(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 9246 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 13/42 EP 9246 B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/498 (06.01) A61K 31/06 (06.01) A61K 31/19 (06.01) A61K 31/3 (06.01) A61K 4/06 (06.01) A61P 9/00 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: KOMPOZYCJE TERAPEUTYCZNE ZAWIERAJĄCE SWOISTEGO ANTAGONISTĘ RECEPTORA ENDOTELINY I INHIBITOR PDE () Pierwszeństwo: WO PCT/IB06/ WO PCT/IB06/0387 (43) Zgłoszenie ogłoszono:.0.09 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 09/21 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 14/03 (73) Uprawniony z patentu: Actelion Pharmaceuticals Ltd., Allschwil, CH (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 9246 T3 MARTINE CLOZEL, Binningen, CH (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Zofia Sulima SULIMA GRABOWSKA SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J. Skr. poczt Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 SGS-446/VAL EP B1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania związku o poniższym wzorze (I) 2 3 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, w połączeniu z co najmniej jednym związkiem mającym właściwości hamujące PDE lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie płucne, arteriopatię cukrzycową, niewydolność serca, dysfunkcję erekcji i dusznicę bolesną. Dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej, jako substancje czynne, ten związek o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku o wzorze (I) w połączeniu z co najmniej jednym związkiem mającym właściwości hamujące PDE lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą oraz co najmniej jedną zaróbką. [0002] W publikacji PCT WO 02/037 opisano antagonistów receptora endoteliny, w tym związek o wzorze (I) i zastosowanie tych antagonistów receptora endoteliny w leczeniu różnych chorób, w przebiegu których dochodzi do skurczu naczyń (m.in. niewydolności serca, dusznicy bolesnej, nadciśnienia płucnego i tętniczego oraz dysfunkcji erekcji). [0003] W szczególności inhibitory PDE- zostały opisane w następujących dokumentach patentowych: US 2034 (opisujący pochodne pirazolopirymidynonu jako inhibitory PDE- i m.in. sildenafil oraz ich zastosowanie w m.in. nadciśnieniu tętniczym i niewydolności serca) i EP (opisującym m.in. sildenafil w nadciśnieniu płucnym); WO 99/24433 (opisującym m.in. wardenafil oraz jego zastosowanie m.in. w nadciśnieniu tętniczym, dusznicy bolesnej i dysfunkcji erekcji); US (opisujący m.in. tadalafil oraz jego zastosowanie w m.in. w nadciśnieniu tętniczym, nadciśnieniu płucnym, dusznicy bolesnej i zastoinowej niewydolności serca; WO 00/27848 (opisujący m.in. udenafil oraz jego zastosowanie w m.in. impotencji. [0004] Dodatkowo WO 06/02639 opisuje zastosowanie selektywnegoo antagonisty receptora endoteliny typu A (mianowicie sitaksentanu) w połączeniu z inhibitorem PDE- (mianowicie sildenafilem) w leczeniu zaburzeń serca, takich jak płucne nadciśnienie tętnicze). [000] Obecnie zgłaszający niespodziewanie stwierdził, że połączenie związku o wzorze (I) ze związkiem mającym właściwości hamujące PDE prowadzi do uzyskania nieoczekiwanego działania synergistycznego w leczeniu chorób, w przebiegu których dochodzi do skurczu naczyń. [0006] Zatem przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie wcześniej opisanego związku o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku o wzorze (I), w połączeniu z co najmniej jednym (i korzystnie jednym) związkiem mającym właściwości hamujące PDE lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą, do wytwarzania leku prze-

