Wielolekooporne Gram-ujemne,,superbakterie" oraz powodowane przez nie zakażenia wewnątrzszpitalne.

Transkrypt

1 Wielolekooporne Gram-ujemne,,superbakterie" oraz powodowane przez nie zakażenia wewnątrzszpitalne. Na przełomie XX i XXI wieku głównym problemem w szpitalach i placówkach opieki zdrowotnej w Europie oraz Ameryce Północnej były lekooporne drobnoustroje Gram-dodatnie, takie jak: metycylinooporny Staphylococcus aureus (MRSA) czy wankomycynooporne szczepy Enterococcus. Bakteriom tym poświęcano wiele uwagi oraz opracowywano nowe środki do walki z nimi [1,8]. Obecnie rosnącym problemem stają się zakażenia wywoływane przez wielolekooporne bakterie Gram-ujemne. Drobnoustroje te są coraz częściej przyczyną poważnych zakażeń wewnątrzszpitalnych [2,6]. Oszacowano, że w 2002 r. w USA wystąpiło około 1.7 mln wewnątrzszpitalnych zakażeń, co doprowadziło do ponad 95 tysięcy zgonów, czyniąc te zakażenia 6. przyczyną śmierci pacjentów w Stanach Zjednoczonych. Podobne dane uzyskano z regionu Europy. Wewnątrzszpitalne infekcje są bardzo kosztowne, bowiem w samym tylko USA corocznie przeznacza się do walki z nimi od 5 do 10 mld dolarów z budżetu opieki zdrowotnej. Oceniono również, że co najmniej 1/3 przypadków wewnątrzszpitalnych zakażeń można by zapobiec [2]. Gram-ujemne drobnoustroje są rozpowszechnione w środowisku. Pałeczki Gram-ujemne, takie jak Klebsiella czy Pseudomonas, należą do bakterii oportunistycznych, które powodują zakażenia u pacjentów obciążonych dodatkowymi chorobami np.: zaburzeniami odporności. Na ogół powodują infekcje w obrębie układu moczowego, oddechowego, skóry i tkanki podskórnej, które w sprzyjających warunkach mogą być punktem wyjścia sepsy [3]. W ciągu dwóch ostatnich dekad dominującą przyczyną sepsy były bakterie Gram-dodatnie, wydaje się jednak, że to właśnie drobnoustroje Gram-ujemne najprawdopodobniej doprowadzają do rozwoju kwasicy mleczanowej i przyjęcia do OIT [4]. Gram-ujemne bakterie charakteryzują się dużą łatwością nabywania genów antybiotykooporności [1,3]. Dzięki temu dysponują arsenałem mechanizmów, które umożliwiają im ochronę przed działaniem leków przeciwdrobnoustrojowych. Wśród tych mechanizmów wyróżniamy: 1/ syntezę enzymu rozkładającego lub inaktywującego antybiotyk, np.:?-laktamazy, enzymy modyfikujące aminoglikozydy; 2/ modyfikację miejsca docelowego działania antybiotyku; 3/ modyfikację protein i poryn błony zewnętrznej, prowadzącą do zmniejszenia jej przepuszczalności; np.: P. aeruginosa rozwija oporność na imipenem na skutek utraty białka OprD błony zewnętrznej; 4/ aktywne usuwanie leku z komórki za pomocą pompy; mechanizm ten został najlepiej udokumentowany u P. aeruginosa i A. baumanii [1,2] Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/6

2 Oczywiście istnieje jeszcze szereg innych mechanizmów oporności na antybiotyki, wydaje się jednak, że kluczowym pozostaje produkcja?-laktamaz [1].?-laktamazy o rozszerzonym spektrum (ESBL) wykrywane są najczęściej u bakterii takich jak: K. pneumoniae czy E.coli. Niemniej jednak inne pałeczki Gram-ujemne również je wytwarzają [1,6]. Enzymy te mogą hydrolizować cefalosporyny o rozszerzonym spektrum (ESC), natomiast działanie ich jest hamowane przez kwas klawulanowy. Do tej pory opisano ponad 200 różnych enzymów typu ESBL. Enterobacteriaceae nabyły zdolność do produkowania tych enzymów po pierwsze dzięki mutacjom punktowym, które zaszły w genach?