Chory otyły na oddziale intensywnej terapii - dawkowanie leków (antybiotyków)

Transkrypt

1 Chory otyły na oddziale intensywnej terapii - dawkowanie leków (antybiotyków) Magdalena Wujtewicz Katedra i Klinika Okulistyki Gdański Uniwersytet Medyczny II Konferencja Edukacyjna Czasopisma Anestezjologia Intensywna Terapia Sopot,

2 Konflikt interesów Brak

3 Otyłość a zakażenia niezależny czynnik ryzyka infekcji rany chirurgicznej większa śmiertelność krytycznie chorych większa śmiertelność bakteriemie zakażenia szpitalne zakażenia miejsca operowanego zakażenia okołozębowe zakażenia skóry niewłaściwe dawkowanie antybiotyków w profilaktyce i leczeniu zakłócona immunologia 2009 BARDZO ŚMIESZNE J Hosp Infect ;85:8-16 Int J Obes (Lond) ;37: World J Surg 2007;31: Crit Care Med 2006;34: Obes Rev. 2009;10: Proc Nutr Soc 2012;71: BMC Infect Dis2007:7;13 J Am Acad Ortop Surg 2012;20: Spine 2010;35:S PLoS Med. 2011;8:e Am J Surg ;204:434-40

4 W ulotkach brak danych zły materiał badawczy nieefektywne leczenie - złe dawkowanie - eskalacja do antybiotyków o szerokim spektrum - rozwój oporności - zgon Obes Rev. 2009;10: Nieprzestrzeganie mimo istnienia rekomendacji (cefepime, cefazolin, and ciprofloxacin w ED) przestrzegane w 8; 3; 1,2% Am J Emerg Med. 2012;30:

5 Antybiotykoterapia spektrum czas dawka funkcje narządów terapie dodatkowe droga podania?

6 Ocena masy ciała i otyłości Pomiary bezpośrednie hydrodensytometria pletyzmografia w powietrzu ocena fałdu skóry impedancja bioelektryczna - najczęściej DEXA dual energy x-ray absorptiometry absorpcjometria wiązek promieniowania o dwóch różnych długościach Ocena pośrednia BMI BSA IBW - idealna masa ciała, jej % Adjusted BW - dostosowana masa ciała LBW - beztłuszczowa masa ciała PNWT - przewidywana prawidłowa masa ciała; dla FK leków; w praktyce- nie

7 BSA=(TBW) 0,425 x (wzrost w cm) 0,725 x 0, BSA={[(TBW) x (wzrost w cm)]/3600} 1/2 IBW=45,4 kg (49,9 dla mężczyzny) + 0,89 x (wzrost w cm-152,4) ABW = IBW + wsk. korekty x (TBW IBW) LBW mężczyźni: 1,1 x TBW 0,0128 x BMI x TBW kobiety: 1,07 x TBW 0,0148 x BMI x TBW LBW od 2005: (9270 x TBW)/ (A+B x BMI) A 6680, B 216 dla mężczyzn A 8780, B 244 dla kobiet PNW m: 1,57 x TBW (0,0183 x BMI x TBW) 10,5 k: 1,75 x TBW (0,0242 x BMI x TBW) 12,6 % IBW = TBW/IBW x 100 EBW =TBW-IBW LBW TBW LBW TBW Clin Pharmacokinet 2010;49:71-87

8 Clin Infect Dis 2012;54:

9 Absorpcja Dystrybucja Metabolizm Wydalanie Zmiany farmakokinetyki Opóźnione opróżnianie żołądka Cmax, absorpcja spowodowane otyłością Posiłek tłuszczowy - absorpcja V im d =dawka/c w surowicy sc (?) EBW ok 30% to woda? Crit Care Clin 2010;26: Scand J Gastrenterol 1989;24: Diab Obes Metab 2004;6: Curr Opin Infect Dis 2012;25: Clin Pharmacokinet 2010;49:71-87 Clin Pharmacokinet 2012;51:

