Opracowanie amorficznych leków jako przykład efektywnej współpracy nauka-przemysł

Transkrypt

1 Opracowanie amorficznych leków jako przykład efektywnej współpracy nauka-przemysł Michał Mierzwa Instytut Fizyki UŚ

2 Plan Tematyka badawcza laboratorium BDS ZBiFMol Co to znaczy amorficzny Dlaczego amorficzne leki Korzyści ze współpracy 2

3 Szerokopasmowa Spektroskopia Dielektryczna (BDS) Spektroskopia dielektryczna umożliwia badanie procesów relaksacyjnych zachodzących w szerokim zakresie charakterystycznych czasów s f (Hz) materiały porowate i koloidy makromolekuły klastery ciecze z fazą szklistą woda lód 3

4 Szerokopasmowa Spektroskopia Dielektryczna (BDS) tkanki DNA, RNA lód komórki proteiny H H 3 N + C COO - R Amino acids Ala Asp Arg Asn Cys Glu Gln His Ile Leu Lys Met Phe Ser Thr Trp Tyr Val lipidy woda N + P - ruchy ogonów -relaksacja - relaksacja - relaksacja - relaksacja 4

5 Skala przestrzenna procesów relaksacyjnych << 1 nm 1-2 nm > 10 nm 5

6 ' '' M' M'' Proces Debye a '' M 0 1 i ' log() 1 1 M M 0 M M 1 i M M M M' M'' log() 0 6

7 Szerokopasmowa Spektroskopia Dielektryczna (BDS) analizator impedancji (Novocontrol Alpha-A Analyzer) 10 2 <f(hz)<10 6 głowica analizator impedancji wysokoczęstotliwoś ciowej 10 6 <f(hz)<10 9 komputer sterujący przebiegiem pomiaru kontroler temperatury Quatro (-160<T( o C)< 400) zasilacz systemu chłodzącogrzejącego kriostat kondensator z badaną próbką dewar z ciekłym azotem

8 Pomiary ciśnieniowe 8

9 Kapilara zasilająca Śruba Korek kapilary Uszczelka Korpus komory Uszczelka Korek z przepustami elektryczny mi Śruba Rys. 1.1 Komora GC10/12 przekrój 9

10 Zeszklenie a krystalizacja 10

11 Lepkość i czas relaksacji 11

12 Stan amorficzny (szkło) Ciało amorficzne-jedna z form istnienia ciał stałych, charakteryzujący się brakiem dalekiego uporządkowania atomów, typowym dla kryształów, natomiast atomy położone blisko siebie są uporządkowane. Stan bezpostaciowy jest typowy dla ciał szklistych, polimerów, mas itp. Przechładzanie cieczy Kondensacja z pary gazowej Stan amorficzny Wytrącanie z roztworu Mielenie: upakowanie kryształu 12

13 Zalety amorficznych leków Lepsza przyswajalność Większa reaktywność Szybsze działanie Zmniejszenie skutków ubocznych Lepsza tabletkowalność Własność intelektualna 13

14 Ryzyko i problemy Niestabilność (stan nierównowagowy) Duże prawdopodobieństwo krystalizacji (warunki przechowywania) Stan trudny do otrzymania i scharakteryzowania 14

15 " log 10 [s] " Widma dielektryczne na przykładzie tramadolu monohydratu (a) (b) at as ar Tramadol monohydrate aqap aoanam dc conduntivity T=289 K T=245 K T=4 K al ak aj decreasing temperature ai ah ag af excess wing aa ae ad ac ab water relaxation decreasing temperature -relaxation z y x w f [Hz] v u t s r q p -relaxation o n m l T g =244 K -relaxation k j T>T g T<T g T=241 K T=213 K T=4 K T=203 K T=133 K T=10 K i h g f e d -relaxation Równanie Vogela-Fulchera-Tammana (VFT) VFT exp[ D /( T T0 )] m d log -relaxation Temperatura Tg Parametr kruchości materiałów 10 / d( Tg / T) ( T Tramadol monohydrate -relaxation g / T ) /T [K -1 ] m=76 Tg=244 K

16 M'' log[/(s)] Chlorowodorek Tramadolu M * 1 * M ' im '' M ' 0,1 ' ' 2 '' 2 T = 3 K K M" " ' 2 " 2 T = 4 K 387 K 2 -relaxation T g =322.2K Tramadol hydrochloride 0 m= relaxation 0, E Frequency (Hz) Widma dielektryczne -8 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 4,2 4,4 1000/T (K -1 ) Mapa relaksacyjna

17 Porównanie kształtów relaksacji strukturalnych w tramadolu monohydracie i tramadolu chlorowodorku " M'' 10 0 Tramadol monohydrate (a) T=255 K T=251 K T=247 K T=243 K T=239 K 0,0-0,5-1,0 tramadol hydrochloride T=333 K KWW =0.7 f JG =470 Hz frequency [Hz] -relaxation excess wing ,5-2,0-2,5 KWW function KWW =0.65 ( t) exp[ ( t / ) 1n -3, tc 1 KWW KWW ] f [Hz] Model sprzężeniowy f 0 f 0 =1/2

18 Badane materiały (Polpharma) Sildenafil Tadalafil Everolimus Tramadol Verapamil Telmisartan 18

19 Grupa badawcza Uniwersytet Śląski prof. Marian Paluch dr Kamil Kamiński mgr Żaneta Wojnarowska, mgr Karolina Adrjanowicz, mgr Patryk Włodarczyk Polpharma S.A. mgr Daniel Żakowiecki dr Rafał Łunio Gdańska Akademia Medyczna Prof. W. Sawicki 19

20 Wybrane publikacje K, Kaminski, E. Kaminska, K. Adrjanowicz, K. Grzybowiska, P. Wlodarczyk,M. Paluch, A. Burian, J. Ziolo, P. Lepek, J. Mazgalski, W Sawicki, Relaxation Study on Tramadol Monohydrate and its Hydrochloride Salt, J. Pharm. Sci 99, 94 (2010) K. Adrjanowicz, Z. Wojnarowska, P. Wlodarczyk, K. Kaminski, M. Paluch, J. Mazgalski Molecular mobility in liquid and glassy states of Telmisartan (TEL) studied by Broadband Dielectric Spectroscopy, Eur. J. Pharm. Sci. 38, 395 (2009) Z. Wojnarowska, M. Paluch, A. Grzybowski, K. Adrjanowicz, K. Grzybowska, K. Kaminski, P. Wlodarczyk, and J. Pionteck, Study of molecular dynamics of pharmaceutically important protic ionic liquidverapamil hydrochloride. I. Test of thermodynamic scaling. J. Chem. Phys. 131, (2009) K. Adrjanowicz, K. Kaminski, M. Paluch, P. Wlodarczyk, K. Grzybowska, Z. Wojnarowska, L. Hawelek, W. Sawicki, P. Lepek, R. Lunio, Dielectric relaxation studies and dissolution behavior of amorphous verapamil hydrochloride, J. Pharm. Sci.,99,828, (2010) 20

21 Projekt realizowany w ramach programu Team Fundacji na rzecz Nauki Polskiej współfinansowanego ze środków Unii Europejskiej Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego 21