-laktamaz (ESBL typu TEM i typu SHV), a po drugie na skutek przejęcia genów ESBL od bakterii występujących w środowisku (ESBL typu CTX-M). Na chwilę obecną w USA dominują dwa pierwsze typy, lecz coraz większego znaczenia nabiera typ CTX-M [1]. Kolejnym podtypem?-laktamaz są AmpC-cefalosporynazy, które warunkują zjawisko oporności na ESC wśród pałeczek Gram-ujemnych: Enterobacter, Serratia, Morganella. Inhibitory?-laktamaz (klawulanian, tazobaktam) niestety nie hamują działania cefalosporynaz [1]. Enterobacteriaceae wykształciły ponadto mechanizmy umożliwiające im unieczynnianie karbapenemów na drodze hydrolizy, katalizowanej przez tzw. karbapenemazy. Najważniejsze wśród nich to: MBLs (metalo-?-laktamazy), OXA (oksacylinazy) oraz karbapenemazy serynowe. MBLs są enzymami, które mogą inaktywować wszystkie substraty?-laktamowe, ale nie dotyczy to aztreonamu. Występują przede wszystkim u P. aeruginosa i A. baumanii, przy czym u Pseudomonas dominuje tzw. typ VIM-2 [1]. Ostatnimi czasy znaczenia nabrał nowy typ karbapenemaz MBLs, tzw. NDM-1, który po raz pierwszy opisano na terenie Indii, lecz pojawiły się już doniesienia o jego rozprzestrzenianiu się na inne kraje [1]. NDM-1 występuje przede wszystkim u E.coli oraz K.pneumoniae i związana jest z opornością na wszystkie antybiotyki z wyjątkiem tygecykliny (około 60% wrażliwość) oraz kolistyny (ponad 90% wrażliwość) [8]. Kluczowym mechanizmem odpowiedzialnym za rozwój oporności drobnoustrojów na fluorochinolony są mutacje punktowe zachodzące w genach gyrazy i topoizomerazy, czyli głównych enzymów regulujących proces replikacji. Oporność na fluorochinolony rozwija się szybciej niż na inne klasy antybiotyków, prawdopodobnie dlatego, iż tak grupa leków wykazuje wybitnie mutagenne działanie [1]. Geny odpowiedzialne za powstawanie oporności na różne antybiotyki często przenoszone są razem za pośrednictwem tzw. plazmidów lub transpozonów i w ten sposób szerzą się wśród różnych gatunków bakterii Gram-ujemnych [1,6,8]. Taką sytuację obserwujemy w przypadku genów oporności na chinolony, które często są transportowane łącznie z genami ESBL i cefalosporynaz. Zjawisko to prowadzi do powstawania tzw. fenotypu wielolekoopornego wśród bakterii [1]. Wzrost oporności bakterii Gram-ujemnych na antybiotyki stanowi poważny problem, bowiem drobnoustroje te są obecnie główną przyczyną wewnątrzszpitalnych infekcji [1,2]. Na podstawie danych niedawno uzyskanych w USA oszacowano, że bakterie Gram-ujemne odpowiadają za ponad 30% zakażeń wewnątrzszpitalnych, przy czym dominują jako czynnik etiologiczny zapalenia płuc związanego ze sztuczna wentylacją - VAP (47%) oraz zakażeń układu moczowego (45%). Z kolei w odniesieniu do pacjentów przebywających na OIT są odpowiedzialne za ponad 70% tego typu infekcji (podobne dane uzyskano z innych części świata) [2]. Ustalono również, że najczęstszym zakażeniem wewnątrzszpitalnym jest ZUM, natomiast najwyższa śmiertelność dotyczy pacjentów z zapaleniami płuc i zakażeniami krwi [2]. ZAPALENIA PŁUC Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/6