10 Determinanty PK V d Wiązanie z białkami Klirens ESICM LIVES 2013, Paryż,

11 Objętość dystrybucji Zmniejszony przepływ tkankowy plus Czynniki masa cząsteczkowa 4. Ok. 3 ml krwi/100 g tłuszczu wiązanie z białkami: albuminy, α 1 - kwaśna glikoproteina (?) 1. Zmiany w budowie i funkcjonowaniu mięśnia sercowego 2. Na każde 13,5 kg tłuszczu 25 mil nowego unaczynienia 3. CO o 0,1 l/min/kg tłuszczu 5. Objętość krwi Potencjalny wpływ na zmienną dystrybucję i klirens stopień zjonizowania zdolność do przenikania przez błony rozpuszczalność w lipidach - indywidualna przepływ tkankowy ESICM LIVES 2013, Paryż, Clin Pharmacokinet 2010;49:71-87 Best Pact Res Clin Anaesthesiol 2011;25:27-36 Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011;7:

12 Wydalanie nieproporcjonalny do wagi klirensu klirens wskutek dysfunkcji nerek For Men: [137 - age] x [(0.285 x weight(kg)) + (12.1 x height(m)2)] (51 x SCr) Mało dokładne: Cockroft-Gault Modification of Diet in Renal Disease (MDRD4) lepszy niż C-G For Women: [146 - age] x [(0.287 x weight(kg)) + (9.74 x height(m)2)] CKD-EPI Lepiej gdy LBM do wzoru C-G (60 x SCr) Salazar-Corcoran wg niektórych- dokładny lub pomiar GFR metodami medycyny nuklearnej?$$$ Nephrol Dial Transplant 2005;20: Am J Kidney Dis 2005;46: J Transplant 2012;2012: Ann Intern Med. 2009;150: Am J Health System Pharm 2009;66: Am J Med. 1988;84: Aust Prescriber 2001;24:15-17

13 Pharmacotherapy 2007;27:1081 ClinPharm 1987; 6: Clin Pharmacokinet 2000; 38: hydrofilne B-laktamy - penicyliny - cefalosporyny - monobaktamy - karbapenemy Daptomycyna Glikopeptydy - wankomycyna Aminoglikozydy Polimyksyny lipofilne Aztreonam Fluorochinolony Makrolidy Linkozamidy Linezolid Tetracykliny Tygecyklina Sulfametoksazol/trimetoprim Rifampicyna LBW; ABW Większy pacjent większa objętość całkowita wody = większa V d TBW Większy pacjent większa ilość tłuszczu = większa V d

14 Uzyskanie właściwego stężenia lub T>MIC może być trudne ß-laktamy glikopeptydy linezolid makrolidy linkozamidy aminoglikozydy fluorochinolony

15 Aminoglikozydy Amikacyna BBraun Najlepiej poznane dawkowanie do 100 kg- TBW; 2x7,5 lub 1x15 mg/kg Otyli ABW (0,4) Maksymalnie - 1,5 g/db; 15g/kurację TDM w 2 i 3 dniu 2 x w tyg. Uszkodzenie nerek: odstęp 9 x C kr lub co 12 godzin dawka: (aktualny ClCr prawidłowy ClCr) 7,5 mg/kg mc. V d o 9-58%, Cl o 15-91% hydrofilne C max /MIC skuteczność C trough toksyczność Dostosowanie do Vd dla C peak Cl prowadzi do C trough Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1980;18: J Clin Pharmacol 1981;2: Eur J Clin Pharmacol 1983;24: Antimicrob Agents Chemother 1995;39: Am J Hosp Pharm 1994;51: Clin Pharmacol Ther 1979;26: Am J Hosp Pharm 1980;37: Clin Pharm 1985;4:70 2. Podejście standardowe do FK (TBW)- przeszacowanie stężenia, ryzyko Biodacyna toksyczności Polpharma 2x7,5 lub 3x5 mg/kg Maksymalnie 1,5 g/db Tabela dawkowania do 100 kg Pharmacotherapy. 2012;32: Antimicrob Agents Chemother. 2011;55: Pharmacotherapy. 2007;27: Tabela Wg IBW dawkowania (płeć, wzrost) w chorobie niedoszacowanie nerek stężenia, ryzyko niepowodzenia leczenia Antimicrob Agents Chemother. 2011;55: Zalecane Dawka oparta na ABW = (IBW [TBW IBW])* Odstęp między dawkami wg funkcji nerek, oznaczanie stężeń szczytowego (C peak ) i przed dawką (C min = C trough ) Pharmacotherapy. 2007;27:

