Układ kostny noworodków urodzonych przedwcześnie. Osteopenia wcześniaków

Transkrypt

1 Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 2, zeszyt 2, , 2009 Układ kostny noworodków urodzonych przedwcześnie. Osteopenia wcześniaków MAREK SZCZEPAŃSKI, MONIKA KAMIANOWSKA Streszczenie W pracy omówiono fizjologię i patofizjologię rozwoju kości płodu i noworodka; patogenezę, postępowanie diagnostyczne, prewencyjne i terapię osteopenii wcześniaków. Słowa kluczowe: wcześniak, układ kostny, osteopenia Wstęp W chwili obecnej noworodki urodzone w 24., 25. i 26, tygodniu ciąży mają odpowiednio 50%, 70%, 80% szans na przeżycie [1]. Ten wzrost przeżywalności obserwowany w ostatnich 30 latach, uwarunkowany postępem medycyny, spowodował pojawienie się nowych problemów, których wcześniej nie spotykano. Prawie u wszystkich wcześniaków urodzonych przed 32. tygodniem ciąży, z masą ciała poniżej 1500 g dochodzi do zaburzeń w rozwoju układu kostnego. Zmniejszeniu ulega gęstość kości i zawartość w nich minerałów (BMC bone mineral content ) [2-6]. Nasilenie tych zaburzeń jest odwrotnie proporcjonalne do czasu trwania ciąży, czyli stopnia niedojrzałości wcześniaka [7]. Problem dotyczy 20-30% dzieci urodzonych z masą ciała < 1500 g i 50-60% dzieci urodzonych z masą ciała < 1000 g. Objawy kliniczne dostrzega się zwykle w tygodniu życia. U około 10-12% z tych dzieci w ciągu pierwszych miesięcy życia (najczęściej między 5. i 11. tygodniem życia) dochodzi do pęknięć i złamań [2, 5, 8-10]. Spowodowane jest to zbyt wczesnym rozpoczęciem etapu zewnątrzmacicznego rozwoju kości, w warunkach zmniejszonego obciążenia kostnego i niedoboru składników mineralnych, w wyniku czego gęstość kości noworodków urodzonych przedwcześnie, w terminie porodu, jest zmniejszona w stosunku do urodzonych o czasie [6, 11]. Zawartość minerału kostnego u wcześniaków może osiągać wartości prawidłowe pod koniec 1. roku życia. Mechanizm powstawania kości W rozwoju kości wyróżnia się dwa modele kostnienia: kostnienie na podłożu błoniastym, kostnienie na podłożu chrzęstnym. Kości płaskie powstają na podłożu błoniastym. Komórki mezenchymy w miejscu, w którym powstanie kość, syntetyzują i wydzielają kolagen oraz inne składniki substancji międzykomórkowej tworząc w ten sposób zbitą błonę łącznotkankową. Część komórek mezenchymy przekształca się w komórki kościotwórcze (osteoblasty) wydzielające składnik organiczny kości osteoid. Osteoblasty otoczone osteoidem (tworzą jamkę kostną) przekształcają się w osteocyty, syntetyzujące składnik nieorganiczny substancji międzykomórkowej hydroksyapatyt. Powstaje w ten sposób pierwotna beleczka kostna. Składa się ona z osteocytów, otoczonych ulegającym mineralizacji osteoidem, na zewnątrz leżą osteoblasty. Beleczki kostne przebiegając w trzech wymiarach tworzą strukturę gąbczastą [6]. Pierwotna beleczka kostna zbudowana jest z grubych pęczków włókien kolagenowych, tworzących kość płodową kość splotowatą. Kość splotowata dzięki aktywności osteoblastów i osteoklastów ulega przekształceniu w kość ostateczną o strukturze blaszkowatej. Tworzenie kości na podłożu chrzęstnym jest złożonym wieloetapowym procesem, tak powstają kości długie. Początkowo na powierzchni chrząstki z komórek mezenchymy powstaje ochrzęstna, od której w głąb wnikają naczynia krwionośne stymulując chondroblasty do przekształcenia się w osteoblasty. Ochrzęstna przekształca się w okostną i rozpoczyna się tworzenie mankietu kostnego wokół chrzęstnego podłoża (kostnienie okołochrzęstne). Od okostnej wnikają naczynia krwionośne, a wraz z nimi komórki kościotwórcze osteoblasty, które rozpoczynają tworzenie beleczek kostnych (kostnienie śródchrzęstne). Pierwotne beleczki kostne ulegają resorpcji i powstaje jama szpikowa. Wzrost kości na grubość odbywa się poprzez nakładanie nowych warstw od strony okostnej (osteoblasty), oraz powiększania jamy szpikowej (osteoklasty). Akceptowany w przeszłości biochemiczny model tworzenia kości, zakładał że resorpcja i tworzenie tkanki kostnej są następstwem współdziałania czynników biochemicznych i hormonalnych: wapnia, fosforu, kolagenu, witaminy D 3, parathormonu, kalcytoniny, hormonów tarczycy, fosfatazy alkalicznej i innych. Nie wyjaśniał jednak dlaczego np. dochodzi do patologii kostnych przy unieruchomieniu kończyn [12]. Obecnie używany biochemiczno/biomechaniczny model tworzenia kości, zawierając elementy poprzedniego, uwzględnia dodatkowo, niezwykle ważny czynnik, jakim jest obciążenie kości [12]. Zaproponowany przez Frosta model mechanostatyczny, zakłada, że podstawowym czynnikiem w rozwoju wytrzymałości kości jest miejscowe jej obciążenie. Komórkami efektorowymi są osteoblasty i osteoklasty, aktywność których wpływa na wytrzymałość kości przez zmianę jej gęstości i architektury w procesach Klinika Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

2 Układ kostny noworodków urodzonych przedwcześnie. Osteopenia wcześniaków 119 modelingu i remodelingu [13]. Teorię tę potwierdzają obserwacje kliniczne [14, 15]. Wykazano, że obciążenie kości u sportowców w wyniku wysiłku, zwiększonej pracy i masy mięśni, znacznie zwiększa gęstość kości natomiast dystrofia mięśniowa, prowadzi do rozwoju osteopenii [14, 15]. Fizjologia rozwoju kości płodu Tworzenie kości w okresie płodowym odbywa się w dwóch zasadniczych etapach [13]. W pierwszym z nich w okresie embriogenezy, około tygodnia ciąży rozpoczynają się genetycznie uwarunkowane procesy przekształcania mezenchymy w prekursory tkanki kostnej oraz mezodermy w zaczątki szkieletowej tkanki mięśniowej, która w przyszłości otoczy kości. Tak więc po 16. tygodniu ciąży istnieją prawidłowe warunki anatomiczne i biologiczne, umożliwiające dalszy rozwój układu kostnego płodu. Drugi etap to formowanie kości rozpoczynające się w połowie II trymestru ciąży. Zależne jest ono nie tylko od uwarunkowań genetycznych i wpływów humoralnych, ale także od odżywiania i działania czynników mechanicznych. Równolegle odbywa się rozwój tkanki mięśniowej. Około 16. tygodnia ciąży płód wykonuje pierwsze ruchy, które zwiększają obciążenie kości. Dodatkowo obciążenie to jest zwiększone, przez opór i ciężar płynu owodniowego i wstrząsy wewnątrzmaciczne płodu [12]. Poruszający się płód napotyka na opór ścian jamy macicy, co również wpływa na strukturę kości. Wszystko to umożliwia prawidłowy modeling tkanki kostnej, który jest