wybiera się z grupy składającej się z octanoftalanu celulozy, ftalanu hypromelozy, octanobursztynianu hydroksypropylometylocelulozy, octanoftalanu poliwinylu i kopolimerów metylometakrylan-kwas metakrylowy. W jeszcze korzystniejszym przykładzie wykonania polimer w warstwie rusztowania oznacza kopolimer polimetakrylanu według USP-NF (Farmakopea Stanów Zjednoczonych Receptariusz Krajowy). [0021] W jednym z przykładów wykonania warstwa rusztowania ma wytrzymałość mechaniczną opisaną modułem Younga, w zakresie od około 0, do około 1 kgf/mm 2 i naprężenie około 0,03 do około 0,6 kgf/mm 2 po 1 godzinie w symulowanym płynie żołądkowym. [0022] W dalszym aspekcie wynalazku kompozycja warstwy rusztowania opcjonalnie zawiera dodatkowo wypełniacz, środek powierzchniowo czynny, dodatkowy plastyfikator i inne odpowiednie materiały. [0023] W jednym z przykładów wykonania wewnętrzna warstwa w zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu zawiera zaleplon i co najmniej jeden polimer. Zaleplon może być w zasadzie jednolicie dyspergowany w polimerze lub może tworzyć z nim stały roztwór tak, że zaleplon jest uwalniany z wewnętrznej warstwy po kontakcie zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania ze środowiskiem żołądka. W jednym z przykładów wykonania polimer w wewnętrznej warstwie oznacza rozpuszczalny w wodzie polimer, który jest również rozpuszczalny w organicznym rozpuszczalniku i jest zdolny do zwiększania stabilności zaleplonu i/lub rozpuszczalności w środowisku wodnym. W innym przykładzie wykonania polimer oznacza rozpuszczalny w wodzie polimer i jest zdolny do pęcznienia w środowisku wodnym. W dalszym przykładzie wykonania wewnętrzna warstwa może dodatkowo zawierać co najmniej jeden plastyfikator. W jeszcze innym przykładzie wykonania skład wewnętrznej warstwy opcjonalnie zawiera dodatkowo wypełniacz, środek powierzchniowo czynny i/lub inne odpowiednie materiały.

6 [0024] W jednym z aspektów wynalazku wewnętrzna warstwa zawiera zaleplon w postaci proszku, granulowanego proszku, miniaturowych tabletek, powlekanego proszku, półstałej kompozycji lub w dowolnej innej postaci znanej znawcy dziedziny. [002] W jednym z aspektów wynalazku powłoka zawierająca co najmniej jedną warstwę zawierającą zaleplon jest nanoszona na kapsułkę zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania. W jednym z przykładów wykonania powłoka zawiera co najmniej jeden polimer, który jest korzystnie natychmiastowo rozpuszczalny w środowisku żołądka. W dodatkowym przykładzie wykonania zaleplon jest jednolicie dyspergowany lub rozpuszczony w powłoce. W dalszym przykładzie wykonania powłoka zawiera dodatkowo plastyfikator lub kombinację plastyfikatorów. W jeszcze innym przykładzie wykonania powłoka dodatkowo opcjonalnie zawiera co najmniej jeden środek przeciw zlepianiu. [0026] W jednym z aspektów wynalazku, warstwy w zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu są połączone za pomocą zgrzewania ultradźwiękowego. [0027] W kolejnym z aspektów wynalazku zewnętrzna warstwa i warstwa rusztowania ulegają dezintegracji uzyskując długość co najmniej mm w ciągu 1 minut od rozpoczęcia ekspozycji na płyn żołądkowy. [0028] W dalszym aspekcie wynalazku zatrzymywana w żołądku formulacja leku zaleplonu jest całkowicie degradowalna w ciągu 3 godzin w symulowanym płynie jelitowym. [0029] W jednym z aspektów wynalazku zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu opcjonalnie zawiera dodatkową warstwę pokrywającą każdą zewnętrzną warstwę i zawierającą proszek lub film, który zapobiega przywieraniu zewnętrznej warstwy do samej siebie na etapie, gdy jest upakowywana w obrębie kapsułki. W jednym z przykładów wykonania warstwa zawiera proszek, polimer lub ich kombinację. [00] W kolejnym z aspektów wynalazku jedna lub dwie najbardziej zewnętrzne warstwy są przymocowane do zewnętrznej warstwy po jednej lub dwóch stronach zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania. W jednym z przykładów wykonania najbardziej zewnętrzne warstwy zawierają zaleplon i jedną lub więcej substancji nieaktywnych wybranych z grupy składającej się z rozpuszczalnych w wodzie polimerów, plastyfikatora, środka solubilizującego przeznaczonego do natychmiastowego uwalniania leku w żołądku, substancji rozsadzającej i substancji poślizgowej. W kolejnym z przykładów wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu opcjonalnie zawiera dodatkową warstwę pokrywającą każdą z najbardziej zewnętrznych warstw. Dodatkowa warstwa zawiera proszek lub warstewkę lub ich kombinację, która zapobiega przywieraniu najbardziej zewnętrznej warstwy do samej siebie na etapie, gdy jest upakowywana w obrębie kapsułki. [0031] W jednym z przykładów wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu ma profil farmakokinetyczny podobny do tego przedstawionego na Figurze 4, krzywa 12,/. W innym przykładzie wykonania zatrzymywana w

