Gunderson BW. Pharmacotherapy 2001,21:302S-318S

Transkrypt

1 Antybiotykoterapia w trakcie CRRT Dariusz Onichimowski Wojewódzki Szpital Specjalistyczny w Olsztynie Katedra Anestezjogii i Intensywnej Terapii Wydziału Nauk medycznych Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie

2 Skuteczność antybiotykoterapii wskaźniki Pk/Pd Cmax/MIC skuteczność zależna od stęzenia (aminoglikozydy, fluorochinolony, metronidazol, kolistyna, amfoterycyna B) T>MIC skuteczność zależna od czasu utrzymywania się stężenia powyżej MIC (penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, monobaktamy, klindamycyna, makrolidy oprócz azytromycyny, linezolid) AUC 24/MIC skuteczność zależną od stężenia z komponentą czasową (fluorochinolony - ciprofloksacyna, tetracykliny, azytromycyna, glikopeptydy) Gunderson BW. Pharmacotherapy 2001,21:302S-318S

3 Podstawowe wskaźniki PK/PD antybiotyków

4 Zalecane wartości wskaźników Cmax/MIC - Aminoglikozydy 8 - Fluorochinolony 10 T>MIC - Betalactamy C/MIC Penicyliny 50% - Cefalosporyny 65-75% - Karbapenemy 40% Pk/Pd AUC 24/MIC (fluorochinolony) > 40 bakterie G (+) > 125 bakterie G (-) Scaglione F. Antimicrob Agents Chemother 2003, 47(9):

5 Oczekiwane wartości wskaźnika PK/PD dla krytycznie chorych Beta-lactamy T>MIC = 100% Linezolid - T>MIC 85% - AUC/MIC = Fluorochinolony AUC/MIC >125 Scaglione F. Int J Antimicrob Agents 2008, 32(4):

6 Odmienności farmakokinetyczne pacjenta w OIT Zmienna objętość dystrybucji (>0,8 l/kg) - Zwiększona przepuszczalność śródbłonków - Terapia płynowa (obrzęki) i żywienie pozajelitowe - Redystrybucja przepływów Zmienna frakcja wolna leku (PB >80%) - Hypoalbuminemia - Zaburzenia gospodarki kwasowo-zasadowej - Poziom wolnych kwasów tłuszczowych - Wypieranie z połączeń z białkami przez metabolity (bilirubina, mocznik) oraz inne leki Kuang D, Ronco C. Yearbok of Intensive Care and Emergency M

7 Podstawowe wskaźniki PK/PD antybiotyków

8 Odmienności farmakokinetyczne pacjenta w OIT Nieprzewidywalność klirensu leków - Klirens wzmożony oparzenia, ostra białaczka, faza hyperdynamiczna wstrząsu septycznego - Klirens zredukowany niewydolność nerek, spadek rzutu serca, wiek >75 lat - Duża zmienność procentowego udziału poszczególnych dróg wydalania w zależności od dysfunkcji narządowych. Kuang D, Ronco C. Yearbok of Intensive Care and Emergency M

9 Zmienne techniki CRRT mające wpływ na eliminację leku Rodzaj zabiegu : technika konwekcyjna, dyfuzyjna czy mieszana Intensywność zabiegu przepływy krwi, dializatu/substytutu. Pre czy postdilucja Ultrafiltracja netto zmniejszenie objętości dystrybucji Rodzaj materiału półprzepuszczalnego - poliakrylonitryle (AN68) duża adsorbcja - polisulfony - mniejsza adsorbcja Stopień zużycia filtra, częstość zmiany filtra Powierzchnia filtra Cut off filtra Kuang D, Ronco C. Yearbok of Intensive Care and Emergency M

10 Zmienne antybiotyku mające wpływ na eliminację leku Masa cząsteczkowa antybiotyku Lipofilność / hydrofilność Objętość dystrybucji leku Stopień adsorbcji na filtrze. Ładunek elektryczny cząsteczki - zjawisko Gibbsa-Donnana (aminoglikozydy, levofloksacyna, kolistyna) Stopień wiązania z białkami Stosunek klirensu nerkowego do pozanerkowego Wydzielanie kanalikowe (beta-lactamy), reabsorpcja kanalikowa (flukonazol) Kuang D, Ronco C. Yearbok of Intensive Care and Emergency M