16 Otyłość a wankomycyna V d o 13-49%, Cl o 31-56% T>MIC AUC 24 /MIC PAE Korelacja Cl, V d i TBW (r=0.490, p<0.05) Korelacja Cl i ABW; tylko ABW przewiduje Cl Niemal liniowy Cl z wagą i różny V d T 1/2 lub Krótszy odstęp między dawkami unikanie dużych C peak ; krótszy T 1/2 ryzyka kumulacji* *Antimicrob Agents Chemother 1982;21: Antimicrob Agents Chemother 1993;37: Ther Drug Monit 1994;16: Eur J Clin Pharmacol 1998;54:621 5.

17 Vancomycin Therapeutic Guidelines: A Summary of Consensus Recommendations from the Infectious Diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists Clin Infect Dis. (2009) 49 (3): Kolejne dawki wg klirensu kreatyniny ( Cl wg ABW? IBW? Inne?) Niedoszacowanie dla IBW Wankomycyna C trough mg/l rekomendowane w bakteriemii, zapaleniu m. sercowego, kości, opon, szpitalnym zapaleniu płuc o etiologii S. aureus Powinno to dać AUC/MIC of >400 u większości chorych, jeśli MIC <1 mg/l. (Level of evidence, III; grade of recommendation, B.) Aby szybko osiągnąć ww rozważyć dawkę nasycającą mg/kg (TBW) (Level of evidence, III; grade of recommendation, B.) AUC/MIC of >400 nieosiągalne dawkowaniem konwencjonalnym, gdy MIC >2 mg/l u chorego z prawidłową funkcją nerek? alternatywne leczenie Dawka wstępna w ciężkich zakażeniach mg/kg (TBW) co 8 12 h dla większości chorych, aby osiągnąć C trough przy prawidłowej funkcji nerek i MIC <1 mg/l. Dostępne nomogramy niedostosowane do otyłych Kolejne dawki - mierzyć stężenie!

18 Wankomycyna Monitorowanie stężenia C trough - uzyskać właściwe przed 4. dawką nowego dawkowania (3. gdy co >24 godz) Niezalecane, gdy terapia < 4,5 dni lub doustna lub cel <15 µg/ml - w ciągu 30 min przed dawką - powtarzać 1 x tyg., gdy stabilne i gdy nie ma istotnych zmian w funkcji nerek C trough TYLKO, gdy terapia> 4 dni lub ciężka/zagrażająca życiu infekcja lub dodatkowo inne leki nefrotoksyczne (np. cyklosporyna, amfoterycyna B, aminoglikozydy) lub otyłość patologiczna - częściej, gdy niestabilność hemodynamiczna (codziennie!) - Cel µg/ml ; 20 µg/ml w ciężkich infekcjach i gorszej penetracji Clin Infect Dis. 2009; 49:

19 C trough + C peak TYLKO, gdy ciężka infekcja wymagająca dobrej penetracji, np. zapalnie m. sercowego czy kości lub - C peak co najmniej 1 godz. po zakończeniu infuzji - C peak µg/ml uważane za terapeutyczne brak odpowiedzi na leczenie Przypadkowe pomiary TYLKO, gdy: ciężkie uszkodzenie nerek lub dializa - ocena po 3-4 dniach leczenia - modyfikacja dawkowania, gdy C 15 µg/ml.

20 Otyłość a teikoplanina T>MIC C max /MIC Nieznany model dostosowania dawkowania Maksymane dawki w literaturze 12mg/kg co 12 godz 3x, potem 6-12 mg/kg/db; 15mg/kg; 30mg/kg sugerowane TDM Int J Antimicrob Agents 2008;32: J Antimicrob Chemother 1994;4(Suppl1):1-30