najintensywniejszy w III trymestrze, powstaje wtedy ok. 80% masy kostnej płodu. Pociąga to za sobą olbrzymie zużycie wapnia. W 35. tygodniu ciąży w osteoidzie odkłada się 150 mg/kg m.c./ dobę wapnia (3,75 mmmol) i 75 mg/kg m.c./dobę fosforu (2,34 mmmol) [6, 16]. Ilość wapnia w organizmie płodu wzrasta z 5 g w 24. tygodniu ciąży do 30 g w terminie porodu [6, 17]. Fizjologia pourodzeniowego rozwoju kości Zmiany struktury kostnej we wczesnym okresie po urodzeniu określane są jako fizjologiczna osteoporoza niemowląt [5]. Mechanizmy pourodzeniowej adaptacji układu kostnego nie są do końca wyjaśnione, oczywiste jest, że po urodzeniu rozwój kości odbywa się w zupełnie odmiennych warunkach. Ruchy, które wykonują noworodki, w mniejszym stopniu obciążają kości niż ruchy płodu, kończy się wpływ hormonów przechodzących przez łożysko, zmienia się podaż substancji mineralnych [2, 18]. W ciągu pierwszych 6 miesięcy życia dziecka wymiar zewnętrzny kości udowej zwiększa się o 50%, fizyczna gęstość jej trzonu maleje o 30%, grubość kory o 8%, gęstość kory o 7% [19]. Zmiany te są następstwem powiększania się niezmineralizowanej jamy szpikowej, ale całkowita ilość minerałów w układzie kostnym rośnie w tym okresie o 58%. Powoduje to istotne zmiany w geometrii i architektonice kości, zwiększając prawie 3-krotnie, jej wytrzymałość [19]. Patofizjologia tworzenia kości we wczesnym okresie pourodzeniowym We wczesnym okresie pourodzeniowym, szczególnie u noworodków urodzonych przedwcześnie, może dochodzić do zaburzeń prawidłowego rozwoju układu kostnego, w wyniku czego zmniejsza się gęstość kości i zawartość w niej minerałów hydroksyapatytu (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ). Gęstość kości w praktyce klinicznej oceniana jest w projekcji dwuwymiarowej jako stopień osłabienia wiązki promieniowania przez kość, przez którą ta wiązka przechodzi (powierzchniowa gęstość kości). Jest ona zależna nie tylko od gęstości fizycznej, ale także od rozmiaru kości (czyli drogi, którą przez kość ta wiązka ma przebyć). Kość mniejsza, mimo takiej samej (prawidłowej) gęstości fizycznej, będzie miała mniejszą gęstość powierzchniową niż kość większa [2, 18, 20]. Ryc. 1. Mineralizacja kości Mineralizacja kości polega na wbudowywaniu minerałów m. in. wapnia i fosforu do masy organicznej kości (osteoidu) wcześniej zsyntezowanej i zdeponowanej przez osteoblasty [5, 6, 18, 21, 22]. Kość mineralizowana jest prawidłowo, jeśli zawiera odpowiednią ilość osteoidu i substancji mineralnych. Zmniejszenie więc zawartości minerałów w układzie kostnym może być następstwem zmniejszonej ilości osteoidu (w osteopenii), jak też konsekwencją obniżonej ilości minerałów (w osteomalacji) [2, 18]. Osteomalacja to zaburzenie procesu mineralizacji kości w wyniku nieprawidłowego wbudowywania minerałów do osteoidu [18, 23]. Następstwem tego zjawiska jest gromadzenie niezmineralizowanej macierzy kostnej. Kość staje się miękka, co klinicznie wyraża się np. spłaszczeniem potylicy, zniekształceniem ułożeniowym kości czaszki. Równolegle występuje także zaburzenie mineralizacji w obrębie chrząstki wzrostowej, co powoduje klinicznie objawy krzywicy (m.in. poszerzenie nasad kości długich bransolety kostne). Zaznaczyć należy, że w ostomalacji defekt mineralizacji dotyczy tylko osteoidu, a w krzywicy tylko chrząstki, w okresie wzrastania obie patologie współwystępują [18, 23]. Osteomalacja charakteryzuje się więc spadkiem gęstości mineralnej kości (zarówno fizycznej, jak i powierzchniowej), zmniejszeniem zawartości minerałów w kości, a w obrazie radiologicznym daje obraz zwiększonej przejrzystości układu kostnego [18]. Osteopenia to spadek ilości tkanki kostnej jako następstwo zmniejszenia grubości i ilości beleczek kostnych i/lub grubości kory kości [18, 24]. Wynika to z upośledzenia tworzenia lub wzrostu resorpcji organicznej macierzy

3 120 M. Szczepański, M. Kamianowska kostnej. W przeciwieństwie do osteomalacji proces mineralizacji jest prawidłowy. Zaburzenie to dotyczy tylko osteoidu, więc chrząstka wzrostowa nie jest uszkadzana. Krzywica zatem nie może być następstwem osteopenii. Jednakże, podobnie jak osteomalacja, osteopenia charakteryzuje się spadkiem gęstości mineralnej kości (zarówno fizycznej, jak i powierzchniowej) oraz zmniejszeniem zawartości w niej minerałów [18, 20]. Metody oceny homeostazy układu kostnego Badanie fizykalne Badaniem fizykalnym nie udaje się rozpoznać wczesnych zmian w mineralizacji kości wcześniaków. Dopiero zmiany zaawansowane, powodujące wyraźne zmniejszenie gęstości kości udaje się stwierdzić. Częstym objawem stwierdzanym w badaniu fizykalnym jest proporcjonalnie za duża głowa, zbyt duże ciemię, miękkość kości pokrywy czaszki, zwł. potylicy, rzadko pęknięcia i złamania kości długich i płaskich [8, 9]. W okresie późniejszym dominują: rozmiękanie potylicy, obecność guzów czołowych, zaburzenia przyrostu długości ciała (zagrożenie niskorosłością), hipoplazja szkliwa. Ryc. 2. Złamanie kości udowej wcześniaka Badania biochemiczne Złożoność mechanizmów uczestniczących w mineralizacji kości powoduje, że w diagnozowaniu zaburzeń tego procesu oznacza się stężenia zarówno markerów budowy, jak i resorpcji kości. Oceniane są stężenia wapnia i fosforu w surowicy krwi oraz ich wydalanie w moczu, stężenie parathormonu (PTH), metabolitów witaminy D 3 (25-OH-D 3, 1,25(OH) 2 -D 3 ) [2, 6, 20, 25]. Ponadto stężenia markerów tworzenia kości: fosfatazy alkalicznej (ALP) całkowitej i specyficznej (izoenzym kostny), osteokalcyny, C-końcowego propeptydu kolagenu typu 1 (PICP-C terminal procollagen peptide), markerów resorpcji kości: karboksykońcowego telopeptydu kolagenu typu I (ICPT carboxyterminal telopeptide type I collagen) i pirydoliny (PYP) [2, 6, 20, 25-32]. Stężenie wapnia w surowicy krwi u noworodków urodzonych przedwcześnie (norma: 2,25-2,65 mmol/l; wapń zjonizowany: 0,87-1,2 mmol/l), nie ma istotnego znaczenia diagnostycznego, nie odzwierciedla zasobów wapnia w kościach. Stężenie może być prawidłowe przy poważnym deficycie minerału kostnego, jak również zdecydowanie podwyższone w hipofosfatemii. Stężenie fosforanów nieorganicznych w surowicy krwi (1,8-2,2 mmol/l) dobrze koreluje z gęstością mineralną kości, jednak nie przesądza jednoznacznie o deficycie minerału. Stwierdzenie stężenia fosforanów nieorganicznych w surowicy krwi u wcześniaka < 2 mmol/l jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia osteopenii [2, 26]. Wydalanie wapnia i fosforanów z moczem stanowi dobry marker pourodzeniowej mineralizacji kości. Wydalanie wapnia > 1,2 mmol/l i fosforanów > 0,4 mmol/l świadczy o bardzo dobrej mineralizacji. Pamiętać należy, że wcześniaki urodzone między 26 a 31. tygodniem ciąży mają próg nerkowy dla fosforanów przy stężeniu w surowicy 2 mmol/l. Wcześniaki urodzone między 22 a 26. tygodniem mają znacznie obniżony próg nerkowy dla fosforanów i łatwo tracą je z moczem. Próg nerkowy dla fosforanów, u dzieci urodzonych w tygodniu wynosi 1,06 mmol/l (w 40. tygodniu u tych dzieci wynosi 1,83 mmol/l). Próg nerkowy dla fosforanów, u dzieci urodzonych w tygodniu wynosi 1,76 mmol/l (w 40. tygodniu 2,05 mmol/l). Ponieważ fosforany nie są wiązane w osoczu, badanie cewkowej reabsorpcji fosforanów (TRP) jest bardzo dobrym markerem prawidłowej suplementacji żywieniowej. Stwierdzenie reabsorpcji > 95% wskazuje na nieodpowiednią podaż. TPR wylicza się wg wzoru: Fosforany w moczu Kreatynina w surowicy TRP (%) = 1! ))))))))))) ))))))))))))) 100 Kreatynina w moczu Fosforany w surowicy Oczywiście interpretacji dokonuje się wraz z oceną stężenia wapnia w surowicy krwi ponieważ, obniżenie stężenia wapnia zwiększa uwalnianie parahormonu, który zwiększa ucieczkę cewkową fosforanów. Dobrymi markerami wydalania wapnia i fosforanów są wskaźniki: Wapń w moczu Fosforany w moczu ))))))))))) )))))))))))) Kreatynina w moczu Kreatynina w moczu W przypadku wskaźnika wapń / kreatynina, 95. centyl dla wcześniaków wynosi 3,8 mmol/mmol i obniża się wraz z wiekiem po urodzeniu. Stosowanie furosemidu i teofiliny podwyższają wartości wskaźnika.

4 Układ kostny noworodków urodzonych przedwcześnie. Osteopenia wcześniaków 121 W przypadku wskaźnika fosforany/kreatynina, 95. centyl wynosi 26,7 mmol/mmol, nie zmienia się istotnie z wiekiem po urodzeniu, a stosowanie furosemidu i teofiliny nie podwyższa wyniku. Aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy krwi w ok. 90% jest pochodzenia kostnego. Stanowi odzwierciedlenie aktywności metabolicznej przemian kości. Zwykle w okresie 2-3 pierwszych tygodni życia stwierdza się zwiększenie stężenia aktywności enzymu w surowicy krwi (marker szybkiego wzrostu kości). W okresie późniejszym zwiększenie aktywności enzymu stwierdza się najczęściej przy niedoborze minerałów (marker nieprawidłowego wzrostu kości?). Zaznaczyć jednak należy, że niedobór miedzi zwiększa, a niedobór cynku obniża aktywność ALP w surowicy krwi (marker niedoboru mikroelementów w żywieniu parenteralnym?). Ze względu na złożoność procesów zaburzających prawidłowy rozwój kości u wcześniaków, brak norm ocenianych parametrów dla noworodków z ekstremalnie małą i niewiarygodnie małą urodzeniową masą ciała, niedostępność metod oceny gęstości kości, każdy przypadek należy rozpatrywać indywidualnie. Część autorów wykazuje np. znaczące korelacje stężenia aktywności fosfatazy zasadowej z ocenianym radiologicznie stopniem mineralizacji kości, występowaniem objawów krzywicy, nieprawidłowościami w obrazie radiologicznym, stężeniem fosforanów w surowicy krwi [2, 25, 33, 34]. Inni wykazują, że fosfataza zasadowa nie koreluje z zawartością minerału w kościach, oznaczanego metodą SPA czy DEXA [35-37]. Podobnie jest z markerami tworzenia i resorpcji kości, których stężenia zależne są od wielu czynników, m.in. od wieku pourodzeniowego wcześniaka, wczesnej stymulacji ruchowej, czasu stosowania żywienia parenteralnego i jakości żywienia enteralnego [2, 6, 38-40]. Badania stopnia mineralizacji kości Do oceny stopnia mineralizacji tkanki kostnej wykorzystuje się szereg metod obrazowania [2, 20, 25, 32, 41-47]. Techniki pomiaru gęstości kości zebrano w tabeli 1. Metoda Tabela 1. Techniki pomiaru gęstości kości Charakterystyka metody Zdjęcie radiologiczne metoda wykazująca tylko znaczny ubytek mineralizacji kości rzędu 30-40% Absorpcjometria radiograficzna (fotodensytometria) metoda wykazująca ubytek mineralizacji kości rzędu 10-20% Absorpcjometria promieniowania rentgenowskiego Single energy X-ray absorptiometry (SXA) Dual energy X-ray absorptiometry (DEXA) Absorpcjometria pojedynczego fotonu Single photon absorptiometry (SPA) Absorpcjometria podwójnego fotonu Dual photon absorptiometry (DPA) Ilościowe badanie ultradźwiękowe Quantitative ultrasound (QUS) Speed of sound (SOS) Broadband ultrasound attenuation (BUA) Ilościowa tomografia komputerowa Quantitative computed topography (QCT) metoda wysoko specyficzna, mało czuła, ocenie podlega mineralizacja beleczkowej tkanki kostnej metoda powszechnie stosowana, dająca wiarygodne wyniki u wcześniaków metoda droga i czasochłonna, używana w badaniach naukowych metoda stosowana coraz częściej, ocenie podlega mineralizacja i struktura kości, dostępne dane interpretacyjne metoda precyzyjna, dająca obraz trójwymiarowy (g/cm 3 ) z możliwością zastosowania w oddziale noworodkowym, jednak bardzo droga Osteopenia wcześniaków Osteopenia, czyli zmniejszenie ilości tkanki kostnej u noworodków urodzonych przedwcześnie jest uwarunkowane wieloczynnikowo. Poza niewątpliwym skróceniem czasu trwania ciąży, istotne znaczenie mają takie czynniki jak: niedotlenienie okołoporodowe, żywienie parenteralne, stosowane leki (np. steroidy, leki moczopędne, metyloksantyny), obniżone napięcie mięśniowe, mała ruchliwość dziecka [5, 48]. Czynniki te powodują zaburzenie równowagi między procesem tworzenia i resorpcji kości prowadząc do zmniejszenia ilość osteoidu, a co za tym idzie do zmniejszenia zasobów mineralnych kości [41, 49-51]. Zaburzenia te są szczególnie widoczne u noworodków z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała [2, 5, 6, 20, 52]. U noworodka urodzonego przedwcześnie znacznemu obniżeniu ulega obciążenie układu kostnego, związane przede wszystkim z ograniczoną jego ruchliwością (hipotonia mięśniowa), brakiem oporu wód płodowych (oddziaływania hydrostatyczne) i ścian jamy macicy. Powoduje to zaburzenie procesu modelingu kości, w wyniku czego ilość macierzy kostnej i zawartość minerału kostnego jest zmniejszona w porównaniu z jej ilością u płodu w odpowiadającym wieku. Dochodzi do osteopenii, która powoduje, że u wcześniaków w 40-tygodniu wieku korygowanego, gęstość kości, zawartość w nich minerałów i ich wytrzymałość jest znacznie mniejsza niż u noworodków urodzonych o czasie [5, 12, 41, 53].