7 żołądku postać dawkowania zaleplonu ma profil farmakokinetyczny podobny do tego przedstawionego na Figurze 4, krzywa /1. [0032] W jednym z przykładów wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu zapewnia średnie stężenie zaleplonu w osoczu około 1 do około 2 ng/ml pół godziny po podaniu pojedynczej dawki, a średnie stężenie w osoczu pozostaje stabilne przez około 4 do około godzin. W innym przykładzie wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu zapewnia średnie stężenie zaleplonu w osoczu około 1 do około ng/ml pół godziny po podaniu pojedynczej dawki, a średnie stężenie w osoczu pozostaje stabilne przez około 4 do około godzin. [0033] W jednym z przykładów wykonania przedłużone uwalnianie zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu zapewnia okres zatrzymania w żołądku dłuższy niż 4 godziny. W korzystnym przykładzie wykonania przedłużone uwalnianie zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu zapewnia okres zatrzymania w żołądku rzędu aż do 12 godzin. [0034] W dalszym aspekcie ujawnia się sposób do zapewniania terapeutycznego stężenia zaleplonu w osoczu krwi przez okres aż do 12 godzin, co skutkuje ulepszonym utrzymaniem snu i obejmujący podawanie doustne pacjentowi, który tego wymaga wielowarstwowej zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu. W jednym z aspektów ujawnia się sposób do zapewniania farmakologicznie skutecznego poziomu zaleplonu w osoczu krwi od około pół godziny do około 12 godzin po podaniu. [003] W kolejnym z aspektów ujawnia się sposób do eliminowania ostrych pików terapeutycznego stężenia zaleplonu w osoczu krwi po podaniu zaleplonu pacjentowi, który tego wymaga przez okres aż do 12 godzin i ulepszania utrzymania snu, który obejmuje podawanie doustne pacjentowi, który tego wymaga wielowarstwowej zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu. [0036] Ponadto ujawnia się sposób do leczenia bezsenności u pacjenta, który tego wymaga, obejmujący podawanie doustne jednej lub większej liczby zatrzymywanych w żołądku postaci dawkowania zaleplonu przed snem lub po nieudanej próbie zaśnięcia. [0037] Ujawnia się również zestaw zawierający pewną liczbę zatrzymywanych w żołądku postaci dawkowania zaleplonu wraz z instrukcjami i środkami ostrożności dotyczącymi ich stosowania. [0038] Zarówno powyższy ogólny opis jak i poniższy krótki opis rysunków i szczegółowy opis są przykładowe i objaśniające i mają z założenia zapewniać dalsze wyjaśnienie wynalazku jak zastrzeżono. Inne cele, zalety i nowe cechy będą oczywiste dla znawców dziedziny z poniższego szczegółowego opisu wynalazku. KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW [0039] Figura 1 przedstawia schematyczny rysunek składników filmu zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu i ich przybliżone wymiary.

8 Figura 2 pokazuje profil rozpuszczania 22, mg zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu zawierającej kombinację 12, mg zaleplonu do natychmiastowego uwalniania i mg zaleplonu do przedłużonego uwalniania. Figura 3 pokazuje profil rozpuszczania 2 mg zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu zawierającej kombinację mg zaleplonu do natychmiastowego uwalniania i 1 mg zaleplonu do przedłużonego uwalniania. Figura 4 zapewnia średnie stężenia zaleplonu w osoczu dla pojedynczej dawki 22, mg zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu zawierającej kombinację 12, mg zaleplonu do natychmiastowego uwalniania i mg zaleplonu do przedłużonego uwalniania; dla pojedynczej dawki 2 mg zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu zawierającej kombinację mg zaleplonu do natychmiastowego uwalniania i 1 mg zaleplonu do przedłużonego uwalniania; i dla pojedynczej dawki mg (2X mg) formulacji Sonata do natychmiastowego uwalniania, jak opisano w Przykładzie. Figura zapewnia średnie stężenia zaleplonu w osoczu dla pojedynczej dawki mg zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu zawierającej kombinację mg zaleplonu do natychmiastowego uwalniania i mg zaleplonu do przedłużonego uwalniania; dla pojedynczej dawki 27, mg zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu zawierającej kombinację 12, mg zaleplonu do natychmiastowego uwalniania i 1 mg zaleplonu do przedłużonego uwalniania; i dla pojedynczej dawki mg formulacji Sonata do natychmiastowego uwalniania, jak opisano w Przykładzie 7. SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU [0040] Bezsenność charakteryzuje się trudnościami w inicjowaniu lub utrzymaniu snu, potencjalnie z częstymi lub wydłużonymi nocnymi wybudzeniami i jest powiązana z suboptymalną jakością snu. W przybliżeniu 0% dorosłych Amerykanów doświadcza objawów bezsenności w dowolnym danym roku. Dostępne obecnie terapie bezsenności koncentrują się głównie na indukcji snu i dostępnych jest kilka opcji do celów utrzymania snu, w szczególności terapie, które nie są powiązane z porannymi efektami rezydualnymi. [0041] Trzema podstawowymi cechami, których lekarze szukają w leku na bezsenność są indukcja snu, utrzymanie snu, i wpływ na funkcjonowanie następnego dnia. Niewiele jest leków, o ile w ogóle, które zarówno indukują jak i utrzymują sen bez powodowania niedyspozycji typu kac następnego dnia lub efektów rezydualnych. Istnieje pilne zapotrzebowanie kliniczne na lek, który uwzględni wszystkie te trzy cechy łącznie. [0042] Zaleplon, niebenzodiazepinowy środek nasenny, jest obecnie wskazany w przypadku krótkotrwałej bezsenności. Lek jest obecnie charakteryzowany przez szybkie wchłanianie (zapewnia szybki początek snu) i szybką eliminację, która pozwala na uniknięcie efektów typu kac, ale jest powiązana ze słabym utrzymaniem snu.