21 Otyłość a linezolid Cl, C w surowicy bez wpływu na skuteczność; dawkowanie bez zmian Ann Pharmacother. 2005;39: J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 4: iv7 iv15 Antimicrob Agents Chemother. 2013;57: Cl, V ss bez różnicy Antimicrob Agents Chemother 2003;47: V d, C max (BMI 86 kg/m 2 ) - wyleczenie Am J Health-Syst Pharm 2005;62: Nie ma podstaw do sugerowanie empirycznie zmienionego dawkowania Pharmacotherapy. 2007;27: Nie dostosowywać do BMI; do 150 kg dawkowanie bez zmian Antimicrob Agents Chemother. 2013;57: Wlew ciągły w zapaleniu płuc? J Antimicrob Chemother 2012; 67:

22 Otyłość a β-laktamy T>MIC Hydrofilne Małe Vd Małe PB Eliminacja nerkowa Słabo zbadane; dominują cefalosporyny V d i Cl (42 68% i 14 63%) cefotaksym i cefotiam; cefamandol, ceftriakson Cefalosporyny dawkowanie jak u nieotyłych stężenie w tkankach niewystarczające Antimicrob Agents Chemother 1989;33: Ther Drug Monit 1986;8: Cefazolin 2 g - C w surowicy i tłuszczu u otyłego (BMI 47) jak po 1 g. u nieotyłego Podwojone dawki też nie zawsze wystarcza U otyłych zwiększenie dawki profilaktycznej do 2 g skuteczniejsze w redukcji zakażeń pooperacyjnych niż 1 g Cefazolin- dawka 2 g - dobry profil do 4 godzin Surgery 1989;106: Eur J Clin Pharmacol. 2011;67: Cefalosporyny podwojenie dawki nieotyłej a βpozostałe laktamy? Pharmacotherapy. 2007;27:

23 Cefepim -3x2 g aby %T>MIC był co najmniej 60%. Obes Surg. 2012;22: Ograniczone dane rozważyć górny limit dawki dla nieotyłego z dostosowaniem przerw do funkcji nerek Dane przemawiają za cefazoliną 2 g, cefepim 2 g i piperacylina - tazobaktam 4,5 g Eur J Clin Pharmacol. 2011;67: Surgery. 1989;106: Obes Surg. 2012;22: Ann Pharmacother. 2007;41: J Antimicrob Chemother. 2012;67: Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:

24 Otyłość a penicyliny Największa z dopuszczalnych dawek Podobnie cefalosporyny, meropenem, aztreonam Podwójna dawka, jak cefalosporyny? Intensive Care Med. 2004;30:18-32 Pharmacotherapy. 2007;27:

25 Piperacylina + Tazobaktam 50% T > MIC 4 x 4,5 g, 30 min wlew; 220 kg PK różne od ulotki, ale ostatecznie profil PK/PD i wynik leczenia zadowalające; Dla wyższego MIC wydłużyć wlew J. Antimicrob. Chemother Mar;67(3): ,375 co 4 godz, 167 kg C max,ss i AUC 0-4 mniejsze niż u szczupłych przez >50% czasu między dawkami Ann Pharmacother 2007;41:

26 Ertapenem V d o 17 (I, II), 39% (III) 1g AUC o 14% (I, II) i 21% (III) Bakteriobójcze dla MIC < 0,25µg/ml niż u nieotyłych Otyłość ogranicza uzyskanie efektu terapeutycznego większe dawki, zwłaszcza dla opornych szczepów Antimicrob Agents Chemother 2006;50: Imipenem/cilastatyna Brak danych 1g/db identyczny efekt dla infekcji wewnątrzbrzusznych BMI< 30 vs 30 T>MIC Surg Infect 2012;13: g w profilaktyce w bariatrii BMI >40 stężenie za małe nawet dla małych MIC Minerva Anestesiol 2014 Epub ahead of print Meropenem V d o 38%, Cl o 28%; krótki T 1/2 bez wpływu na T>MIC sugestia brak podstaw wynikających z otyłości odnośnie zmiany dawkowania Program and abstracts of the 45th interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2005:2. Maksymalna dopuszczalna dawka Curr Opin Infect Dis 2012;25: Doripenem 0,5g/1 godz lub meropenem 1 g/0,5 godz co 8 godz FK różna, ale zalecane dawkowanie wystarczające dla szczepów wrażliwych Ann Pharmacother 2014;48:

