Zaburzenia zachowania i objawy psychotyczne w ³agodnych zaburzeniach funkcji poznawczych Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment

Transkrypt

1 PSYCHOGERIATR POL 2004;1:23-28 praca oryginalna oryginal paper ISSN Leszek Bidzan, Mariola Bidzan Zaburzenia zachowania i objawy psychotyczne w ³agodnych zaburzeniach funkcji poznawczych Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment Streszczenie Celem podjêtych badañ by³a ocena czêstoœci wystêpowania objawów psychopatologicznych w ³agodnych zaburzeniach funkcji poznawczych (MCI). Do badañ w³¹czono 278 osób przebywaj¹cych w trójmiejskich oœrodkach opiekuñczych oraz leczonych w Poradniach Zdrowia Psychicznego. Wœród osób w³¹czonych do badania u 44 rozpoznano otêpienie typu Alzheimera, u 42 osób rozpoznano ³agodne zaburzenia funkcji pamiêci, natomiast pozosta³e 192 osoby zakwalifikowano na podstawie badania skal¹ GDS jako brak zaburzeñ poznawczych (grupa kontrolna). Podstaw¹ rozpoznania ³agodnych zaburzeñ funkcji pamiêci (grupa MCI) by³o uzyskanie wyniku w skali Global Deterioration Scale wynosz¹cego 3 oraz wykluczeniena podstawie kryteriów DSM IV obecnoœci otêpienia. Chorobê Alzheimera rozpoznano na podstawie kryteriów DSM IV. Podstawê oceny obecnoœci i nasilenia z.o.z.z. stanowi³o badanie skal¹ Alzheimer Disease Assesment Scale czêœci¹ przeznaczon¹ dla oceny objawów pozapoznawczych ADAS nkog. Jedynie eretyzm i zaburzenia ³aknienia nie ró nicowa³y grup osób MCI i kontrolnej oraz zaburzenia nastroju i obecnoœæ halucynacji grupy MCI od osób otêpia³ych. Najbardziej nasilonym objawem spoœród uwzglêdnionych w skali ADAS-nkog w grupie MCI by³o obni enie nastroju. Przeprowadzone badania wskazuj¹, e ³agodne zaburzenia funkcji poznawczych sprzyjaj¹ pojawianiu siê innych objawów psychopatologicznych okreœlanych jako zaburzenia zachowania i objawy psychotyczne. Przy czym dominuj¹cym objawem u osób z MCI jest wystêpowanie nastroju depresyjnego. Wreszcie analiza nasilenia z.o.z.z. wskazuje na MCI jako etap poœredni pomiêdzy zdrowiem a zaburzeniami otêpiennymi. S³owa kluczowe: objawy pozapoznawcze MCI. PGP 4 dr hab. n. med. prof. nadz. Leszek Bidzan ( ), mgr Mariola Bidzan Klinika Psychiatrii Rozwojowej, Zaburzeñ Psychotycznych i Wieku Podesz³ego AM w Gdañsku ul. Srebrniki 1, Gdañsk tel./fax +(48) (58) kpsych@amg.gda.pl Copyright 2004 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego

2 24 Abstract The aim of undertaken was estimate the prevalence of neuropsychiatric symptoms in MCI was recognized based on Reisberg criteria. 278 nursing home residents and out-patients were evaluated using Global Deterioration Scale, and ADAS scale (cognitive and non-cognitive). MCI was recognized based on Reisberg criteria. 42 individuals were classified as having MCI, 44 as having Alzheimer type dementia (according DSM IV criteria) and 192 did not meet criteria for MCI or dementia (control group). There were no differences in prevalence only of pacing and eating disturbance between controls and MCI and depression and hallucinations between Alzheimer group and MCI group. Depression was the most frequent symptom in MCI group. Neuropsychiatric symproms occur in the majority of individuals with MCI. The analysis of prevalence of neuropsychiatric symproms supports the hypothesis that MCI is precursor syndrome of dementia. Key words: neuropsychiatric symptoms MCI. Wstêp W ostatnim okresie coraz wiêksze zainteresowanie wzbudzaj¹ stany zwi¹zane z zaburzeniami funkcji poznawczych mieszcz¹ce siê pomiêdzy pe³noobjawowym otêpieniem a normalnym starzeniem siê. agodne zaburzenia funkcji poznawczych Mild Cognitive Impairment (MCI) jest zaliczane zdecydowanie do czynników ryzyka rozwoju otêpieñ typu Alzheimera [1]. Niektóre badania dowodz¹, e w ci¹gu 3-4 lat u ponad 50% osób z rozpoznanym MCI rozwinie siê pe³noobjawowe otêpienie. Wielu badaczy reprezentuje pogl¹d, wed³ug którego MCI to wczesne etapy choroby Alzheimera [2]. Z kolei w przebiegu choroby Alzheimera, obok objawów z definicji zwi¹zanych z otêpieniem, tj. zaburzeñ funkcji poznawczych, stwierdza siê równie szereg objawów niezwi¹zanych bezpoœrednio z funkcjami poznawczymi, ujmowanych terminem zaburzenia zachowania i objawy psychotyczne (z.z.o.p.). Coraz powszechniej ostatnio przyjmuje siê, e za czêstszym wystêpowaniem objawów z.z.o.p. w przebiegu otêpienia, szczególnie otêpienia alzheimerowskiego, odpowiedzialna jest dysfunkcja uk³adów neurotransmisyjnych mózgu [3]. Halucynacje wg Cummingsa i wsp. [4] wi¹ ¹ siê ze zmniejszeniem transmisji cholinergicznej w uk³adzie limnicznym, korze i wzgórzu. Równie uk³ad limbiczny, a œciœlej jego czêœæ skroniowa i czo³owa jest wi¹zana poprzez uk³ad cholinergiczny i dopaminergiczny z wystêpowaniem urojeñ [5]. Podobnie jak w przypadku urojeñ obni enie transmisji cholinergicznej i zaburzenia w obrocie dopaminy obejmuj¹ce ca³y system limbiczny maj¹ powodowaæ zachowania agresywne [6]. Wreszcie bardzo czêsto stwierdzane u pacjentów otêpia³ych zaburzenia snu zdaniem Datta i wsp. [7] zwi¹zane s¹ z obni eniem transmisji cholinergicznej w pniu mózgu. Je eli z.z.o.p. wystêpuj¹ powszechnie w przebiegu ch. A., to nasuwa siê pytanie, czy równie wystêpuj¹ w MCI. Pytanie powy sze staje siê istotne zw³aszcza wobec pogl¹du wi¹ ¹cego MCI z wczesnymi okresami choroby Alzheimera. W œwietle stosunkowo nielicznych prac, w tym prac w³asnych, poœwiêconych okresom pocz¹tkowym choroby Alzheimera, wynika, e wyraÿne zaburzenia funkcji poznawczych by³y poprzedzone niejednokrotnie objawami zaliczanymi do z.z.o.p. Istniej¹ pojedyncze doniesienia traktuj¹ce o objawach psychopatologicznych pozapoznawczych poprzedzaj¹cych kliniczne postacie otêpieñ. Zwraca siê uwagê, e pojawienie siê obni onego nastroju, objawów psychotycznych lub zaburzeñ zachowania mo e zwiastowaæ zbli aj¹cy siê proces otêpienny. Wiêcej uwagi poœwiêcono objawom depresyjnym. W badaniach Redinga i wsp. [8] stwierdzono, e a 57% przypadków ch.a. by³o poprzedzone przez zaburzenia depresyjne. Szczególnie stany depresyjne po³¹czone z zaburzeniami poznawczymi zwi¹zane maj¹ byæ ze znacznym ryzykiem wyst¹-