9 [0043] Zaleplon może być podawany przed snem, późno w nocy po tym, jak trudności z zasypianiem staną się oczywiste, lub po przebudzeniu w środku nocy. Szybkie wchłanianie zaleplonu zapewnia szybki początek snu u pacjentów z bezsennością, którzy nie mogą zasnąć. Szybka eliminacja zaleplonu pozwala na uniknięcie uspokojenia polekowego w ciągu dnia i efektów typu kac. Jednak ze względu na krótki okres półtrwania zaleplon nie jest skuteczny w utrzymywaniu snu po rozpoczęciu snu. Po zaniku działania zaleplonu osoby cierpiące na bezsenność mogą się często budzić w środku nocy i mogą być zmuszone do przyjęcia kolejnej pigułki. Z tego względu istnieje duże zapotrzebowanie na formulację o kontrolowanym uwalnianiu, która może zapewnić stabilne poziomy terapeutyczne. [0044] Zgłaszający stwierdzili, że formulacja zaleplonu w zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania wydłuża fazę wchłaniania leku w ciągu nocy. Zatrzymywane w żołądku postaci dawkowania zaleplonu według wynalazku zaprojektowano do celów uwalniania zaleplonu za pomocą kombinacji mechanizmów natychmiastowego i przedłużonego uwalniania, dla zapewnienia szybkiego początku snu, w powiązaniu ze stabilnym poziomem zaleplonu. W szczególności, podawanie doustne zatrzymywanych w żołądku postaci dawkowania zaleplonu według wynalazku zapewnia utrzymanie snu, zachowuje obecne dobre właściwości leku pod kątem indukcji snu i pozwala na uniknięcie efektów działania następnego dnia. Stosownie do tego wynalazek zapewnia po raz pierwszy działające z powodzeniem zatrzymywane w żołądku formulacje zaleplonu, które spełniają trzy podstawowe wymogi dla optymalnego leku na bezsenność: szybka indukcja snu, wydłużone utrzymanie snu i zmniejszony wpływ na funkcjonowanie następnego dnia. [004] U zdrowych osób dorosłych bogaty w tłuszcze/obfity posiłek wydłuża wchłanianie zaleplonu w porównaniu do pozostawania na czczo, opóźniając osiągnięcie Tmax o około 2 godziny i zmniejszając Cmax o około 3%. AUC zaleplonu i okres półtrwania w fazie eliminacji nie wykazują takich zależności. Te wyniki sugerują, że oddziaływanie zaleplonu na początek snu można zmniejszyć, jeśli zostanie on przyjęty wraz z lub niezwłocznie po bogatym w tłuszcze/obfitym posiłku. Ten ważny aspekt jest uwzględniony w wynalazku. [0046] Ze względu na elastyczność projektu zapewnianą przez złożoną strukturę zatrzymywanych w żołądku postaci dawkowania (GRDFs) według wynalazku, GRDFs mogą dogodnie uwalniać zaleplon w profilu podtrzymanym lub w połączonym profilu natychmiastowym i przedłużonym okresie, utrzymując równocześnie wysokie stężenia leku w osoczu przez dłuższy czasu. Definicje [0047] Według opisu, zatrzymywana w żołądku postać (postacie) dawkowania (GRDF lub GRDFy) dotyczą postaci dawkowania o opóźnionym opróżnianiu z żołądka lub dłuższym zatrzymywaniu w żołądku w porównaniu do pożywienia. Zatrzymywane w żołądku postaci dawkowania oznaczają postaci dawkowania zawierające

10 wielowarstwowe struktury, w tym wewnętrzną warstwę, sztywną warstwę ramową i jedną lub dwie zewnętrzne warstwy, lub zawierające wewnętrzną warstwę, sztywną warstwę ramową, jedną lub dwie zewnętrzne warstwy i jedną lub dwie warstwy powyżej zewnętrznej, lub zawierające powyższe struktury sfałdowane lub zagęszczane do postaci kapsułki. Kapsułka ulega szybko rozpadowi po kontakcie z płynem żołądkowym, a struktury po kontakcie z sokiem żołądkowym szybko ulegają dezintegracji i pozostają w żołądku ssaka, korzystnie człowieka, przez dłuższy okres czasu, korzystnie dłużej niż pożywienie i małe cząstki nie ulegające trawieniu o rozmiarze poniżej mm w dowolnym wymiarze. Zatrzymywanie w żołądku w konsekwencji oznacza utrzymywanie lub przetrzymywanie leku w żołądku, przez okres dłuższy niż czas, przez jaki byłby on zatrzymywany w żołądku w warunkach dostarczenia w postaci wolnej lub w nośniku do dostarczania do przewodu pokarmowego (GI), co nie jest uznawane za zatrzymywanie w żołądku. Zatrzymywanie w żołądku można scharakteryzować przez zatrzymanie w żołądku przez okres, który jest dłuższy niż normalny czas opróżniania dla żołądka, tj. dłuższy niż około 2 godziny, szczególnie dłuższy niż około 3 godziny i zwykle więcej niż około 4, 6, 8 lub godzin. Zatrzymywanie w żołądku zwykle oznacza zatrzymywanie w żołądku od około 3, 4, 6, 8, lub niekiedy 18 godzin aż do około 21 godzin. [0048] System dostarczania leku o kontrolowanym uwalnianiu według opisu oznacza postać dawkowania zaleplonu, która uwalnia zaleplon w kontrolowany sposób przez możliwe do zaprojektowania odstępy czasu, w potrzebnych ilościach, dla utworzenia długotrwałego, przedłużonego lub opóźnionego efektu farmakologicznego, który jest niemożliwy do osiągnięcia w inny sposób z zastosowaniem konwencjonalnych postaci dawkowania o niemodyfikowanym uwalnianiu. [0049] Symulowany płyn żołądkowy ( SGF ) i symulowany płyn jelitowy ( SIF ) według opisu dotyczą roztworów płynu żołądkowego, symulowanego, TS i płynu jelitowego, symulowanego, TS jak zdefiniowano w Farmakopei Stanów Zjednoczonych, Receptariusz Krajowy, bez enzymów. [000] Środowisko żołądka i Środowisko jelita według opisu oznaczają środowisko biologiczne odpowiednio żołądka i jelit, lub sztuczne środowisko, stosowane do naśladowania środowiska żołądka lub jelit. [001] Pojęcie biodegradowalny według opisu ma oznaczać z założenia zdolny do bycia chemicznie i/lub fizycznie redukowanym lub rozłożonym w organizmie pacjenta i w obrębie danego czasu. [002] Fraza polimer, który nie jest natychmiastowo rozpuszczalny w płynie żołądkowym według opisu dotyczy polimeru, który będzie się stopniowo rozpuszczać w przewodzie pokarmowym podczas przebywania tam. [003] Pojęcia obojętny lub nieaktywny lub składnik nieaktywny według opisu dotyczą komponentów w warstwie lub przedziale wewnętrznym, membranach zewnętrznych, opcjonalnych warstwach i/lub warstwach do natychmiastowego