11 Antybiotyk Masa cząsteczkowa D Objętość dystrybucji l/kg m.c. w ciężkiej sepsie Wiązanie z białkami % Amikacyna 586 0,3 <10 Cefepim 567 0,31 16 Ceftriakson 554 0,15 >90 Ceftazydym 546 0,23 21 Imipenem 299 0,4 20 Meropenem 383 0,27 2 Piperacylina 539 0,31 16 Linezolid 337 0,6 31 Tazobactam 300 0,18-0,33 22 Ciprofloksacyna 331 0,2 40 Klindamycyna 424 0,6-1,2 90 Kolistyna ,34 55 Wankomycyna ,2-1,25 55 Teikoplanina ,8-1, Amfoteryczna B >90 Caspofungina ,14 97

12 Honore P.M. Jacobs R. Spapen H.D. Antibiotic Adsrption on CRRT Membranes: Impact on Antibiotic Dosing Annual Update in Intensive Care and EM 2013

13 Ocena utraty antybiotyku w trakcie CRRT Antybiotyki o wysokim klirensie pozanerkowym (amfoterycyna, caspofungina, voriconazol, linezolid, linkozamidy, tigecyklina, chloramfenikol, cefotaksym, ceftriakson) nie wymagają korekty dawkowania w trakcie CRRT, A może wymagają zwiększenia dawkowania???? Antybiotyki o niskim klirensie pozanerkowym (penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, aminoglikozydy, polipeptydy, colistyna, flukonazol, ciprofloksacyna) wymagają dostosowania dawki leku do dawki CRRT gdyż klirens nerkowy u zdrowego pacjenta jest wyższy niż klirens CRRT Kuang D, Ronco C. Yearbok of Intensive Care and Emergency M

14 Uproszczone wzory klirensu substancji poniżej 2000D (BF>>HF, filtr typu high-flux) Rodzaj zabiegu Postdylucyjna CVVH Klirens Q UF UF + Q SUB Predylucyjna CVVH (Q UF + Q SUB ) x Q P /(Q P +Q +Q SUB ) CVVHD Postdylucyjna CVVHDF Q UF UF + Q DIA Q UF UF + Q SUB + Q DIA Predylucyjna CVVHDF (Q UF + Q SUB + Q DIA ) x Q P /(Q P +Q +Q SUB ) Sd współczynnik wysycenia dializatu = 1 Sc - współczynnik odsiewania = 1

15 Teoretycznie w przypadku stosowania antybiotyków hydrofilnych charakteryzujących się niewielką wielkością cząsteczki, nieobdarzonych ładunkiem elektrycznym, nie podlegających metabolizmowi wątrobowemu (penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, glikopeptydy) można ustalić dawkowanie leku na podstawie wyliczonego klirensu ale: - Sd współczynnik wysycenia dializatu i współczynnik odsiewania nie zawsze = 1 - objętość dystrybucji się zmienia - ilość albumin a tym samym frakcja wolna leku również się zmienia

16 Strategie korekty dawek antybiotyków w trakcie CRRT Bouman C. Current Opinion in Critical Care 2008,14:

17 Karbapenemy Hydrofilne, niska masa cząsteczkowa, niska objętość dystrybucji, niskie powinowactwo do białek osocza, nieobdarzone ładunkiem elektrycznym, wydalane głównie przez nerki Czasozależne Cmax/MIC 4-5 przez T>40% Szybka eliminacja przez CRRT zwłaszcza techniki dyfuzyjne Występowanie działań niepożądanych słabo zależne od stężenia we krwi Ciągłe lub przedłużone wlewy po dawce nasycającej ułatwiają osiągniecie wskaźników PK/PD Meropenem dawka nasycająca 1 g, podtrzymujaca 0,5 1 g co 8-12godz. Meropenem 1g + 1g co 12 godz. w trakcie CVVH/CVVHDF n=17 19% pacjentów nie osiągnęło wymaganych parametrów PK/PD dla infekcji Pseudomonas aeruginosa (40% czasu 4 x MIC) Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012 Seyler et al. Critical Care 2011,15:R137

18 Penicyliny Hydrofilne, niska masa cząsteczkowa, niska objętość dystrybucji, niskie powinowactwo do białek osocza, nieobdarzone ładunkiem elektrycznym, wydalane głównie przez nerki (z wyjątkiem oksacyliny eliminowanej głównie przez watrobę) Czasozależne Cmax/MIC 4-5 przez T>50% Szybka eliminacja przez CRRT zwłaszcza techniki dyfuzyjne Wysoki indeks terapeutyczny Ciągłe lub przedłużone wlewy po dawce nasycającej ułatwiają osiągniecie wskaźników PK/PD Tazocin dawka nasycająca nie wymagana, podtrzymująca 2,25 3,375 g co 6-8godz. Tazocin 4,5g + 4,5g co 6 godz. w trakcie CVVH/CVVHDF n=16 29% pacjentów nie osiągnęło wymaganych parametrów PK/PD dla infekcji Pseudomonas aeruginosa (50% czasu 4 x MIC) Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012 Seyler et al. Critical Care 2011,15:R137