5 122 M. Szczepański, M. Kamianowska Rodriguez i wsp. dokonali oceny radiogramów kości noworodków, które zmarły z powodu wrodzonych chorób nerwowo-mięśniowych, upośledzających w sposób istotny ruchy płodu [54]. Wykazali zmniejszenie wymiaru zewnętrznego, grubości warstwy korowej kości oraz obecność zmian osteoporotycznych. Eliakim i wsp. zastosowali ultrasonografię jakościową w ocenie gęstości kości piszczelowych u wcześniaków z bardzo małą urodzeniową masą ciała, z patologią ośrodkowego układu nerwowego, prowadzącą do jednostronnego zmniejszenia spontanicznej ruchomości kończyn [55]. Autorzy wykazali, że brak spontanicznego ruchu powoduje zmniejszenie gęstości kości po stronie dotkniętej chorobą w porównaniu z gęstością kości piszczelowej po stronie o prawidłowej aktywności ruchowej [55]. Ostatnie lata przyniosły interesujące obserwacje potwierdzające korzystny wpływ ćwiczeń fizycznych, stosowanych w codziennej terapii wcześniaka, na stan jego układu kostnego [6,56]. Moyer-Mileur i wsp. badali grupę 32 noworodków żywionych zgodnie ze standardami dla wcześniaków, z których połowa była poddawana codziennie 5-10-minutowym ćwiczeniom ruchowym w postaci ucisku oraz zginania i prostowania kończyn górnych i dolnych. Wskazali oni metodą DEXA, że w grupie badanej zwiększona była zawartość minerałów w kości (BMC), a także powierzchnia kości, grubość kości przedramienia i przyrost masy ciała. Poziomy markerów tworzenia i resorpcji kości pozostawały bez zmian jednakże w grupie kontrolnej ilość markera tworzenia kości była zmniejszona [57]. Podobne wyniki uzyskali ci sami badacze przy użyciu metody pomiaru absorpcji pojedynczego fotonu (SPA) [58]. Nemet i wsp. również wykazali wzrost mineralnej gęstości kości w stosunku do grupy kontrolnej u noworodków w 4-5. tygodniu życia postnatalnego urodzonych przedwcześnie (VLBW) poddawanych biernym ruchom kończyn górnych i dolnych przez 5-10 minut dziennie przez 5 dni przez 4 tygodnie. Uzyskali oni ponadto zwiększenie, chociaż nieznamienne statystycznie, ilości C-końcowego białka prokolagenowego (PICP) markera tworzenia kości, natomiast stężenie drugiego ocenianego markera, specyficznej fosfatazy alkalicznej pozostał bez zmian. Stężenie karboksyterminalnego telopeptydu kolagenu typu I (ICTP) markera resorpcji kości znacząco zmniejszyło się [38]. Limanowithz i wsp. badali wcześniaki VLBW poddawane ćwiczeniom fizycznym już w 1. tygodniu życia, przez 5 minut dziennie, przez 5 dni w tygodniu, przez 4 tygodnie oceniając stopień szybkości przechodzenia dźwięku przez kości (speed of sound, SOS), wykazując stabilność SOS w grupie badanej, przy znacznym jego spadku w grupie kontrolnej. Natomiast nie zanotowano zmian biochemicznych markerów homeostazy kości [39]. Aly i wsp. wykazali, że połączenie masażu i ćwiczeń fizycznych powoduje u noworodków urodzonych przedwcześnie zwiększenie tworzenia kości bez wpływu na proces jej resorpcji [59]. Należy podkreślić, że prawidłowa synteza kości wymaga odpowiedniego stężenia substratów, włączając w to minerały, ale wykorzystywana jest tylko taka ich ilość, jaka jest niezbędna do wbudowania w osteoid, czyli zwiększona podaż minerałów nie jest w stanie zapobiegać osteopenii, w której brakuje macierzy organicznej kości [2, 5, 18, 56]. We wszystkich przedstawionych tu badaniach wcześniaki były żywione pokarmem mamy ze wzmacniaczem lub mlekiem dla noworodków urodzonych przedwcześnie, poziom minerałów był więc zbliżony u wszystkich dzieci, a wprowadzone dodatkowo obciążenie kości zmniejszało ryzyko rozwoju osteopenii. Osteomalacja wcześniaków Drugą bardzo istotną patologią układu kostnego wcześniaków są zaburzenia procesu mineralizacji kości wynikające z deficytu minerałów, przede wszystkim wapnia i fosforu [17, 25, 41, 60, 61]. Dotyczą one zarówno kości (osteomalacja), jak i chrząstek wzrostowych (krzywica) [19]. Etiologia zmniejszenia mineralizacji kości u wcześniaków jest różnorodna i uwarunkowana wieloczynnikowo. Przyczyny osteomalacji zebrano w tabeli 2 [61, 62]. Tabela 2. Przyczyny osteomalacji u noworodków urodzonych przedwcześnie Zmniejszona rezerwa wapnia i fosforu Niedobór witaminy D przed ciążą i po porodzie Zmniejszona podaż wapnia i fosforanów Zmniejszona biodostępność wapnia i fosforanów Zwiększone zapotrzebowanie na składniki mineralne Zwiększona utrata wapnia i fosforanów Czynniki uszkadzające metabolizm kości Zmniejszona aktywność motoryczna wcześniaków wcześniactwo niewydolność łożyska obniżona podaż nieprawidłowy metabolizm żywienie parenteralne żywienie enteralne niedobór płynów nieprawidłowy skład mieszanki zaburzenie wchłaniania proces wzrastania przyrost masy kostnej niedojrzałość nerek stosowanie leków moczopędnych stosowanie steroidów, metyloksantyn przedawkowanie witaminy D fizjologicznie niskie napięcie mięśni uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego zakażenia uogólnione