11 1 2 3 uwalniania, które nie reagują z substancją aktywną ani nie wpływają na jej właściwości, ani nie powodują żadnego działania biologicznego po podaniu pacjentowi. [004] Fraza przedłużony okres według opisu oznacza z założenia okres dostarczania co najmniej 80% dawki, która utrzymuje się przez kilka godzin do około 24 godzin, zwykle aż do około 12 godzin, i często między około 3 a 7 godzin. [00] Pojęcia pęczniejący i pęcznienie oznaczają, w odniesieniu do polimeru, że polimer jest zdolny do pochłonięcia płynu i zwiększenia objętości w warunkach kontaktu z płynem obecnym w środowisku danego zastosowania. [006] Pacjent lub osobnik według opisu oznacza zwierzę, które może otrzymać zatrzymywane w żołądku formulacje leku według wynalazku. W korzystnym aspekcie wynalazku pacjent lub osobnik oznacza człowieka lub ssaka innego niż człowiek. [007] Terminy leczenie lub traktowanie i podobne dotyczą w opisie uzyskiwania pożądanego efektu farmakologicznego i fizjologicznego. Efekt może być profilaktyczny pod względem całkowitego lub częściowego zapobiegania chorobie, jej objawom lub stanowi patologicznemu i/lub może być terapeutyczny pod względem częściowego lub całkowitego wyzdrowienia z choroby, stanu chorobowego, objawu lub działania niepożądanego przypisywanych chorobie. Leczenie obejmuje stąd dowolne leczenie choroby u ssaka, szczególnie u człowieka i obejmuje: (a) zapobieganie wystąpieniu stanu chorobowego u osobnika, który może mieć predyspozycje do wystąpienia stanu chorobowego, ale którego nie zdiagnozowano jeszcze jako cierpiącego na dany stan, tj. powodowanie, że objawy kliniczne stanu patologicznego nie rozwiną się u pacjenta, który może mieć predyspozycje do wystąpienia danego stanu, ale nie doświadcza jeszcze ani nie prezentuje objawów danego stanu; (b) inhibowanie, tj. zatrzymywanie lub ograniczanie rozwoju stanu patologicznego lub jego objawów klinicznych; lub (c) łagodzenie objawów powiązanych ze stanem patologicznym. [008] Pojęcia lek, farmaceutycznie aktywny składnik, API, środek aktywny, substancja aktywna, aktywny i podobne są stosowane w powiązaniu z wynalazkiem jako czyste substancje chemiczne, mieszaniny czystych substancji chemicznych lub surowe wyciągi z różnych źródeł, które są stosowane do leczenia stanów patologicznych u osoby wymagającej takiego leczenia. Pojęcia substancja nieaktywna, substancja pomocnicza, materiał, komponent, składnik, materiał nieaktywny, nieaktywny, środek i podobne są stosowane w opisie zamiennie, dotyczą materiałów lub składników, które nie są lekami, ale są stosowane w farmaceutycznym mieszaniu składników według wynalazku z zamiarem nadania końcowej postaci dawkowania określonej charakterystyki, co jest wiadome znawcom dziedziny. [009] Film lub warstwa lub membrana są stosowane zamiennie w powiązaniu ze składnikami wielowarstwowej GRDF według wynalazku, a ich formulacja i otrzymywanie są tu opisane.

12 [0060] Jak zastosowano w opisie i zastrzeżeniach patentowych, określenia odnoszące się do a, an i the obejmują odniesienia do liczby pojedynczej jak również mnogiej, o ile kontekst wyraźnie nie wskazuje inaczej. [0061] Ponadto, jak tu stosowano, pojęcie zawierający ma z założenia oznaczać, że system obejmuje wymienione elementy nie wykluczając innych, które mogą być opcjonalne przy projektowaniu systemu, takie jak wypełniacze i podobne. Pojęcie zasadniczo składający się z jest stosowane do definiowania systemu, który obejmuje wymienione elementy, ale z wykluczeniem innych elementów, które mogą mieć istotne znaczący wpływ na działanie systemu. Składający się z oznacza zatem wykluczający więcej niż ilości śladowe innych elementów. Przykłady wykonania definiowane przez każdy z tych terminów przejściowych mieszczą się w zakresie wynalazku. [0062] GRDF zaleplonu według wynalazku jest zapewniana w postaci kapsułki zawierającej wielowarstwową płaską strukturę, składającą się z filmów faliście upakowanych ( akordeon ), które po kontakcie z sokiem żołądkowym szybko ulegają dezintegracji i uwalniają zaleplon w żołądku przez przedłużony czas. Technologia akordeonu została szczegółowo opisana we wcześniejszych publikacjach, na przykład patent amerykański nr 6,68,962, zgłoszenie PCT WP 07/ i zgłoszenie PCT WO [0063] Technologii akordeon nie można jednak jednolicie stosować do dowolnego leku. Każdy akordeon stanowi produkt sam w sobie, ze względu na to, że różne składniki aktywne wymagają różnych roztworów ze względu na różne właściwości fizykochemiczne składnika aktywnego, wymogi farmakokinetyczne, dostępność biologiczną, dawkowanie itp. [0064] Wymogi farmakokinetyczne swoiste dla każdego składnika aktywnego wymagają różnych, innowacyjnych roztworów dopasowanych do określonego produktu. Te roztwory różnią się w zależności od przypadku i mogą wymagać stosowania różnych dawkowań, dostarczania leku z udziałem więcej niż jednego mechanizmu (jak natychmiastowe uwalnianie i opóźnione uwalnianie), z lub bez warstw najbardziej zewnętrznych, z lub bez powłoki, z różną liczbą otworów, pozycji i rozmiarów, innej kompozycji warstwy, grubości warstwy i rozmiarach i kombinacjach powyższych. Możliwe kombinacje są nieskończone i nie można dokładnie przewidzieć sukcesu. [006] Celem wynalazku było opracowanie GRDFs zaleplonu, o szybkim początku działania i wydłużonym okresie utrzymywania się wysokiego stężenia zaleplonu we krwi. Zaleplon przedstawiał trudne do rozwiązania problemy podczas formulacji, ze względu na fakt, że jest to bardzo słabo rozpuszczalny lek według USP. Zgłaszający przezwyciężyli problemy z formulacją zaleplonu przez opracowanie formulacji GRDF, która łączy specjalne właściwości fizykochemiczne zaleplonu, szczególnie jego słabą rozpuszczalność, z przedłużonym zatrzymywaniem w żołądku, w celu uzyskania GRDF zaleplonu o powolnym kontrolowanym uwalnianiu środka aktywnego, co skutkuje uzyskaniem środka nasennego o przedłużonej aktywności bez efektów rezydualnych.