19 Cefalosporyny Hydrofilne, niska masa cząsteczkowa, niska objętość dystrybucji, niskie powinowactwo do białek osocza, nieobdarzone ładunkiem elektrycznym, wydalane głównie przez nerki z wyjątkiem ceftriaksonu eliminowanym głownie przez watrobę Czasozależne Cmax/MIC 4-5 przez T>65-75%0% Szybka eliminacja przez CRRT zwłaszcza techniki dyfuzyjne Występowanie działań niepożądanych słabo zależne od stężenia we krwi Ciągłe lub przedłużone wlewy po dawce nasycającej ułatwiają osiągniecie wskaźników PK/PD Ceftazydym dawka nasycająca 2 g, podtrzymująca 2 g co 12godz. Cefepim dawka nasycająca 2, podtrzymująca 2 g co 12godz Ceftazydym,cefepim 2g + 2g co 12 godz. w trakcie CVVH/CVVHDF odpowiednio n=12 i n=8 odpowiednio 47% i 0% pacjentów nie osiągnęło wymaganych parametrów PK/PD dla infekcji Pseudomonas aeruginosa (70% czasu 4 x MIC) Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012 Seyler et al. Critical Care 2011,15:R137

20 Aminoglikozydy Hydrofilne, niska masa cząsteczkowa, niska objętość dystrybucji Stężeniozależne Cmax/MIC 8 Szybka eliminacja przez CRRT zwłaszcza techniki dyfuzyjne Kationowy charakter cząsteczki duża adsorpcja na filtrze zwłaszcza poliakrylonitrylowym AN 69 Niski wskaźnik terapeutyczny wskazane monitorowanie poziomu leku w surowicy (zalecany 5mg/L) Amikacyna dawka początkowa 10mg/kg/doba podtrzymująca 7,5 mg/kg/doba Dawka z uwzględnieniem adsorpcji - 30 mg/kg/dobę + monitorowanie poziomu leku we krwi Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012 Honore P.M. Jacobs R. Spapen H.D. Antibiotic Adsrption on CRRT Membranes: Impact on Antibiotic Dosing Annual Update in Intensive Care and EM 2013

21 Fluorochinolony Mała masa cząsteczkowa, lipofilne,, duża objętość dystrybucji Stężenio i czasozależne - Cmax/MIC 10, AUC/MIC >125 Levofloksacyna i ciprofloksacyna mimo lipofilności wysoki klirens nerkowy W niewydolności nerek wzrasta klirens pozanerkowy w sposób bardzo zmienny Ciprofloksacyna brak dawki nasycającej podtrzymująco 400mg co 12 godz. nawet do 800mg co 12 godz (Utrup TR et all Ann Pharmacother 2010;44: ) 1664) Levofloksacyna - dawka nasycajaca 750 mg, podtrzymujaco mg co 24 godz. Dawka z uwzględnieniem adsorpcji Levofloksacyny - nasycająca 750mg podtrzymująca 500mg co 12 godz. Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012 Honore P.M. Jacobs R. Spapen H.D. Antibiotic Adsrption on CRRT Membranes: Impact on Antibiotic Dosing Annual Update in Intensive Care and EM 2013

22 Wartości wskaźników Pk/Pd dla ciprofloksacyny uzyskane w badaniu dla maksymalnego MIC przy dawkowaniu 400mg co 8 godzin i intensywnosci zabiegy 35ml/kg/godz. Cmax/MIC CVVH 6,22 CVVHD 7,11 AUC 24/MIC CVVH 130,53 CVVHD 134,37

23 Glikopeptydy Duża hydrofilna cząsteczka, obniżony współczynnik odsiewania (vanco 0,75, teico 0,15) Stęzenio i czasozależne Zmienna objętość dystrybucji (0,6-0,80,8 L/kg) i obniżony klirens w trakcie technik dyfuzyjnych ze względu na dużą cząsteczkę uniemożliwia przewidzenie wpływu CRRT na stężenie leku we krwi Niski wskaźnik terapeutyczny wankomycyny wskazane monitorowanie poziomu leku w surowicy (zalecany 15-20mg/L) Wankomycyna dawka początkowa 15-25mg/kg podtrzymująca mg/kg/doba Dawka z uwzględnieniem adsorpcji - nasycająca 20 mg/kg podtrzymująca 30mg/kg dobę z kontrolą poziomu leku we krwi Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012 Honore P.M. Jacobs R. Spapen H.D. Antibiotic Adsrption on CRRT Membranes: Impact on Antibiotic Dosing Annual Update in Intensive Care and EM 2013