3 Większość szpitalnych zapaleń płuc związanych jest z mechaniczną wentylacją, natomiast głównymi czynnikami etiologicznymi są P.aeruginosa, A.baumanii oraz Enterobacteriaceae. Dotyczy ono około 10-20% pacjentów wentylowanych mechanicznie powyżej 48h i związane jest ze znaczącym wydłużeniem pobytu w szpitalu, ze zwiększonymi kosztami i przede wszystkim ze zwiększoną śmiertelnością. Na podstawie ostatnich obserwacji w USA ustalono, że 26.4% spośród 679 izolatów P. aeruginosa oraz 36.8% z 427 izolatów A.baumanii wywołujących VAP było opornych na karbapenemy, przy czym podobne dane uzyskano z innych krajów, a w Grecji zanotowano nawet ponad 85% oporność wśród OIOM-owych izolatów [2]. Względnie świeżą jednostką chorobową jest HCAP, czyli zapalenie płuc związane ze służbą zdrowia, dotyczące pacjentów, którzy takowy kontakt mieli pośrednio (np.: stosowano u nich iv leki w warunkach domowych) lub bezpośrednio (hospitalizacja przez co najmniej 2 dni w ciągu ostatnich 90 dni), bądź też przebywali w zakładach opieki długoterminowej [2,5]. Pacjenci ci stanowią szczególną grupę, bowiem często posiadają poważne, dodatkowe obciążenia (choroby współistniejące), czego konsekwencją jest wyższa śmiertelność w porównaniu do pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc [2]. W związku z tym powinno się rozważyć zastosowanie szerokowidmowych antybiotyków, szczególnie tych, które są aktywne wobec P. aeruginosa, innych wielolekoopornych pałeczek Gram-ujemnych i lekoopornych szczepów S. aureus, u pacjentów, którzy pojawili się na izbie przyjęć z zapaleniem płuc i którzy mają zdefiniowane czynniki ryzyka zakażenia związanego z kontaktem ze służbą zdrowia (hospitalizacja przez co najmniej 2 dni w ciągu ostatnich 90 dni; pobyt w zakładzie opiekuńczym lub placówce opieki długoterminowej; stosowanie leków iv, również antybiotyków, w warunkach domowych; przewlekła dializoterapia w ciągu 30 dni; leczenie rany w domu; obecność bakterii opornych na wiele leków u członka rodziny) oraz czynniki ryzyka zakażenia wielolekoopornymi bakteriami (antybiotykoterapia w ciągu ostatnich 90 dni; czas trwania obecnej hospitalizacji co najmniej 5 dni; częste występowanie szczepów opornych na antybiotyki w lokalnej populacji lub na danym oddziale szpitalnym) [2,5,9]. W pierwszej kolejności powinno się wziąć pod uwagę niedawną hospitalizację lub antybiotykoterapię oraz przebywanie w ośrodkach opieki długoterminowej [2]. Autorzy artykułu pt.:,,hospital-acquired infections due to Gram-negative bacteria" zwracają również uwagę na fakt, iż konieczne są dalsze wnikliwe badania, które umożliwią ocenę prawdziwej wartości predykcyjnej każdego z tych czynników ryzyka dla opornych bakterii, co ograniczyłoby nadużywanie antybiotyków o szerokim spektrum, ponieważ zjawisko to prowadzi do wzrostu oporności bakterii, nasilenia toksycznych działań niepożądanych i generuje wysokie koszty [2]. Rozpoznanie VAP nadal nastręcza wiele trudności, dlatego stawiając taką diagnozę powinno się wziąć pod uwagę nie tylko kryteria kliniczne (pojawienie się nowych lub progresja już istniejących nacieków w płucach oraz 2 z 3: temperatura co najmniej 38 C, leukocytoza lub leukopenia, ropna wydzielina w oskrzelach) [2,5]. Bardzo ważna jest mikrobiologiczna ocena pobranych materiałów. W przypadku pacjentów, u których podejrzewamy VAP, należy pobrać próbkę materiału z dolnych dróg oddechowych (aspirat z tchawicy, BAL, wymaz szczoteczkowy) przed wdrożeniem antybiotykoterapii celem wykonania posiewu i przeprowadzenia oceny mikroskopowej. Ponadto zarekomendowano nie tylko jakościową lecz również ilościową ocenę