13 Opracowanie GRDFs zaleplonu [0066] Celem wynalazku było opracowanie GRDF zaleplonu wykazującej krótki okres opóźnienia i efekt podtrzymanego uwalniania dla większej liczby godzin niż u komercyjnego produktu znajdującego się w obrocie (Sonata ), ale nie za długo, aby uniknąć efektów rezydualnych następnego dnia. [0067] Początkowe próby wytworzenia GRDF zaleplonu (zob. Przykład 7 i Figura ) wykazywały przedłużenie fazy wchłaniania leku. W celu oceny zalet i wad początkowych GRDFs zainicjowano badanie kliniczne. Schemat badania to jednoośrodkowe, dla pojedynczej dawki, otwarte, trójkierunkowe w układzie naprzemiennym, porównawcze badanie farmakokinetyczne na zdrowych ochotnikach. Ocena parametrów farmakokinetycznych (Cmax, Tmax, i AUC) na podstawie stężeń w osoczu zaleplonu po podawaniu doustnym testowanych formulacji, w porównaniu do podawania doustnego Sonata ujawniła, że Cmax i Tmax (zob. Figura ) tych GRDFs były istotnie wyższe niż w Sonata. [0068] Kombinacja pierwszej dawki zaleplonu w wewnętrznej warstwie GRDF z drugą dawką zaleplonu nanoszoną jako powłoka na kapsułce GRDF skutkowała otrzymaniem GRDFs zaleplonu o atrakcyjnych właściwościach farmakokinetycznych. Swoiste formulacje warstwy, konfiguracje GRDF, grubość warstwy, dawki, otwory i inne szczegółowe elementy schematu i formulacji doprowadziły do uzyskania najlepszych wyników, jak wyszczególniono w opisie. Formulacje GRDF zaleplonu według wynalazku [0069] W korzystnym przykładzie wykonania zatrzymywane w żołądku postaci dawkowania zaleplonu według wynalazku zawierają dwie zewnętrzne warstwy, warstwę ramową i wewnętrzną warstwę zawierającą zaleplon i inne składniki do kontrolowanego dostarczania zaleplonu. Struktura ta jest kompaktowana lub upakowywana do postaci kapsułki i po rozpadzie kapsułki w soku żołądkowym struktura po kontakcie z sokiem żołądkowym szybko ulega dezintegracji. Schemat takiej GRDF przedstawiono na Fig. 1. [0070] W kolejnym korzystnym przykładzie wykonania GRDFs zaleplonu według wynalazku poza powyższymi zewnętrzną powłokę kapsułki zawierają drugą dawkę zaleplonu i dodatkowe składniki do natychmiastowego uwalniania zaleplonu. [0071] W jeszcze innym korzystnym przykładzie wykonania GRDFs zaleplonu według wynalazku zawierają, oprócz dwóch zewnętrznych warstw, warstwę rusztowania i wewnętrzną warstwę zawierającą pierwszą dawkę zaleplonu do przedłużonego uwalniania, również jedną lub dwie najbardziej zewnętrzne warstwy zawierające drugą dawkę zaleplonu i dodatkowe składniki nanoszone zewnętrznie na zewnętrzne warstwy do natychmiastowego uwalniania zaleplonu. [0072] W korzystnym przykładzie wykonania zapewnia się degradowalną wielowarstwową zatrzymywaną w żołądku postać dawkowania zaleplonu do przedłużonego uwalniania zaleplonu w żołądku i przewodzie pokarmowym pacjenta, skompaktowaną lub upakowaną do postaci kapsułki, która szybko ulega dezintegracji i ta

14 wielowarstwowa zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu po kontakcie z sokiem żołądkowym, która szybko ulega dezintegracji zawiera pierwszą dawkę zaleplonu do natychmiastowego uwalniania i drugą dawkę zaleplonu do przedłużonego uwalniania. [0073] W dodatkowym przykładzie wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu jest zaprojektowana do podawania doustnego i kompaktowana lub upakowywana do kapsułki o standardowym rozmiarze, która jest łatwa do połknięcia. [0074] W korzystnym przykładzie wykonania zapewnia się degradowalną, wielowarstwową zatrzymywaną w żołądku postać dawkowania zaleplonu zawierającą: a. pierwszą dawkę zaleplonu do kontrolowanego uwalniania w wewnętrznej warstwie; b. sztywną warstwę rusztowania; oraz c. jedną lub dwie zewnętrzne warstwy; przy czym powyższa struktura jest składana do postaci kapsułki, a kapsułka jest powlekana co najmniej jedną warstwą zawierającą drugą dawkę zaleplonu do natychmiastowego uwalniania, a po dezintegracji kapsułki zatrzymywana w żołądku postać dawkowania po kontakcie z sokiem żołądkowym szybko ulega dezintegracji. [007] W jednym z przykładów wykonania powyższa zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu ma dwie zewnętrzne warstwy. [0076] W kolejnym korzystnym przykładzie wykonania degradowalna, wielowarstwowa zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu zawiera: a. pierwszą dawkę zaleplonu do kontrolowanego uwalniania w wewnętrznej warstwie; b. sztywną warstwę rusztowania; c. dwie zewnętrzne warstwy; oraz d. jedną lub dwie warstwy najbardziej zewnętrzne zawierające drugą dawkę zaleplonu do natychmiastowego uwalniania mocowane zewnętrznie do zewnętrznych warstw, przy czym zatrzymywana w żołądku