3 2 2 znaczonego do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie płucne, arteriopatię cukrzycową, niewydolność serca, dysfunkcję erekcji i dusznicę bolesną. [0007] W poniższych akapitach przedstawiono definicje różnych określeń stosowanych w niniejszym zgłoszeniu patentowym z zamiarem jednorodnego stosowania ich w całym opisie i zastrzeżeniach, chyba że wyraźnie inaczej określona definicja podaje definicję szerszą lub węższą. [0008] W niniejszym zgłoszeniu PDE- oznacza fosfodiesterazę typu rozkładającą cykliczny guanozyno-3', '-monofosforan (cgmp). [0009] Określenia równocześnie lub równoczesny, stosowane w niniejszym zgłoszeniu w odniesieniu do zastosowania terapeutycznego, oznaczają, że w zastosowaniu terapeutycznym stosowane jest podawanie dwóch lub większej liczby substancji czynnych, tą samą drogą i w tym samym czasie. [00] Określenia oddzielnie lub oddzielny, stosowane w niniejszym zgłoszeniu w odniesieniu do zastosowania terapeutycznego, oznaczają, że w zastosowaniu terapeutycznym stosowane jest podawanie dwóch lub większej liczby substancji czynnych, mniej więcej w tym samym czasie, co najmniej dwiema różnymi drogami. [0011] Stosowane w niniejszym zgłoszeniu określenie podawanie terapeutyczne w okresie czasu oznacza podawanie dwóch lub większej liczby składników w różnym czasie, a w szczególności podawanie, w przypadku którego całe podawanie jednej substancji czynnej jest zakończone przed rozpoczęciem podawania pozostałej lub pozostałych. W ten sposób istnieje możliwość podawania jednej substancji czynnej przez szereg miesięcy przed podaniem pozostałej substancji czynnej lub substancji czynnych. W takim przypadku nie występuje podawanie równoczesne. [0012] Choroba, w przebiegu której dochodzi do skurczu naczyń oznacza w szczególności nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie płucne (w tym płucne nadciśnienie tętnicze), arteriopatię cukrzycową, niewydolność serca, dysfunkcję erekcji lub dusznicę bolesną. [0013] Związek mający właściwości hamujące PDE oznacza związek, który, poddany testowi dla określenia IC 0 PDE opisanemu w niniejszym zgłoszeniu patentowym, ma IC 0 równe lub niższe niż 1 µm. [0014] Szczególne przykłady związków mających właściwości hamujące PDE obejmują związki o następującej budowie (nazwach): 3

4 3 [00] Określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole dotyczy nietoksycznych, nieorganicznych lub organicznych soli addycyjnych z kwasami i/lub zasadami. Można powołać się na odniesienie "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, [0016] Dodatkowo, należy rozumieć, że każde odniesienie do związku o wzorze (I) lub do związku mającego właściwości hamujące PDE dotyczy również jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jeśli jest to odpowiednie i stosowne. [0017] Korzystnie związek o wzorze (I) i związek mający właściwości hamujące PDE jest przeznaczony do zastosowania terapeutycznego, które odbywa się równocześnie lub w pewnym okresie czasu. [0018] Według jednego korzystnego wariantu niniejszego wynalazku, związek o wzorze (I) i związek mający właściwości hamujące PDE będą przeznaczone do równoczesnego podawania. [0019] Według innego korzystnego wariantu niniejszego wynalazku, związek o wzorze (I) i związek mający właściwości hamujące PDE będą przeznaczone do podawania w pewnym okresie czasu.

5 4 2 3 [00] Okres czasu przeznaczony do terapeutycznego zastosowania leku wytwarzanego do zastosowania według niniejszego wynalazku wynosi co najmniej jeden tydzień, a korzystnie co najmniej jeden lub więcej miesięcy (na przykład sześć miesięcy). Ten okres czasu może także wynosić całe życie pacjenta, który otrzymuje lek. Korzystnie podawanie związku o wzorze (I) można realizować na przemian z podawaniem związku mającego właściwości hamujące PDE, a odstęp czasu między takim podaniem nie przekracza dwóch lub trzech dni (a najkorzystniej nie przekracza jednego dnia). [0021] Korzystnie związek mający właściwości hamujące PDE może być wybrany spośród sildenafilu, wardenafilu, tadalafilu i udenafilu. Korzystniej związkiem mającym właściwości hamujące PDE może być sildenafil lub tadalafil. [0022] Według jednego korzystnego wariantu niniejszego wynalazku, związkiem mającym właściwości hamujące PDE będzie sildenafil. [0023] Według innego korzystnego wariantu niniejszego wynalazku, związkiem mającym właściwości hamujące PDE będzie tadalafil. [0024] Droga podawania związku o wzorze (I) i