6 Układ kostny noworodków urodzonych przedwcześnie. Osteopenia wcześniaków 123 Biorąc pod uwagę fakt, że w okresie największego przyrostu kości występującego w 35. tygodniu ciąży odkładanie wapnia w osteoidzie odbywa się w tempie 150 mg/ kg/d, a fosforu 75 mg/kg/d, to pokarm matki, zawierający mg/dl wapnia i mg/dl fosforu, jest zdecydowanie za ubogi w minerały, aby zapewnić wzrost szkieletu na poziomie osiąganym wewnątrzmacicznie [16]. Podobnie jest z mieszankami mlecznymi nieprzeznaczonymi dla wcześniaków, np. Bebilon pepti zawiera 50 mg/dl wapnia i 27 mg/dl fosforu. Dodając do tego zmniejszone wchłaniane wapnia i fosforanów u wcześniaków oraz obniżoną ich przyswajalność z mieszanek mlecznych, to osiągnięcie tempa mineralizacji kości na poziomie zbliżonym do rozwoju płodowego nie jest łatwe. Schematy żywienia noworodków urodzonych przedwcześnie, stale aktualizowane w świetle najnowszych badań, mają na celu zapewnienie stężenia wapnia, fosforu i witaminy D na poziomie optymalnym dla prawidłowego rozwoju kości. Według polskich rekomendacji w żywieniu parenteralnym zalecane jest wczesne wprowadzanie preparatów wapnia i fosforu: preparaty wapnia od 1. doby w dawce stopniowo zwiększanej od 40 mg/kg/d do 100 mg/kg/d, preparaty fosforu od 3. doby w dawce stopniowo zwiększanej od 30 mg/kg/d do 70 mg/kg/d, w stosunku molowym Ca : P 1,3:1, wagowym 1,7:1, z uwzględniłem ryzyka precypitacji: Ca (mmol/l) P (mmol/l) < 100 mmol 2 /l 2. W żywieniu enteralym rekomendowane jest podawanie pokarmu kobiecego z dodatkiem wzmacniacza (Bebilon BMF, FM 85) lub mieszanki mlecznej przeznaczonej dla wcześniaków (Bebilon Nenatal Premium, Enfamil Premature Premium, Humana 0-VLB, PreNAN). Pokarm kobiecy zawiera mg/dl wapnia i mg/dl fosforu. Fosfor wchłania się w > 90%, wapń wchłania się w ok %. Pokarm kobiecy jest zdecydowanie za ubogi w minerały, aby zapewnić wzrost szkieletu na poziomie osiąganym wewnątrzmaciczne. Jeśli założymy, że dziecko otrzymuje pokarm z piersi w ilości ml/kg/ dobę, to ta objętość zawiera tylko 40-45% wapnia i 30-35% fosforanów, jakie otrzymuje płód w III trymestrze ciąży. Istnieje więc istotne ryzyko rozwoju osteopenii hipofosfatemicznej. Należy więc, włączyć BMF (wzmacniacz), jeśli objętość zjadana przez wcześniaka, pokarmu kobiecego jest większa niż 90 ml/kg/dobę. BMF może być podawany do osiągnięcia masy ciała 2,5-3,0 kg (do osiągnięcia tygodnia wieku korygowanego). W przypadku karmienia sztucznego wcześniaków należy pamiętać, że wchłanianie wapnia i fosforanów, a co za tym idzie, ich przyswajalność z mieszanek mlecznych jest znacznie mniejsza w porównaniu z pokarmem naturalnym. Fosfor wchłania się w ok. 90%, a wapń w ok %. Powoduje to, że osiągnięcie tempa mineralizacji kości na poziomie zbliżonym do rozwoju płodowego, przy karmieniu sztucznym, nie jest łatwe i zagraża rozwojem osteopenii hipokalcemicznej. Należy więc stosować mieszanki dla wcześniaków. Suplementacja dzienna wapnia powinna utrzymywać się na poziomie mg/kg m.c., a fosforu mg/kg m.c., z uwzględnieniem minerałów podawanych w posiłkach i ich wchłaniania. Podaż wapnia i fosforu z pokarmu kobiecego bez lub ze wzmacniaczem i w mieszankach przeznaczonych dla wcześniaków, w odniesieniu do rekomendowanych dawek, przedstawiają tabele 3 i 4 [2, 47, 64, 65]. Tabela 3. Podaż wapnia i fosforu z pokarmu kobiecego bez lub ze wzmacniaczem Zalecenia ESPGHAN Pokarm kobiecy 100 ml Bebilon BMF* FM 85* kcal/100 ml (16) (15) Wapń mg/100 ml (64) (75) Fosfor mg/100 ml (44) (45) *100 ml pokarmu kobiecego z dodatkiem wzmacniacza; w nawiasie ilości wynikające z dodania wzmacniacza Tabela 4. Podaż wapnia i fosforu z mieszanek mlecznych przeznaczonych dla wcześniaków Zalecenia ESPGHAN Bebilon Nenatal Premium Enfamil Premature Premium PreNAN * kcal/100 ml Wapń mg/100 kcal mg/100 ml Fosfor mg/100 kcal mg/100 ml * wartości podano dla preparatu w proszku i w płynie

7 124 M. Szczepański, M. Kamianowska Wydaje się, że stosowanie się do rekomendacji w żywieniu noworodków urodzonych przedwcześnie powinno zmniejszyć znacznie ryzyko rozwoju osteomalacji. Steichen i wsp. wykazali, że suplementacja wapnia i fosforu w dawkach odpowiednio: 120 mg/kg m.c. i 63 mg/kg m.c. stosowana u wcześniaków powoduje wzrost BMC (SPA) w porównaniu z grupą żywioną standardowo [66]. Podobnie Holland i wsp. stwierdzili, że podawanie fosforu znacznie zmniejsza ryzyko wystąpienia krzywicy u dzieci urodzonych przedwcześnie z masą ciała poniżej 1250 g [67]. Lapillonne i wsp. wykazali przewagę pokarmu kobiecego ze wzmacniaczem (zwiększone BMC) nad mlekiem modyfikowanym [68]. Jednakże Gross i wsp. nie znaleźli różnicy w BMC oznaczanym w 5. tygodniu życia i w 44. tygodniu wieku ciążowego metodą DEXA w grupie wcześniaków karmionych pokarmem kobiecym i pokarmem kobiecym ze wzmacniaczem [69]. Podobne wyniki uzyskali Faerk i wsp. w grupie 127 noworodków urodzonych przed 32. tygodniem ciąży. Wykazali oni metodą DEXA, że przy zjadaniu 200 ml/kg/dobę ani mleko ze wzmacniaczem, ani modyfikowane nie zwiększało znacząco mineralizacji kości [70]. Jeśli spojrzeć na skutki długofalowe suplementacji w żywieniu wcześniaków, to wyniki badań także są niejednoznaczne. Fewtrell i wsp. wykazali, że noworodki urodzone przedwcześnie, u których zanotowano zwyżkę fosfatazy alkalicznej powyżej 1200, IU w wieku 12 lat były niższe w porównaniu z grupą kontrolną [71]. Jednakże według Kuschel i Harding (Cochrane Database 2004) podawanie wcześniakom pokarmu kobiecego ze wzmacniaczem związane jest z krótkoterminowym zwiększeniem masy i długości ciała oraz wymiarów głowy. Nie zanotowano zmian w stężeniu aktywności fosfatazy zasadowej. W badaniu długofalowym nie obserwowano wpływu suplementacji pokarmu kobiecego na wzrost dzieci po ukończeniu 1. roku życia. Co do jej wpływu na rozwój psychoruchowy, brak jest wystarczającej ilości badań [72]. Kontrowersyjnym tematem w żywieniu noworodków urodzonych przedwcześnie jest dawkowanie witaminy D [73]. Co do konieczności jej podawania wcześniakom, stanowisko europejskie i amerykańskie jest zgodne. Jednakże dawka witaminy D rekomendowana przez The European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition (ESPGAN) wynosi IU/dobę z uwzględnieniem podaży z pokarmem, natomiast American Academy of Pediatrics (AAP) rekomenduje tylko 400 IU/dobę [2, 6, 74, 75]. Według polskich rekomendacji należy podawać 400 IU/ dobę, a w żywieniu parenteralnym 40 IU/ dobę [47]. Backström i wsp. wykazali, że dzienna dawka witaminy D 200 IU/kg mc i maksymalnie 400 IU/dobę utrzymuje prawidłowe stężenie 25(OH)D