postać dawkowania jest upakowywana do postaci kapsułki, która po kontakcie z sokiem żołądkowym szybko ulega dezintegracji i, po rozpadzie kapsułki, zatrzymywana w żołądku postać dawkowania po kontakcie z sokiem żołądkowym szybko ulega dezintegracji. [0077] W korzystnym przykładzie wykonania powyższa zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu ma dwie warstwy najbardziej zewnętrzne. [0078] W kolejnym z przykładów wykonania dawka zaleplonu w zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania według wynalazku wynosi między 1 i 3 mg, podzielona na pierwszą dawkę do natychmiastowego uwalniania między i 1 mg zaleplonu i drugą dawkę do kontrolowanego uwalniania między i mg zaleplonu. [0079] W korzystnym przykładzie wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu ma całkowitą dawkę zaleplonu 22, mg, podzieloną na powłokę

15 kapsułki do natychmiastowego uwalniania zawierającą 12, mg zaleplonu i wewnętrzną warstwę do kontrolowanego uwalniania zawierającą mg zaleplonu (zob. Przykład 1). [0080] W korzystnym przykładzie wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zawiera dwie zewnętrzne warstwy, każda zewnętrzna warstwa ma cztery otwory, rusztowanie, wewnętrzną warstwę zawierającą zaleplon do kontrolowanego uwalniania, i kapsułka ma powłokę zawierającą zaleplon do natychmiastowego uwalniania (zob. Przykład 1). [0081] W kolejnym korzystnym przykładzie wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu zawiera całkowitą dawkę zaleplonu 2 mg, podzieloną na powłokę kapsułki do natychmiastowego uwalniania zawierającą mg zaleplonu i wewnętrzną warstwę do przedłużonego uwalniania, zawierającą 1 mg zaleplonu (zob. Przykład 3). [0082] W jeszcze innym przykładzie wykonania zatrzymywane w żołądku postaci dawkowania zaleplonu zawierają jedną lub dwie zewnętrzne warstwy, które są perforowane w jednym lub w wielu miejscach sąsiadujących z warstwą zawierającą zaleplon, aby ułatwić uwalnianie zaleplonu do żołądka. [0083] Perforacje w warstwach zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu można dogodnie wykonywać laserem lub odpowiednio ukształtowanym ostrzem, a średnica perforacji może mieścić się w zakresie między 0,2 a 2 mm. [0084] W korzystnym przykładzie wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zawiera dwie zewnętrzne warstwy, każda zewnętrzna warstwa mająca dwa otwory, sztywne rusztowanie, wewnętrzną warstwę zawierającą zaleplon do kontrolowanego uwalniania, i kapsułka ma powłokę zawierającą zaleplon do natychmiastowego uwalniania (Przykład 3). [008] W kolejnym z przykładów wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania ma całkowitą dawkę zaleplonu mg podzieloną między dwie najbardziej zewnętrzne warstwy do natychmiastowego uwalniania zawierające 7, mg zaleplonu każda, i warstwę wewnętrzną do kontrolowanego uwalniania zawierającą 1 mg zaleplonu (Przykład 6). [0086] Powyższa zatrzymywana w żołądku postać dawkowania może zawierać dwie warstwy najbardziej zewnętrzne zawierające zaleplon do natychmiastowego uwalniania, dwie zewnętrzne warstwy, każda zewnętrzna warstwa ma cztery otwory, sztywne rusztowanie i wewnętrzną warstwę zawierającą zaleplon do kontrolowanego uwalniania (Przykład 6). [0087] W przykładzie wykonania zapewnia się zatrzymywaną w żołądku postać dawkowania, przy czym jej profil farmakokinetyczny jest podobny do tego przedstawionego na Figurze 4, krzywa 12,/. [0088] W kolejnym z przykładów wykonania zapewnia się zatrzymywaną w żołądku postać dawkowania zaleplonu, przy czym średnie stężenie zaleplonu w osoczu po

16 podaniu pojedynczej dawki osiąga około 1-2 ng/ml po około pół godzinie, i pozostaje w tym zakresie przez około 4- godzin. [0089] W jeszcze innym przykładzie wykonania zapewnia się zatrzymywaną w żołądku postać dawkowania zaleplonu, przy czym jej profil farmakokinetyczny jest podobny do tego przedstawionego na Figurze 4, krzywa /1. [0090] W korzystnym przykładzie wykonania zapewnia się zatrzymywaną w żołądku postać dawkowania, przy czym średnie stężenie zaleplonu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki osiąga poziom około 1- ng/ml po około pół godzinie, i pozostaje w tym zakresie przez około 4- godzin. [0091] W kolejnym z przykładów wykonania zapewnia się kontrolowane uwalnianie zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania, przy czym okres zatrzymania zaleplonu w żołądku jest dłuższy niż 4 godziny. [0092] W jeszcze innym z przykładów wykonania zapewnia się kontrolowane uwalnianie zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania, przy czym okres zatrzymania zaleplonu w żołądku wynosi aż do 12 godzin. [0093] Ujawnia