droga podawania związku mającego właściwości hamujące PDE jest korzystnie taka sama. W szczególności wspólną drogą podawania związku o wzorze (I) i związku mającego właściwości hamujące PDE może być droga dożylna lub doustna (a szczególnie droga doustna). [002] Chociaż dokładna podawana dawka leku wytwarzanego zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku musi zostać określona przez lekarza leczącego, oczekuje się, że odpowiednia będzie dawka 0,0 do 2 mg (a korzystnie 0,1 do 1 mg) związku o wzorze (I) na kg masy ciała pacjenta w połączeniu z dawką 0,01 do 1 mg (a korzystnie 0,0 do 0, mg) tadalafilu na kg masy ciała pacjenta, przy czym oba związki są przeznaczone do podawania drogą doustną lub w połączeniu z dawką 0,1 do 2 mg (a korzystnie 0,2 do 1 mg) sildenafilu na kg masy ciała pacjenta, przy czym oba związki są także przeznaczone do podawania drogą doustną. [0026] Korzystnie choroba przeznaczona do leczenia lekiem wytwarzanym zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, będzie wybrana spośród nadciśnienia tętniczego, nadciśnienia płucnego, arteriopatii cukrzycowej, niewydolności serca, dysfunkcji erekcji i dusznicy bolesnej. Korzystniej, choroba przeznaczona do leczenia lekiem wytwarzanym zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, będzie wybrana spośród nadciśnienia tętniczego i nadciśnienia płucnego. W szczególności chorobą przeznaczoną do leczenia lekiem wytwarzanym zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, będzie nadciśnienie płucne (a szczególnie płucne nadciśnienie tętnicze). [0027] Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej, jako substancje czynne, związek o poniższym wzorze (I) 40 lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, w połączeniu z co najmniej jednym (i korzystnie jednym) związkiem mającym właściwości hamujące PDE lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą oraz z co najmniej jedną zaróbką. [0028] Dodatkowo, preferencje podane dla leku wytwarzanego zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku oczywiście mają także zastosowanie, z uwzględnieniem istniejących różnic, do kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku.

6 [0029] Szczególne postacie wynalazku opisano w następujących przykładach, które bardziej szczegółowo ilustrują wynalazek. PRZYKŁADY [00] W celu zilustrowania użyteczności niniejszego wynalazku, badano połączenie związku o wzorze (I), podawanego doustnie w dawce 0,3 mg/kg, z tadalafilem, podawanym doustnie w dawce mg/kg, w dwóch różnych modelach nadciśnienia tętniczego, mianowicie w modelu szczurów rasy Dahl wrażliwych na sól i w modelu szczurów z nadciśnieniem samoistnym. Ponadto badano połączenie związku o wzorze (I), podawanego doustnie w dawce 0,3 mg/kg, z sildenafilem, podawanym doustnie w dawce mg/kg, w modelu szczurów z nadciśnieniem samoistnym. Stosowane protokoły przedstawiono szczegółowo w części zatytułowanej Właściwości farmakologiczne związków według wynalazku w dalszej części opisu. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE ZWIĄZKÓW WEDUŁG WYNALAZKU [0031] Metody doświadczalne opisane w dalszej części opisu mogą być stosowane dla wykazania właściwości farmakologicznych związków według wynalazku. Model szczurów rasy Dahl wrażliwych na sól [0032] Szczury rasy Dahl wrażliwe na sól (Dahl-S) nabyto w Harlan (Holandia). Szczury trzymano w grupach w okresie aklimatyzacji i pojedynczo po wszczepieniu urządzenia telemetrycznego. Wszystkie zwierzęta trzymano w identycznych warunkach i zapewniono im swobodny dostęp do normalnej karmy szczurzej w granulkach i do wody. Szczury rasy Dahl wrażliwe na sól rozwijają nadciśnienie tętnicze dopiero po spożyciu soli. Otrzymywały one wysokosolną (8%) karmę (Purina seria 00). Pięć tygodni po rozpoczęciu podawania soli wszczepiano im układ telemetryczny w znieczuleniu wziewnym 2,% izofluranem (w 70% O 2 + % N 2 O). W warunkach aseptycznych nadajnik o częstotliwości radiowej będący przekaźnikiem ciśnienia wszczepiono do jamy otrzewnowej, a cewnik rejestrujący wprowadzono