27 Doripenem 40% f T>MIC CrCl> 100ml/min 0,5 g /1 godz 0,5 g /4godz zasadna: wydłużona 4 godz. infuzja przy CrCl i wrażliwości Critical Care Medicine 2013;41:

28 Otyłość a fluorochinolony AUC/MIC C max /MIC Ciprofloksacyna za mało 400mg; V ss i Cl, ale V ss /TBW = częściowa penetracja do tk. tłuszczowej dawkowanie wg ABW (0,45) Clinical Pharmacology and Therapeutics 1993; 54: ,85 mg/kg TBW osocze: C max i AUC 0-6 przy braku różnic w t 1/2, V ss i Cl C max i AUC 0-6 w tk. tłuszczowej i mięśniu jak u nieotyłych, Cl i V d ( o 9 i 5%) penetracja tkankowa (AUC tissue /AUC plasma ) do mięśni vs nieotyli przy identycznym V ss TBW kosztem C w surowicy International Journal of Obesity 2001; 25:

29 Lewofloksacyna 750mg /90 min; C peak po 1,5 godz i kolejne 6 jak u nieotyłych; AUC i Cl zmienne Antimicrob Agents Chemother. 2011;55: x750 mg vs 1x750 mg (4mg/kg TBW); 179 kg 2x AUC po co? Antimicrob Agents Chemother. 2011;66:

30 Otyłość a kolistyna Europa IU/kg/db w 2 3 dawkach podzielonych USA mg/kg/db w 2 4 dawkach (1 mg=30000 IU) (1 mg=12500 IU). IBW u otyłych Kreatynina 2 mln IU co mg/dl co 12 co najmniej 2.6mg/dl co 24 godz. Ann Intensive Care 2011; 1:30 Curr Opin Infect Dis. 2013; 27:

31 Otyłość a makrolidy Erytromycyna C peak podobne (250 mg p.os) Cyt. w Clin Infect Dis. 1997;25: Klarytromycyna stopień eradykacji (55 vs 85,4%) przy dawkowaniu jak u nieotyłych (3x250mg/db) Obes Surg. 2008;18: Lepsza eradykacja (80 vs 67%) przy terapii 14 vs 7 dni dawki (2g?) lub czasu trwania terapii Obes Surg. 2011;21:

32 Ulotka bez wzmianki o zmianie dawkowania synercid (quinupristin and dalfopristin) injection [Monarch Pharmaceuticals, Inc.] 2006 Daptomycyna 4 mg/kg TBW GFR<30ml/min ryzyko AUC/MIC C max /MIC całkowity Cl i Vd - ; toksyczności normalizowany (mięśnie) do TBW Cl o 15% - 23%, C max i AUC 0- o 25 i 35% Powód- różnice w klirensie nerkowym Dawkowanie jak u nieotyłych Styczeń 2013; CUBICIN (daptomycin for injection) for Intravenous Use Initial U.S. Approval: 2003; J Clin Pharmacol. 2005;45: kg; ClCr na podstawie Cl wankomycyny dawka daptomycyny (6 mg/kg co 48 godz.) Ann Pharmacother 2006;40: Chinuprystyna-dalfoprystyna 7,5 mg/kg TBW 25% C max i AUC LBW lepsza korelacja, ale konkluzja TBW Abstract, 20th international congress of chemotherapy, Sydney, Australia, June 29 July 3, 1997

33 Tetracykliny Brak danych; 300mg Glicylcykliny tygecyklina J Antimicrob Chemother 2014;69: Trimetoprim+sulfametoksazol Brak danych w literaturze Klindamycyna oraz trimetoprim + sulfametoksazol Badanie retrospektywne; patologiczna otyłość - związek ze śmiertelnością, gdy k mg/db co 6-8 godz; t- 2x 960mg. p.os ropnie skóry, cellulitis; TBW; maksymalne dopuszczone (CHPL Pol-4,8g/db) ; brak propozycji konkretnych ; k:<10mg/kg/db p.os za mało; T/s 20/100 mg/kg/db w Pnc pneumonii; u otyłych dawkowanie -? Journal of Infection 2012;65, Curr Opin Infect Dis 2012;25:

34 Metronidazol 2g i po 48 godz. Utrzymywanie się bakteryjnego zapalenia pochwy follow-up; Am J Perinatol. 2008; 25: ,5 mg /kg (?) do max 1g co 6 godz Curr Opin Infect Dis 2012;25: CHPL Tuberkulostatyki TBW więcej efektów ubocznych IBW C podobne jak u nieotyłych* Mało danych BRAK REKOMENDACJI *Am Rev Respir Dis 1985;131:944 6.