się sposób do zapewniania terapeutycznego stężenia zaleplonu w osoczu krwi przez okres aż do 12 godzin, co skutkuje ulepszonym utrzymaniem snu, który obejmuje podawanie doustne pacjentowi, który tego wymaga, wielowarstwowej zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu, która utrzymuje farmakologicznie skuteczne poziomy zaleplonu w osoczu krwi od około pół godziny do około 12 godzin. [0094] Ujawnia się również sposób eliminowania ostrych pików terapeutycznego stężenia zaleplonu w osoczu krwi po podaniu zaleplonu pacjentowi, który tego wymaga przez okres aż do 12 godzin i ulepszania utrzymania snu, który obejmuje podawanie doustne pacjentowi, który tego wymaga wielowarstwowej zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania zaleplonu. [009] W korzystnym przykładzie wykonania zapewnia się zatrzymywaną w żołądku postać dawkowania zaleplonu, przy czym po podaniu pacjentowi, który tego wymaga, sen jest szybko indukowany, z dobrym utrzymaniem snu i minimalnymi efektami rezydualnymi następnego dnia. W kolejnym z przykładów wykonania zapewnia się sposób leczenia bezsenności u pacjenta, który tego wymaga obejmujący podawanie pacjentowi jednej lub większej liczby zatrzymywanych w żołądku postaci dawkowania zaleplonu przed snem lub po nieudanej próbie zaśnięcia. [0096] Ujawnia się również zestaw zawierający pewną liczbę zatrzymywanych w żołądku postaci dawkowania zaleplonu, wraz z instrukcjami i środkami ostrożności dotyczącymi ich stosowania. [0097] Ujawnia się również sposób leczenia bezsenności u pacjenta, który tego wymaga, obejmujący system dostarczania zatrzymywanego w żołądku leku dla zaleplonu według wynalazku. Leczenie można prowadzić przez połknięcie przed snem jednej lub więcej kapsułek GRDF zaleplonu według wynalazku.

17 [0098] Wszystkie filmy, warstwy i membrany według wynalazku sporządzono z zastosowaniem sposobów, które są dobrze znane znawcom dziedziny. [0099] W korzystnym przykładzie wykonania filmy (określane również jako warstwy ) według wynalazku są otrzymywane za pomocą techniki odlewania filmów. Roztwór lub zawiesinę kompozycji filmu odlewa się na tacach i suszy w piecu do momentu odparowania rozpuszczalnika. Suchy film jest następnie cięty do pożądanego kształtu. [00] W bieżących przykładach wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania według wynalazku zawiera warstwę rusztowania, warstwę wewnętrzną i dwie zewnętrzne warstwy. Zewnętrzne warstwy oznaczają dwa filmy, które są nieznacznie większe niż warstwa rusztowania, i które są uszczelniane lub zgrzewane wzdłuż obwodu, i całkowicie otaczają rusztowanie i warstwę wewnętrzną. Wraz ze zgrzewaniem, które łączy zewnętrzne warstwy ze sobą, zgrzewana jest również zewnętrzna część warstwy rusztowania z zewnętrznymi warstwami. Kompozycje, składniki i struktura różnych warstw tworzących GRDF są wyszczególnione w poniższych, ilustrujących przykładach. [01] W jednym z przykładów wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania według wynalazku ma jedną lub dwie zewnętrzne warstwy zawierające co najmniej jedną polimeryczną kombinację hydrofilowego polimeru i polimeru nierozpuszczalnego w środowisku żołądka, zewnętrzne warstwy są uwadniane z szybkością większą niż ta dla warstwy rusztowania. [02] Powyższy polimer w zewnętrznych warstwach wybiera się z grupy składającej się z jednego lub więcej typów polimetakrylanu USP. [03] Zewnętrzne warstwy mogą zawierać glikol propylenowy jako plastyfikator. [04] W jednym z przykładów wykonania polimeryczna kombinacja w zewnętrznych warstwach zawiera żelatynę. Ilość żelatyny w zewnętrznej warstwie wynosi między około % a około 4% całkowitej kompozycji zewnętrznej warstwy. [0] W jednym z przykładów wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania zaleplonu zawiera jedną lub więcej zewnętrznych warstw, korzystnie dwie zewnętrzne warstwy umożliwiające przechodzenie płynów żołądkowych ze środowiska do warstwy wewnętrznej i inhibujące przechodzenie zaleplonu z warstwy wewnętrznej przez warstwę do środowiska. W innych przykładach wykonania przechodzenie zaleplonu z wewnętrznej warstwy do środowiska jest regulowane przez dedykowane perforacje w zewnętrznych warstwach. [06] Sztywna warstwa rusztowania GRDF (określana również jako rusztowanie lub podpora/szkielet ) zapewnia wytrzymałość mechaniczną GRDF. [07] W jednym z przykładów wykonania zapewnia się zatrzymywane w żołądku postaci dawkowania, przy czym polimer w warstwie rusztowania wybiera się z grupy składającej się z degradowalnego dojelitowego polimeru, który jest w zasadzie nierozpuszczalny przy ph niższym niż,, i plastyfikatora.