i przyrost mineralny kości, podobnie jak rekomendowana wcześniej dawka 960 IU/ dobę [76]. Koo i wsp. stwierdzili, że nawet zupełnie niska dawka witaminy D 160 IU/dobę zapewnia prawidłowe stężenie witaminy D i prawidłowe przyswajanie minerałów, nie oceniali oni jednak wpływu niskiej podaży witaminy D na zawartość minerałów w kościach [77]. Glorieux i wsp. natomiast wykazali, że dzienna dawka witaminy D 2000 IU podawana przez 5 dni podwyższa stężenie 1,25 (OH) 2 D do wartości znacznie przekraczających normę [78]. Hirperwitaminoza D niesie za sobą ryzyko hiperkalcemii, hiperkalciurii, poliurii, odwodnienia, nadciśnienia, kamicy nerkowej [78-81]. Mimo zróżnicowania wyników badań nad suplementowaniem składników mineralnych i witaminy D w żywieniu wcześniaków, stosowanie pokarmu kobiecego ze wzmacniaczem lub mieszanek modyfikowanych dla wcześniaków oraz podawanie witaminy D jest rekomendowane zarówno przez AAP, jak i ESPGAN. Jednakże obecne badania skierowane są na poszukiwanie takiego schematu suplementacji, który pozwoliłby uzyskać zarówno krótko jak i długofalowe korzyści dla noworodków urodzonych przedwcześnie [72, 82]. Propozycje praktyczne W postępowaniu należy uwzględnić grupy ryzyka wystąpienia osteopenii: urodzeniowa masa ciała < 1500 g, wiek płodowy # 28. tygodnia, całkowite żywienie parenteralne > 4 tygodni, stosowanie leków moczopędnych, steroidów. Należy monitorować cotygodniowo stężenie wapnia i fosforanów oraz aktywność ALP w surowicy krwi. Jeśli stężenie fosforanów < 1,8 mmol/l, a aktywność ALP > 500 IU/l, to należy oznaczyć cewkową reabsorpcję fosforanów (TRP). Jeśli TPR jest > 95%, należy rozpocząć suplementację fosforanów np. w postaci mieszanki fosforanowosodowej. Jeśli poprawa nie zadowala (brak zwiększenia stężenia fosforanów, brak obniżenia aktywności ALP w surowicy krwi), należy oznaczyć stężenie metabolitów witaminy D 3. Jeśli jest niskie, rozpocząć suplementację dodatkową witaminą D 3. Podsumowanie Dążenie do zapewnienia tempa mineralizacji kośćca noworodków urodzonych przedwcześnie na poziomie porównywalnym z poziomem wewnątrzmacicznym jest jednym z ważniejszych wyzwań współczesnej neonatologii. Wyniki aktualnych badań na dużych grupach wcześniaków, z zastosowaniem nowoczesnych metod diagnostycznych, wytyczają kierunek postępowania w opiece nad noworodkami urodzonymi przed terminem porodu. Wskazują one, że do zapewnienia prawidłowej mineralizacji kośćca należy, zgodnie z modelem mechanostatycznym tworzenia kości, równolegle zadbać o optymalną syntezę osteoidu, jak i o prawidłową mineralizację układu kostnego. Wprowadzając bierne ćwiczenia fizyczne do codziennej opieki nad wcześniakiem umożliwia się odpowiednią

8 Układ kostny noworodków urodzonych przedwcześnie. Osteopenia wcześniaków 125 syntezę macierzy kostnej, a tym samym zapobiega osteopenii. Suplementacja wapnia, fosforu i witaminy D z kolei warunkuje prawidłowe zmineralizowanie kości i chrząstek wzrostowych zapobiegając osteomalacji i krzywicy. Kontrowersyjnym tematem nadal jednak pozostają schematy postępowania w oddziale neonatologicznym. Dyskutuje się czas rozpoczęcia i zakończenia ćwiczeń biernych oraz ich jakość i powtarzalność, a także dzienne dawki substancji minerałami i witaminą D oraz okres ich podawania. Piśmiennictwo [1] Lorenz J. M. (2000) Survival of the extremely preterm infant in North America in the 1990s. Clin. Perinatol. 27: [2] Harrison C. M, Johnson K., McKechnie E. (2008) Osteopenia of prematurity: a national survey and review of practice. Acta Paediatr 97: [3] James J. R., Congdon P. J., Truscott J. i wsp. (1986) Osteopenia of prematurity. Arch. Dis. Child. 61: [4] Horsman A., Ryan S.W., Congdon P.J. i wsp. (1989) Osteopenia in extremely low birth weight infants. Arch. Dis. Child. 64: [5] Land C., Schoenau E. (2008) Fetal and postnatal bone development: reviewing the role of mechanical stimuli and nutrition. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 22: [6] Rigo J., Pieltain C., Salle B. i wsp. (2007) Enteral calcium, phosphate and vitamin D requirements and bone mineralization in preterm infants. Acta Paediatr. 96: [7] Greer F. R. (1994) Osteopenia of prematurity. Annu. Rev. Nutr. 14: [8] Carroll D. M., Doria A. S., Paul B. S. (2007) Clinical-radiological features of fractures in premature infants-a review. J. Perinat. Med. 35: [9] Sharp M., Simmer K. (2003) Fracture and fortified breast milk in an extremely preterm infant. J. Paediatr. Child Health 39: [10] Dabezies E.J., Warren P. D. (1997) Fractures in very low birth weight infants with rickets. Clin. Orthop. Relat. Rep. 335: [11] Greer F. R., McCormick A. (1986) Bone growth with low bone mineral content in very low birth weight preterm infant. Pediatr. Res. 20: [12] Miller M., E. (2002) The bone disease of preterm birth: a biochemical perspective. Pediatr. Res. 53: [13] Frost H. M. (2001) From Wolff s law to Utah paradigm: insights about bone physiology and its clinical applications. Anat. Rec. 262: [14] Conry B. P., Kraemer W. J., Maresh C. M. i wsp. (1993) Bone mineral density in elite junior Olympic weightlifters. Med. Sci. Sports Exerc. 25: [15] Larson C. M., Henderson R. C. (2000) Bone mineral density and fractures in boys with Duchenne muscular dystrophy. J. Pediatr. Orthop. 20: [16] Forbes G. B. (1976) Calcium accumulation by the human fetus. Pediatrics. 57: [17] Rigo J., De Curtis M., Pieltain C. i wsp. (2000) Bone mineral metabolism in the micropremie. Clin. Perinatol. 27: [18] Rauch F., Schoenau E. (2002) Skeletal development in premature infants: a revive of bone physiology beyond nutritional aspects. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 86: F [19] Rauch F., Schoenau E. (2001) Changes in bone density during childhood and adolescence: an approach based on bone s biological organization. J. Bone. Miner. Res. 16: [20] Litmanovitz I., Dolfin T., Regev R. i wsp. (2004) Bone turnover markers and bone strength during the first weeks of life in very low birth weight premature infants. J. Perinat. Med. 32: [21] Parfitt A. M. (1990) Bone-foming cells in clinical conditions. [W:] Hall B. K. eds. The osteoblast and osteocyte. Telford Press, New Jersey: [22] Glimcher M. J. (1997) The natural of mineral phase of bone: biological and clinical implications. [W:] Krane S.M., Avioli L.V., eds. Metabolic bone disease. Academic Press, San Diego [23] Parfitt A. M. (1997) Vitamin D and the pathogenesis of rickets and osteomalacia. [W:] Feldman D., Glorieux F. H., Pike W., eds. Vitamin D. Academic Press, San Diego [24] Parfitt A. M., Drenzer M., K., Glorieux F. H. (1987) Bone histomorphometry: standardization of nomenclature, symbols and units. Report of the ASBMR Histomorphometry Nomenclature Committee. J. Bone. Miner. Res. 2: [25] Altuncu E., Akman I., Yurdakul Z. i wsp. (2007) Quantitative ultrasound and biochemical parameters for the assessment of osteopenia in preterm infants. J Matern Fetal Neonatal Med. 20: [26] Backström M. C., Kouri T., Kuusela A. L. i wsp. (2000) Bone isoenzyme of serum alkaline phosphatase and serum inorganic phosphate in metabolic bone disease of prematurity. Acta Paediatr. 89: [27] Pohlandt F., Mihatsch W. A. (2004) References values for urinary calcium and phosphorus to prevent osteopenia of prematurity. Pediatr. Nephrol. 19: [28] Loui A., Raab A., Wagner M. i wsp. (2004) Nutrition of very low birth weight infants fed human milk with without supplemental trace elements: a randomized controlled trial. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 39: [29] Xu Y. P., Yu H. M. (2003) Bone turnover and early parenteral calcium supply in preterm infants. Zhejiang. Da. Xue. Xue. Bao. Y. and Xue. Ban. 32: [30] Romagnoli C., Zecca E., Tortorolo G. i wsp. (1987) Plasma thyrocalcitonin and parathyroid hormone concentrations in early neonatal hypocalcaemia. Arch. Dis. Child. 62: [31] Catache M., Leone C. R. (2003) Role of plasma and urinary calcium and phosphorus measurement in early detection of phosphorus deficiency in very low birth weight infants. Acta. Paediatr. 92: [32] Lorenc S., Olszyński W. P. (2004) Osteoporoza. Poradnik dla lekarza, Biuro Gamma, Warszawa. [33] Kovar I., Mayne P., Barltrop D. (1982) Plasma alkaline phosphatase activity: a screening test for rickets in preterm neonates. Lancet 1: [34] Koo W. W., Sherman R., Succop P. i wsp. (1989) Serum vitamin D metabolites in very low birth weight infants with without rickets and fractures. J. Pediatr.114: [35] Tsukahara H., Sudo M., Umezaki M. (1993) Measurement of lumbar spine bone mineral density in preterm infants by dual-energy X-ray absorptiometry. Biol. Neonate. 64: [36] Crofton P. M., Shrivastava A., Wade J. C. i wsp. (1999) Bone collagen markers in preterm infants: relationship with growth and bone mineral content over the 10 weeks of life. Pediatr. Res. 46: [37] Faerk J., Peitersen B., Petersen S. i wsp. (2002) Bone mineralization in premature infants cannot be predicted from serum alkaline phosphatase or serum phosphate. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 87: F [38] Nemet D., Dolfin T., Limanowitz I. i wsp. (2002) Evidence for exercise-induced bone formation in premature infants. Int. J. Sports. Med. 23: [39] Litmanovitz I., Dolfin T., Friedland O. i wsp. (2003) Early physical activity intervention prevents decrease of bone strength in very low birth weight infants. Pediartics. 112:

9 126 M. Szczepański, M. Kamianowska [40] Litmanovtz I., Dolfin T., Regev R. i wsp. (2004) Early physical activity intervention prevents decrease of bone strength during the first weeks of life in very low birth weight premature infants. J. Perinat. Med. 32: [41] Ashmeade T., Pereda L., Chen M. i wsp. (2007) Longitudinal measurements of bone status in preterm infants. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 20: [42] Teitelbaum J. E., Rodriguez R. J., Ashmeade T. L. i wsp. (2006) Quantitative ultrasound in the evaluation of bone status in premature and full-term infants. J. Clin. Densitom. 9: [43] Nemet D., Dolfin T., Wolach B. i wsp. (2001) Quantitative ultrasound measurements of bone speed of sound in premature infants. Eur. J. Pediatr. 160: [44] Picaud J. C., Lapillonne A., Pieltain C. i wsp. (2002) Software and scan acquisition technique-related discrepancies in bone mineral assessment using dual-energy X-ray absorptiometry in neonates. Acta. Paediatr. 91: [45] Rubinacci A., Moro G. E., Boehm G. i wsp. (2003) Quantitative ultrasound for the assessment of osteopenia in preterm infants. Eur. J. Endocrinol. 149: [46] Wong M., Papa A., Lang T., Hodis H. N., LaBree L., Detrano R. (2005) Validation of thoracic quantitative computed tomography as a method to measure bone mineral density. Calcif Tissue Int. 76: [47] Szymankiewicz M. (2002) Zapobieganie osteopenii wcześniaków i krzywicy dzieci. Rekomendacje postępowań w medycynie perinatalnej. Ośrodek Wydawnictw Naukowych, Poznań: [48] Ng P. C., Lam C. W., Wong G. W. i wsp. (2002) Changes in markers of bone metabolism during dexamethasone treatment for chronic lung disease in preterm infants. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 86: F [49] Beyers N., Esser M., Alheit B. i wsp. (1994) Static bone histomorphometry in pretem and term babies. Bone 15: 1-4. [50] Beyers N., Alheit B., Taljaard J. F. i wsp. (1994) High turnover osteopenia in preterm babies. Bone. 15: [51] Mora S., Weber G., Bellini A. i wsp. (1994) Bone modeling alteration in preterm infants. Arch. Pediatr. Adolecs. Med. 148: [52] Shiff Y., Eliakim A., Shainkin-Kestenbaum R. i wsp. (2001) Measurements of bone turnover markers in premature infants. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 14: [53] Kakebeeke T. H., von Siebenthal K., Largo R. H. (1997) Differences in movement quality at term among preterm and term infants. Biol. Neonate. 71: [54] Rodriguez J. I., Palacios J., Garcia-Alix A. i wsp. (1988) Effects of immobilization on fetal bone development. A morphometric study in newborns with congenital neuromuscular diseases with intrauterine onset. Calcif. Tissue Int. 43: [55] Eliakim A., Nemet D., Frieldland O. i wsp. (2002). Spontaneous activity in premature infants affects bone strength. J. Perinatol. 22: [56] Schulzke S.M., Trachsel D., Patole S. K. (2007) Physical activity programs for promoting bone mineralization and growth in preterm infants. Cochrane Database Syst. Rev. 18: CD [57] Moyer-Mileur L., Brunstetter V., Mc Naught T. P. i wsp. (2000) Daily physical activity program increases bone mineralization and growth in preterm very low birth weight infants. Pediatrics. 106: [58] Moyer-Mileur L., Luetkemeier M., Boomer L., Chan G. M. (1995) Effect of physical activity in bone mineralization premature infants. J. Pediatr. 127: [59] Aly H., Moustafa M. F., Hassanein S. M. i wsp. (2004) Physical activity combined with massage improves bone mineralization in premature infants: a randomized trial. J. Perinatol. 24: [60] Venkataraman P. S., Blick K. E. (1988) Effect of mineral supplementation of human milk on bone mineral content and trace element metabolism. J. Pediatr. 113: [61] Ryan S. (1996) Nutrtional aspects of metabolic bone disease in the newborn. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 74: F [62] Backstrom M. C., Kuusela A. L., Mäki R. (1996) Metabolic bone disease of prematurity. Ann. Med. 28: [63] Kruse K. (1992) Perinatal calcium metabolism. Physiology and pathophysiology. Monatsschr. Kinderheilkd. 140: 1-7. [64] Gawecka A., Książyk J. (2002) Propozycja standardu żywienia drogą przewodu pokarmowego noworodka urodzonego przedwcześnie i lub z małą urodzeniową masą ciała. Pediat. Pol. 75: [65] Książyk J. (2002) Współczesne poglądy na zapotrzebowanie na witaminę D oraz wapń i fosfor ze szczególnym uwzględnieniem niemowląt karmionych sztucznie. Med. Wiek. Roz. 4: [66] Steichen J. J., Gratton T. L., Tsang R. C. (1980) Osteopenia of prematurity: the cause and possible treatment. J. Pediatr. 96: [67] Holland P. C., Wilkinson A. R., Diez J. i wsp. (1990) Prenatal deficiency of phosphate, phosphate supplementation and rickets in very-low-birth weight infants. Lancet 335: [68] Lapillonne A. A., Glorieux F. H., Salle B. L. i wsp. (1994) Mineral balance and whole body mineral content in very-lowbirth weight infants. Acta Paediatr. Suppl. 405: [69] Gross S. J. (1987) Bone materialization in preterm infants fed human milk with and without mineral supplementation. J. Pediatr. 11: [70] Faerk J., Petersen S., Peitersen B. i wsp. (2000) Diet and bone mineral content at term in premature infants. Pediatr. Res. 47: [71] Fewtrell M. S., Cole T. J., Bishop N. J., Lucas A. (2000) Neonatal factors predicting childhood height in preterm infants: evidence for persisting effect of early metabolic bone disease. J. Pediatr. 137: [72] Kuschel C. A., Harding J. E. (2004) Multicomponent fortified human milk for promoting growth in preterm infants. Cochrane Database Syst. Rev. 1: CD [73] Kislal F.M., Dilmen U. (2008) Effect of different doses of vitamin D on osteocalcin and deoxypyridinoline in preterm infants. Pediatr. Int. 50: [74] ESPGAN Committee on nutrition of the preterm infant (1987). Nutrition and feeding of preterm infants. Acta Paediatr. Scand. 336: [75] AAP Committe on Nutrition. (1985) Nutritional needs of lowbirth-weight infants Pediatrics. 75: [76] Backström M. C., Mäki R., Kuusela A. L., i wsp. (1999) Randomized controlled trial of vitamin D supplementation on bone mineral density and biochemical indices in preterm infants. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 80: F [77] Koo W. W., Krug-Wispe S., Neylan M. i wsp. (1995) Effect of three levels of vitamin D intake in preterm infants receiving high-mineral containing milk. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 21: [78] Gloriex F.H., Salle B. L., Delvin E. E. i wsp. (1981) Vitamin D metabolism in preterm infant: serum calcitriol values during the first five days of life. J. Pediatr. 99: [79] Chesney R. W. (1990) Requirements and upper limits of vitamin D intake in term neonate, infant and older child. J. Pediatr. 116:

10 Układ kostny noworodków urodzonych przedwcześnie. Osteopenia wcześniaków 127 [80] Schell-Feith E. A., Kist-van Holthe J. E., Conneman N. i wsp. (2000) Etiology of nephrocalcinosis in preterm neonates: association of nutritional intake and urinary parameters. Kidney Int. 58: [81] Schell-Feith E. A., Kist-van Holte J. E., van Zwieten P. H. i wsp. (2003) Preterm neonates nephrocalcinosis: natural course and renal function. Pediatr. Nephrol. 18: [82] American Academy of Pediatrics, Work Group on Breastfeeding (1997) Breastfeeding and the use of human milk. Pediatrics. 100: J Marek Szczepański Klinika Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka Uniwersytet Medyczny w Białymstoku ul. M. Skłodowskiej-Curie 24A szepanski5@gazeta.pl The skeletal system of premature infants. Osteopenia of prematurity Fetal and postnatal physiology and pathophysiology of bone development; pathogenesis, diagnostics, prevention and therapy of osteopenia of prematurity, were discussed. Key words: premature infant, skeletal system, osteopenia