35 Otyłość a echinokandyny AUC/MIC C max /MIC Dawkowanie nie jest oparte na dokładnym dostosowaniu do masy ciała Duży stopień wiązania z białkami Standardowe dawkowanie kaspofunginy u 40 chirurgicznych chorych Istotnie mniejsze stężenie w osoczu u osób >75kg (p = 0.019) i u tych z ciężką hipoalbuminemią (<23.6 g/l; p = 0.030). J Antimicrob Chemother 2007; 60: kaspofungina - zróżnicowane dawkowanie (70 mg/db > 80 kg) European Medicines Agency. Cancidas,Summary of product charcteristics. Electronic Medicines Compendium (emc), Datapharm Communications Ltd (2012). Zasadne rozważenie dawki echinokandyn o 25-50% gdy >75 kg Diagn Microbiol Infect Dis 2008;60: J Clin Pharmacol 2004;44:590-8 Clin Infect Dis 2009;48:

36 Otyłość a amfoterycyna B Nie ma badań ani opisów przypadków Ocena sekcyjna u nieotyłych brak w tkance tłuszczowej J Antimicrob Chemother 1991:27; LBW Ciężkie zakażenia: Ewentualnie większe dawki - ocena funkcji nerek, elektrolitów Mniej toksyczne echinokandyny lub azole Curr Fungal Infect Rep 2011;5:83-91

37 Otyłość a azole brak danych in vitro, niewiele in vivo różnice między azolami opis przypadku 227 (191) kg; flukonazol 1200mg w zakresie zalecanym 6-12 mg/kg TBW po 14 dniach próbki: V ss jak mg/db u nieotyłego; AUC niż w literaturze dawka maksymalna z zakresu, oparta na TBW Pharmacotherapy 1997;17: Curr Fungal Infect Rep 2011;5:83-91 brak danych dla posa-, itrakonazolu jak worykonazol? (LBW); stała dawka Curr Fungal Infect Rep 2011;5:83-91 Otyłość a flucytozyna 125 kg, 4x 2,5g; obliczano Cl i V d korygowane dla IBW i TBW porównanie z opublikowanymi uprzednio danymi Pharmacotherapy 1995;15:251-3

38 Otyłość a worykonazol Worykonazol p.os V d, Cl bez zmian (mimo lipofilności) Waga nie jest zmienną towarzyszącą TBW za duże ryzyko toksyczności LBW lepszy parametr; dawka jak u nieotyłych Antimicrob Agents Chemother 2011;55: Worykonazol iv 4mg/kg TBW stężenia supraterapeutyczne; ale bez toksyczności Wysycenie: IBW lub ABW mogą być właściwe monitorowanie C J Antimicrob Chemother 2012;67: Retrospektywna analiza danych elektronicznych ABW wydaje się być właściwe (wsk. korekcji 0,3; 0,4) Pharmacotherapy. 2013;33:22-30 Clin Infect Dis. 2011;53:745 Pharmacotherapy. 2013;33:e19 e22.

39 Otyłość a leki p/wirusowe Oseltamiwir Bez zmian Acyklowir J Antimicrob Chemother 2011;66: Antimicrob Agents Chemother 2011;55: Chorzy otyli. Przeciętna dawka wynosi 10 mg/kg należnej masy ciała.

40 Pytania bez odpowiedzi otyli zdrowi ochotnicy vs otyli chorzy otyli, krytycznie chorzy chirurgiczni w podeszłym wieku z cukrzycą i/lub uszkodzeniem nerek i/lub nowotworem otyli vs chorobliwie otyli ekstrapolacja?? z cukrzycą vs bez cukrzycy miejsce infekcji (wykorzystanie mikrodializy, MRI, PET)

41 DZIĘKUJĘ