hodowli, celem ułatwienia różnicowania między kolonizacją organizmu przez dany drobnoustrój a zakażeniem. Ocenę taką powinno się przeprowadzić poprzez określenie CFU (ilościowa ocena), jak również przez scharakteryzowanie wzrostu bakterii jako słabego, umiarkowanego i nasilonego (półilościowa ocena). W przypadku CFU ustalono, że co najmniej 10 6 CFU/ml w aspiracie z tchawicy, 10 4 CFU/ml w BAL oraz 10 3 CFU/ml w materiale z wymazu szczoteczkowego wskazuje na VAP. Uzyskane wyniki zawsze interpretujemy w oparciu o stan kliniczny pacjenta. Brak jest jednak dowodów na to, że analiza ilościowa związana jest ze zmniejszoną śmiertelnością i skróceniem Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/6

4 czasu pobytu w OIT czy przebiegiem VAP. W różnicowaniu między kolonizacją a zakażeniem u pacjentów z VAP ważną rolę odgrywa też oznaczanie markerów takich jak: prokalcytonina, CRP czy strem-1 [2]. W przypadku szpitalnych zapaleń płuc empiryczna antybiotykoterapia musi być oparta na znajomości oporności lokalnych drobnoustrojów oraz dostosowana do czasu, jaki pacjent przebywał w szpitalu zanim rozwinęło się zapalenie. Pobyt co najmniej 5-dniowy wiąże się ze zwiększonym prawdopodobieństwem zakażenia patogenami opornymi, dlatego wskazana jest terapia empiryczna w oparciu o antybiotyki o szerokim spektrum [2,5]. Wskazane jest też by dokonać ponownej oceny stanu pacjenta oraz wyniku hodowli nie dalej niż po godzinach, celem wdrożenia antybiotykoterapii celowanej, opartej na wyniku antybiogramu. Dla większości bakterii (wyłączając niefermentujące bakterie Gram-ujemne) wystarczające jest wdrożenie krótkiej, 8-dniowej antybiotykoterapii. W przypadku drobnoustrojów niefermentujących konieczny jest kurs 15-dniowy [2]. Jeśli natomiast nie można założyć hodowli, terapia winna być wycelowana w walkę z drobnoustrojami, które są najpowszechniejsze w danej placówce. W tej sytuacji za niepowodzenie terapeutyczne uznajemy brak poprawy współczynnika będącego stosunkiem ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi tętniczej do frakcji wdychanego tlenu oraz utrzymywanie się gorączki po trzech dniach leczenia [2]. ZAKAŻENIA KRWI Najczęściej dotykają pacjentów, którym założono centralną linię naczyniową, rzadziej tych, u których doszło do translokacji Gram-ujemnych drobnoustrojów z ognisk infekcji w innych okolicach ciała. W USA ponad 30% przypadków zakażeń krwi u pacjentów hospitalizowanych na OIT wywołanych jest przez bakterie Gram-ujemne, wśród których dominują: Klebsiella spp., E.coli, Enterobacter spp., P.aeruginosa [2]. W przypadku zakażeń krwi oporność bakterii na leki przeciwdrobnoustrojowe również stanowi poważny problem. W szpitalach w St. Zjednoczonych u 27% z 483 izolatów K.pneumoniae z krwi stwierdzono oporność na cefalosporyny III generacji, a u 10% z 452 izolatów- oporność na karbapenemy. Wyższe wskaźniki oporności obserwowane są w niektórych częściach Europy [2]. Poważnym wyzwaniem dla współczesnej medycyny są Enterobacteriaceae produkujące karbapenemazy, a szczególnie KPC, czyli K. pneumoniae wytwarzające ten enzym. Bakteria ta jest oporna na wszystkie cefalosporyny (włączając cefepim), monobaktamy (łącznie z aztreonamem) oraz karbapenemy [2]. KPC wyizolowano po raz pierwszy w 2001 r. w St. Zjednoczonych. Obecnie jej występowanie opisano także w Ameryce Łacińskiej, Chinach, Izraelu, w krajach