do aorty zstępującej i popchnięto w górę, do miejsca położonego nieznacznie poniżej odejścia tętnic nerkowych. Nadajnik przyszyto do mięśni brzusznych, a skórę zamknięto. Platforma odbierająca przekształcała sygnał radiowy w impulsy cyfrowe, które były przesyłane do specjalnego komputera osobistego (Compaq, deskpro). Pomiary ciśnienia tętniczego krwi kalibrowano stosując dane odniesienia dla ciśnienia atmosferycznego. Urządzenia telemetryczne uzyskano z Data Sciences (St. Paul, MN, Stany Zjednoczone). [0033] Związki podawano co najmniej 2 tygodnie po wszczepieniu układu telemetrycznego. Związek o wzorze (I) i związek mający właściwości hamujące PDE przygotowywano w % gumie arabskiej i podawano przez zgłębnik doustny. Natychmiastowy wpływ związków o wzorze (I), związku mającego właściwości hamujące PDE i ich połączenia na ciśnienie krwi mierzono zbierając dane w -minutowych odstępach czasu w okresie do 72 godzin po podaniu doustnym. Średnie godzinne ciśnienia krwi obliczano dla każdego szczura. Każdy szczur pełnił rolę swojej własnej kontroli przy użyciu danych dotyczących ciśnienia krwi z ostatnich 24 godzin przed podaniem leku. Sporządzono razem dwie krzywe (ciśnienie krwi z okresu kontrolnego i ciśnienie krwi z okresu leczenia) i obliczono pole powierzchni pod krzywymi (ABC) od godziny 0 do godziny 72. Im większe ABC, tym silniejsze działanie obniżające ciśnienie badanego elementu. Model szczura z samoistnym nadciśnieniem tętniczym [0034] Stosowano ten sam protokół, który stosowano w modelu szczura rasy Dahl z nadwrażliwością na sól, z takim wyjątkiem, że zamiast szczurów Dahl-S stosowano szczury z samoistnym nadciśnieniem tętniczym (SHR), i że szczury SHR nie otrzymywały karmy wzbogaconej w sól. Szczury SHR nabyto w Harlan (Holandia).

7 Testy do określania IC 0 : [003] W celu oszacowania stopnia hamowania aktywności PDE przez badany związek przeprowadzono następujący test. Enzym fosfodiesterazę- (PDE ) wyizolowano z tkanki ludzkiego ciała jamistego. Około 3 g tej tkanki zhomogenizowano z 12 ml buforu HEPES ( mm HEPES, 20 mm sacharozy, 1 mm EDTA, 1 mm PMSF, ph 7,2) w temperaturze 4 C. Roztwór przesączono przez dwuwarstwową gazę i odwirowano (0 000 x g) w ciągu 60 minut w temperaturze 4 C. Supernatant przesączono przez 0,2 µm papierowy filtr i rozdzielono metodą HPLC (kolumna anionowymienna Mono Q) z gradientem stężenia 0-00 mm NaCl w celu wymycia izoenzymów PDE. Aktywność enzymu mierzono na każdej frakcji kolumny stosując następujący proces do rozdzielenia frakcji PDE, a hamowanie PDE przez badany związek mierzono przy użyciu frakcji PDE. Do 1, ml probówki dodawano 0 µl mieszaniny reakcyjnej ( mm Tris-HCl, mm MgCl 2, 0, mg/ml BSA, ph 7,4) i odpowiednią ilość frakcji badanego związku i badany związek i mieszaninę dobrze mieszano. Do tego roztworu dodawano 3 H-cAMP lub 3 H-cGMP (00 nm, 2 µci/ml), zachodziła reakcja w mieszaninie w cieplarce w temperaturze C przez około 1 godzinę i reakcję gaszono przez wstawienie probówki do wrzącej wody na około 4 sekund do 2 minut. Następnie probówkę chłodzono w łaźni lodowej przez około minut. Do tej probówki dodawano jad węża (1 mg/ml, 0 µl) lub -nukleotydazę (0,1 jednostki/probówkę), a mieszaninę poddawano reakcji w cieplarce w temperaturze 37 C przez minut i chłodzono w łaźni lodowej. Dodawano trzykrotnie większą objętości metanolu do żywicy do żywicy anionowymiennej (żywica Bio-Rad, AG1-X2, mesh), którą wcześniej wymywano 0, N HCl, H 2 O, 0, N NaOH, H 2 O, 0, N HCl i H 2 O w celu doprowadzenia ph do. Następnie do każdej probówki dodawano 1 ml poddanej wstępnej obróbce żywicy, wytrząsając mieszadłem typu vortex. Mieszaninę pozostawiano w temperaturze 4 C na minut, sporadycznie mieszając mieszadłem typu vortex i odwirowano (z szybkością 000 obrotów na minutę) przez około minut w celu strącenia żywicy. Supernatant (700 µl) przenoszono do probówki z ciekłym scyntylatorem i mieszano z ml koktajlu scyntylacyjnego. Po stabilizacji roztworu przez pozostawienie go na noc mierzono promieniotwórczość probówki przy użyciu licznika