18 [08] W kolejnym z przykładów wykonania polimer w warstwie rusztowania zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania wybiera się z grupy składającej się z octanoftalanu celulozy, ftalanu hypromelozy, octanobursztynianu hydroksypropylometylocelulozy, octanoftalanu poliwinylu i kopolimerów metylometakrylan-kwas metakrylowy. [09] Polimer w warstwie rusztowania może oznaczać kopolimer polimetakrylanu. [01] Warstwa rusztowania zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania według wynalazku ma wytrzymałość mechaniczną opisaną modułem Younga w zakresie od około 0, do 1 kgf/mm 2 i naprężenie około 0,03 do około 0,6 kgf/mm 2 po 1 godzinie w symulowanym płynie żołądkowym. [0111] Skład warstwy rusztowania może opcjonalnie zawierać dodatkowo wypełniacz, środek powierzchniowo czynny, dodatkowy plastyfikator i inne materiały odpowiednie dla takiej kompozycji. [0112] Wewnętrzna warstwa GRDF zawiera zaleplon i co najmniej jeden polimer, przy czym zaleplon jest w znacznej mierze jednolicie dyspergowany w polimerze lub tworzy w nim stały roztwór, z którego zaleplon jest uwalniany po rozpoczęciu ekspozycji zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania na środowisko żołądka, jak wyszczególniono w Przykładach 2 i 3. Co najmniej jeden polimer wybiera się z rozpuszczalnych w wodzie polimerów, taki polimer korzystnie jest rozpuszczalny w organicznym rozpuszczalniku, i taki polimer korzystnie jest zdolny do zwiększania stabilności i/lub rozpuszczalności zaleplonu w środowisku wodnym. [0113] Co najmniej jeden polimer wybiera się z rozpuszczalnych w wodzie polimerów, i te polimery są zdolne do pęcznienia w środowisku wodnym. [0114] Wewnętrzna warstwa może dodatkowo zawierać co najmniej jeden plastyfikator. [011] Skład wewnętrznej warstwy może opcjonalnie dodatkowo zawierać wypełniacz, środek powierzchniowo czynny i/lub inne materiały odpowiednie dla takiej kompozycji. [0116] Zatrzymywana w żołądku postać dawkowania może zawierać powłokę zawierającą zaleplon nanoszoną na kapsułkę zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania, a powłoka zawiera co najmniej jedną warstwę. [0117] Powłoka zawiera co najmniej jeden polimer, który korzystnie jest natychmiast rozpuszczany w środowisku żołądka. [0118] Zaleplon w powyższej powłoce jest jednolicie dyspergowany lub rozpuszczany w powłoce. [0119] Powłoka może dodatkowo zawierać plastyfikator lub kombinację plastyfikatorów. [01] Powłoka może dodatkowo opcjonalnie zawierać co najmniej jeden środek przeciw zlepianiu lub inny wypełniacz. [0121] Warstwy GRDF wyszczególnione powyżej są połączone za pomocą zgrzewania ultradźwiękowego.

19 [0122] GRDF zawierająca zewnętrzne warstwy i warstwę rusztowania zwykle ulega dezintegracji uzyskując długość co najmniej mm w ciągu 1 minut od rozpoczęcia ekspozycji na płyn żołądkowy. [0123] Zatrzymywana w żołądku formulacja leku jest całkowicie degradowalna w ciągu 3 godzin w symulowanym płynie jelitowym. [0124] W korzystnym przykładzie wykonania zatrzymywana w żołądku postać dawkowania może opcjonalnie zawierać dodatkową warstwę pokrywająca każdą zewnętrzną warstwę lub każdą warstwę najbardziej zewnętrzną, zawierającą proszek lub film, który zapobiega przywieraniu zewnętrznej membrany do samej siebie w warunkach upakowania wewnątrz kapsułki, przy czym warstwa zawiera proszek, polimer lub ich kombinację. [012] Niektóre z GRDF według wynalazku mają oprócz wewnętrznej warstwy, warstwy ramowej i zewnętrznej warstwy lub warstw, jedną lub dwie dodatkowe zewnętrzne warstwy, określane jako warstwy powyżej zewnętrznej. [0126] W kolejnym z przykładów wykonania jedna lub dwie warstwy powyżej zewnętrznej są mocowane do zewnętrznej warstwy po jednej lub dwóch stronach zatrzymywanej w żołądku postaci dawkowania, a warstwy powyżej zewnętrznej zawierają zaleplon i jedną lub więcej substancji nieaktywnych, wybranych z grupy składającej się z polimerów, korzystnie rozpuszczalnych w wodzie polimerów, plastyfikatora, środka solubilizującego przeznaczonego do natychmiastowego uwalniania leku w żołądku, substancji rozsadzającej i substancji poślizgowej, i wszelkich kombinacji składników zdolnych do wykonywania jednej lub większej liczby funkcji. [0127] Szczegółowy opis wynalazku jest dodatkowo ilustrowany poniższymi przykładami, które mają charakter wyłącznie ilustracyjny. [0128] Należy zauważyć, że niektóre cechy wynalazku które są, dla jasności, opisane w kontekście oddzielnych przykładów wykonania można również zapewnić w kombinacji w pojedynczym przykładzie wykonania. I odwrotnie, różne cechy wynalazku, które są, dla zwięzłości, opisane w kontekście pojedynczego przykładu wykonania można również zapewnić oddzielnie lub w dowolnej odpowiedniej kombinacji niższego rzędu. [0129] Chociaż wynalazek opisano w powiązaniu z określonymi przykładami jego wykonania oczywiste jest, że wiele alternatyw, modyfikacji i odmian będzie oczywiste dla znawców dziedziny. PRZYKŁADY Przykład 1: GRDF- Zaleplon 22, mg IR 12,mg CR mg [01] Typ GRDF: powłoka kapsułki do natychmiastowego uwalniania (IR), zewnętrzna-rusztowanie-wewnętrzna-zewnętrzna (każda zewnętrzna ma 4 otwory) Tabela 1 Powłoka IR (mg na kapsułkę) Cytrynian trietylu (TEC) 2,