europejskich takich jak: Francja, Szwecja, Norwegia, Szkocja, Polska i Grecja [1,2]. Opisano też szczepy K. pneumoniae oporne na wszystkie obecnie dostępne antybiotyki łącznie z polimyksynami [2]. Biorąc pod uwagę fakt, iż obecnie bakterie Gram-ujemne wydają się być dominującym czynnikiem etiologicznym zakażeń krwi, powinno się jak najszybciej wdrożyć stosowną terapię, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z zaburzeniami odporności, przebywających w OIT, z cewnikami donaczyniowymi, z ogniskiem infekcji Gram-ujemnymi bakteriami w innych okolicach ciała oraz z czynnikami ryzyka zakażenia bakteriami opornymi [2]. ZAKAŻENIA UKŁADU MOCZOWEGO Jest to najczęstszy typ zakażenia szpitalnego. Prawie wszystkie przypadki związane są z cewnikowaniem pęcherza moczowego. Dominującym czynnikiem etiologicznym są bakterie Gram-ujemne takie jak: E.coli, P.aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp. oraz A.baumanii. Większość ZUM przebiega bezobjawowo, a najlepszym postępowaniem jest usunięcie cewnika. Wśród nabywanych w szpitalu uropatogenów dominują te, które produkują ESBL typów SHV i Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/6

5 TEM, lecz coraz bardziej powszechny staje się typ CTX-M. Plazmidy transportujące geny ESBL często niosą też determinanty oporności na fluorochinolony. Ponadto wśród wyżej wymienionych bakterii rozwinęła się oporność na cefalosporyny o szerokim spektrum, co w połączeniu z opornością na fluorochinolony stanowi poważny problem, gdyż te dwie klasy antybiotyków są lekami I wyboru w ZUM wywołanym przez Bakterie Gram-ujemne [2]. Jednym z czynników etiologicznych ZUM jest A.baumanii. W regionie Azji-Pacyfiku występowanie szczepów wielolekoopornych (opornych na co najmniej 3 klasy antybiotyków) oszacowano na 34%, przy czym największy odsetek tych bakterii jest w Pakistanie (82%). Z kolei w Anglii opisano odmiany oporne na karbapenemy produkujące cefalosporynazy, które zachowały wrażliwość na kolistynę i tygecyklinę [1]. OPCJE LECZENIA Karbapenemy preferowane są w terapii zakażeń wywoływanych przez drobnoustroje wytwarzające ESBL oraz AmpC-cefalosporynazy. Nadużywanie tej klasy antybiotyków doprowadziło do selekcji szczepów opornych wśród P.aeruginosa i A.baumanii [1]. Niedawno zarejestrowanym lekiem jest doripenem, parenteralny karbapenem o aktywności podobnej do meropenemu [2]. Niestety opisano już przypadki oporności bakterii również na doripenem [1]. Z kolei polimyksyny są starą klasą antybiotyków, których stosowanie ograniczono ze względu na nefrotoksyczność [1,2]. Opisano też inne działania niepożądane jak: neurotoksyczność i dermatotoksyczność [1]. Antybiotyki te stanowią jednak kluczową opcję terapeutyczną w zakażeniach wywoływanych przez P.aeruginosa, A.baumanii, Enterobacteriaceae produkujące karbapenemazy [1,2,6]. Naturalną oporność na polimyksyny wykazują: Serratia spp., Proteus spp., Stenotrophomonas maltophila, Burkholderia cepacia oraz Flavobacterium [1]. Stwierdzono również, że dołączenie ryfampicyny do kolistyny przynosi pewne korzyści w terapii zakażeń P.aeruginosa i A.baumanii [6]. Natomiast tygecyklina wykazuje aktywność wobec Enterobacteriaceae produkujących ESBL i karbapenemazy oraz wobec Acinetobacter spp. i S.maltophila. Oporne są: P.aeruginosa i Proteus spp.. Jest to parenteralna pochodna minocykliny, wskazana w leczeniu powikłanych zakażeń