promieniowania β. [0036] Do celów niniejszego zgłoszenia patentowego uznaje się, że jeśli badany związek ma IC 0 równe lub niższe niż 1 µm, to ma on właściwości hamujące PDE. do celów niniejszego zgłoszenia patentowego uznaje się, że jeśli badany związek ma IC 0 wyższe niż 1 µm, to nie ma właściwości hamujących PDE. PRZYKŁAD 1 [0037] Zgodnie z protokołem badania opisanym wcześniej w części zatytułowanej Model szczura rasy Dahl wrażliwego na sól, doustne podanie związku o wzorze (I) i tadalafilu obniżyło ciśnienie krwi u szczurów Dahl-S: związek o wzorze (I) (0,3 mg/kg) obniżył ciśnienie krwi przy ABC wynoszącym 26, a tadalafil ( mg/kg) przy ABC wynoszącym 3. Po podaniu doustnym połączenia (związek o wzorze (I) w dawce 0,3 mg/kg i tadalafil w dawce mg/kg) ABC wyniosło 923, wykazując występowanie działania synergistycznego. PRZYKŁAD 2 [0038] Zgodnie z protokołem badania opisanym wcześniej w części zatytułowanej Model szczura z samoistnym nadciśnieniem tętniczym, doustne podanie związku o wzorze (I) i tadalafilu obniżyło ciśnienie krwi u szczurów SHR: związek o wzorze (I) (0,3 mg/kg) obniżył ciśnienie krwi przy ABC wynoszącym 44, a tadalafil ( mg/kg) przy ABC wynoszącym 286. Po podaniu połączenia przez zgłębnik doustny (związek o wzorze (I) w dawce 0,3 mg/kg i tadalafil w dawce mg/kg) ABC wyniosło 444, potwierdzając występowanie działania synergistycznego. PRZYKŁAD 3

8 7 [0039] Zgodnie z protokołem badania opisanym wcześniej w części zatytułowanej Model szczura z samoistnym nadciśnieniem tętniczym, doustne podanie związku o wzorze (I) i sildenafilu obniżyło ciśnienie krwi u szczurów SHR: związek o wzorze (I) (0,3 mg/kg) obniżył ciśnienie krwi przy ABC wynoszącym 38, a sildenafil ( mg/kg) przy ABC wynoszącym 229. Po podaniu połączenia przez zgłębnik doustny (związek o wzorze (I) w dawce 0,3 mg/kg i sildenafil w dawce mg/kg) ABC wyniosło 317, potwierdzając występowanie działania synergistycznego. Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca, jako substancję czynną, związek o wzorze (I) 2 lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku o wzorze (I), w połączeniu z co najmniej jednym związkiem mającym właściwości hamujące PDE lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą oraz z co najmniej jedną substancja pomocniczą. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 1, w której związek mający właściwości hamujące PDE jest wybrany spośród sildenafilu, wardenafilu, tadalafilu i udenafilu. 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 2, w której związkiem mającym właściwości hamujące PDE jest tadalafil. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 2, w której związkiem mającym właściwości hamujące PDE jest sildenafil.. Zastosowanie związku o wzorze (I), opisanego w zastrzeżeniu 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku o wzorze (I) w połączeniu z co najmniej jednym związkiem mającym właściwości hamujące PDE lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie płucne, arteriopatię cukrzycową, niewydolność serca, dysfunkcję erekcji i dusznicę bolesną. 6. Zastosowanie według zastrzeżenia, w którym związek mający właściwości hamujące PDE jest wybrany spośród sildenafilu, wardenafilu, tadalafilu i udenafilu. 7. Zastosowanie według zastrzeżenia, w którym leczona choroba jest wybrana z nadciśnienia tętniczego i nadciśnienia płucnego. Uprawniony: Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pełnomocnik: mgr inż. Zofia Sulima Rzecznik patentowy

9 8 DOKUMENTY CYTOWANE W OPISIE Ta lista dokumentów cytowanych przez Zgłaszającego została przyjęta jedynie dla informacji czytającego i nie jest częścią europejskiego opisu patentowego. Została ona utworzona z dużą starannością; Europejski Urząd Patentowy nie ponosi jednak żadnej odpowiedzialności za ewentualne błędy i braki. Dokumenty patentowe cytowane w opisie WO 037 A [0002] US 2034 A [0003] EP A [0003] WO A [0003] US A [0003] WO A [0003] WO A [0004] Dokumenty niepatentowe cytowane w opisie Salt selection for basic drugs. Int. J. Pharm., 1986, tom 33, [00]