24 Polimyksyny - kolistyna Duża cząsteczka Stężeniozależna Cmax/MIC brak danych CMS (colistimethate sodium) hydrolizowany do kolistyny Niski wskaźnik terapeutyczny wskazane monitorowanie poziomu leku w surowicy (zalecany 2,5mg/L) Kationowy charakter cząsteczki duża adsorpcja na filtrze zwłaszcza poliakrylonitrylowym AN 69 Wydalana głównie przez nerki W mniejszym stopniu usuwana przez CRRT niż aminoglikozydy ze względu na większy stopień wiązania z białkami (55%) Dawkowanie 2,5mg/kg w CRRT (2 mln) c.c co 24 godz Dawka z uwzględnieniem adsorpcji - 9 mln nasycająca następnie 4,5 mln co 12 godz. Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012 Honore P.M. Jacobs R. Spapen H.D. Antibiotic Adsrption on CRRT Membranes: Impact on Antibiotic Dosing Annual Update in Intensive Care and EM 2013

25 Oksazolidynony linezolid Mała hydrofilna cząsteczka, 31% wiązania z białkami, duża objętość dystrybucji, Steżenio i czasozależny T>MIC 85%, AUC/MIC = Wysoki klirens pozanerkowy (30% wydalane przez nerki) Możliwa kumulacja przy dysfunkcji wątroby Zwiększenie klirensu leku 8-17% przy CRRT Nie zaleca się korekt dawkowania przy CRRT Dawkowanie 600mg co 12 godz. Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012

26 Azole Flukonazol Vd 0,65-1,0 L/kg, mała masa cząsteczkowa, wydalany głownie przez nerki ale też podlega reabsopcji kanalikowej w dysfunkcji nerek trudny do przewidzenia klirens nerkowy Duży klirens przy CRRT (2 l/godz) zwłaszcza w technikach dyfuzyjnych, większy niż u pacjenta bez niewydolności nerek Czasozależny jak wszystkie azole Zalecana dawka mg na dobę Przy terapii C. glabrata lub krusei bezwzględnie dawka 800mg/dobę aby osiągnąć stężenia terapeutyczne Inne azole nie podlegają eliminacji przy CRRT, wydalane są głównie na drodze metabolizmu wątrobowego drogami żółciowymi Nie wymagają korekty dawkowania przy CRRT Voriconazol w postaci dożylnej w dysfunkcji nerek powinien być stosowany ostrożnie ze względu na nefrotoksyczność rozpuszczalnika, niemniej dawka w trakcie CRRT nie musi być z tego powodu redukowana. Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012 Nephrol Dial Transplant 2006;21: Clinical Infection Diseases 2005;41:

27 Echinokandyny i Amfoterycyna B Duża cząsteczka, duża frakcja związana z białkami (>95%) Bardzo duża Vd w przypadku Amfoterycyny, mała w przypadku echinokandyn Wysoki klirens pozanerkowy Modyfikacja dawki nie jest konieczna Heinz et al. Crical Care Medicine 2009,37,7 Sanford 2012 Clinical Infection Diseases 2005;45:

28 Acyklovir Mała cząsteczka, niski stopień wiązania z białkami, dobra rozpuszczalność w wodzie Wydalany głównie przez nerki Niski indeks terapeutyczny Dobrze usuwany przez wszystkie techniki nerkozastępcze Nie wymaga redukcji w trakcie CRRT Dawkowanie 5mg/kg /24 godz. w infekcjach OUN 7mg,kg/24 godz. Clinical Infection Diseases 2005;45:

29 Podsumowanie Obecnie brak jest jednoznacznej strategii pozwalającej oszacować dawkowanie antybiotyków w trakcie CRRT bez oznaczania stężenia leku we krwi Biorąc pod uwagę konieczność osiągnięcia odpowiednich wartości wskaźników Pk/Pd dla zapewnienia skuteczności terapii przeciwbakteryjnej dla antybiotyków o wysokim indeksie terapeutycznym wydaje się zasadne nie redukowania dawek w trakcie CRRT W przypadku stosowania antybiotyków o niskim indeksie terapeutycznym prawidłowo ustalić dawkowanie można tylko w oparciu o pomiar stężenia leku we krwi. W przypadku antybiotyków czasozależnych zasadne jest stosowanie przedłużonych wlewów Przy ustalaniu sposobu dawkowania należy uwzględnić adsorpcję na błonach filtrów W celu opracowania wiarygodnych zaleceń dawkowania antybiotyków w trakcie CRRT niezbędne są dalsze badania farmakokinetyki tych leków u pacjentów OIT.

30

31 Dziękuję za uwagę.