skóry, tkanki podskórnej oraz w powikłanych zakażeniach wewnątrzbrzusznych. Antybiotyk bardzo szybko przemieszcza się z krwi do tkanek, zatem szczytowe stężenia we krwi są niskie przy standardowym dawkowaniu. Nie nadaje się do leczenia ZUM, bowiem jej stężenie w moczu też jest niskie [1,2] Na podstawie wieloletnich obserwacji stwierdzono, że skojarzona terapia empiryczna jest skuteczniejsza niż monoterapia, ponieważ niesie większe prawdopodobieństwo podania leku, wykazującego aktywność wobec spodziewanej bakterii. Antybiotyki do takiego skojarzenia powinno się wybierać na podstawie danych o wrażliwości lokalnie występujących drobnoustrojów [2]. Natomiast w sytuacji, w której wrażliwość danego drobnoustroju na lek jest znana, zarówno monoterapia jak i politerapia dają podobne wyniki. W związku z powyższym rekomenduje się kojarzenie leków w terapii empirycznej ciężkich zakażeń wewnątrzszpitalnych powodowanych przez bakterie Gram-ujemne [2]. Na podstawie badań nad skutecznością różnych skojarzeń leków zaobserwowano, że polimyksyny stosowane łącznie z karbapenemami wiążą się z mniejszą śmiertelnością w porównaniu do monoterapii karbapenemami. Podobnie terapia skojarzona za pomocą aminoglikozydów lub polimyksyn w połączeniu z tygecykliną była skuteczniejsza w leczeniu zakażeń wywołanych przez KPC niż monoterapia polimyksynami. Monoterapia polimyksyną była ponadto związana ze zwiększonym MIC [1]. Ostatnie doniesienia mówią o 8. nowych związkach przeciwbakteryjnych, wykazujących aktywność przeciwko bakteriom Gram-dodatnim oraz Gram-ujemnym, które są w II i III fazie badań [1] Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/6

6 Inne strategie używane do walki z zakażeniami wielolekoopornymi bakteriami Gram-ujemnymi to: przedłużona (do 3-4 godz.) lub ciągła infuzja?-laktamów oraz stosowanie antybiotyków w formie wziewnej u pacjentów z VAP. Nebulizacja antybiotykiem takim jak: tobramycyna czy amikacyna ogranicza ogólnoustrojowe działania niepożądane i zapewnia dostarczenie leku do miejsca zakażenia. Opisano przypadki wystąpienia skurczu oskrzeli po nebulizacji, lecz można im zapobiegać stosując bronchodylatatory przed inhalacją [1,2]. W przypadku odcewnikowych zakażeń krwi i moczu na chwilę obecną nie rekomenduje się stosowania cewników impregnowanych antybiotykiem lub środkiem antyseptycznym bądź powlekanych srebrem [2]. W przypadku zakażeń szpitalnych bardzo ważna jest prewencja, polegająca między innymi na stosowaniu opartych na alkoholu czy chlorheksydynie środków dezynfekujących. Stwierdzono, że ich stosowanie ogranicza szerzenie się tych zakażeń [1]. Istnieją też szacunki, które wskazują, iż odsetek antybiotykoopornych szczepów P.aeruginosa, związanych z transmisją pacjent-pacjent mieści się w granicach od 18% w warunkach szpitalnych, poprzez 29-46% w warunkach OIOM-owych, do 79% w placówkach opieki długoterminowej. W odniesieniu do E.coli oraz Klebsiella spp. dotychczas opublikowane dane nie były zgodne w tej kwestii [7]. Ponadto wielolekooporne bakterie Gram-ujemne zidentyfikowano również u zdrowych osób w warunkach pozaszpitalnych [6]. Dlatego wydaje się, że izolowanie lub kohortowanie pacjentów zakażonych lub skolonizowanych przez wielolekooporne bakterie Gram-ujemne może być pomocne w ograniczeniu szerzenia się tych patogenów [1] Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/6