3 25 pienia otêpienia, zw³aszcza wówczas, kiedy zaburzenia te pojawi³y siê w trakcie pierwszego w yciu epizodu depresyjnego [9]. Niektórzy badacze wskazuj¹ na tzw. neurasteniczne pocz¹tki otêpieñ, gdzie w fazie przedklinicznej dominuje apatia, dra liwoœæ, niepokój. Czasami, zanim pojawi¹ siê typowe objawy zespo³u otêpiennego dochodzi, do niekorzystnych zmian osobowoœci poprzez narastanie takich cech, jak: dra liwoœæ, wybuchowoœæ, podejrzliwoœæ. Celem podjêtych badañ by³a ocena czêstoœci wystêpowania objawów psychopatologicznych w MCI. Materia³ i metoda Populacj¹ wyjœciow¹ by³y osoby (n = 376) przebywaj¹ce w trójmiejskich oœrodkach opiekuñczych oraz leczone w Poradniach Zdrowia Psychicznego. Badanych kwalifikowano na podstawie nastêpuj¹cych kryteriów wstêpnych: Kryteria w³¹czaj¹ce: 1. zgoda na udzia³ w badaniu, 2. wiek powy ej 55 lat. Kryteria wy³¹czaj¹ce: 1. obecnoœæ w chwili badania lub w wywiadzie jednej z nastêpuj¹cych chorób: choroby afektywnej, schizofrenii, alkoholizmu, uzale nienia od leków lub œrodków odurzaj¹cych, padaczki, choroby Parkinsona, upoœledzenia umys³owego, zaburzeñ œwiadomoœci; 2. obecnoœæ w chwili badania zaburzeñ œwiadomoœci, schorzenia narz¹du ruchu, wzroku i s³uchu istotnie utrudniaj¹cych wykonywanie poleceñ i procedur zawartych w stosowanych skalach klinicznych; 3. inne powa ne schorzenia somatyczne, zw³aszcza w fazie dekompensacji; 4. odmowa udzia³u w badaniach w ka dym okresie obserwacji. Z analizy zosta³y wy³¹czone osoby, które w badaniu skal¹ Global Deterioration Scale (GDS) [10] uzyska³y drugi stopieñ (nieznaczne upoœledzenie funkcji poznawczych) przy wyniku skali MMSE równym lub wy szym od 24 punktów. Do badañ w³¹czono 278 osób. W tym u 44 rozpoznano otêpienie typu Alzheimera (AD), u 42 osób rozpoznano ³agodne zaburzenia funkcji pamiêci (MCI), natomiast pozosta³e 192 osoby zakwalifikowano na podstawie badania skal¹ GDS jako brak zaburzeñ poznawczych (grupa kontrolna). Rozpoznanie otêpienia typu Alzheimera stawiano zawsze na podstawie o kryteria DSMIV [11]. Zgodnie z kryteriami DSM otêpienie typu Alzheimera rozpoznawano na podstawie zarówno badania klinicznego, jak równie badania dodatkowego. Z badañ dodatkowych za niezbêdne w procesie diagnostycznym uznano wykonanie tomografii komputerowej g³owy lub j¹drowego rezonansu magnetycznego, oznaczenie podstawowych parametrów biochemicznych (poziom w krwi kreatyniny, glukozy, aminotransferaz, elektrolitów), badanie morfologii krwi (z rozmazem), odczyn USR i badanie ogólne moczu. Ponadto w przypadku obecnoœci objawów klinicznych lub odchyleñ w badaniach laboratoryjnych mog¹cych sugerowaæ niedobór witaminy B12 lub dysfunkcje gruczo³u tarczowego wykonano dodatkowo oznaczenie poziomu witaminy B12 lub tyroksyny i trójjodotyroniny. Dodatkowo w trakcie postêpowania zmierzaj¹cego do ustalenia etiologii rozpoznanych w trakcie badañ zespo³ów otêpiennych wykonywano badanie Skal¹ Niedokrwienn¹ Hachinskiego i wsp. [12]. Uzyskany wynik równy lub wy szy od 4 punktów by³ podstaw¹ do wy³¹czenia z badañ. Podstaw¹ rozpoznania ³agodnych zaburzeñ funkcji pamiêci (grupa MCI) by³o spe³nienie kryteriów stosowanych przez Reisberga, tj. uzyskanie przy zachowaniu powy szych kryteriów w³¹czaj¹cych i wykluczaj¹cych wyniku w skali Global Deterioration Scale wynosz¹cego 3 oraz wykluczenie na podstawie kryteriów DSM IV obecnoœci otêpienia.

4 26 Podstawê oceny obecnoœci i nasilenia z.o.z.z. stanowi³o badanie skal¹ Alzheimer Disease Assesment Scale czêœci¹ przeznaczon¹ dla oceny objawów pozapoznawczych ADAS-nkog. [13]. Skala ta pierwotnie konstruowana do ³¹cznego stosowania z szeroko dzisiaj stosowan¹ ADAS-kog sk³ada siê z elementów oceniaj¹cych w skali 0 (brak objawu) do 5 punktów (objaw skrajnie nasilony) nastêpuj¹ce objawy: p³aczliwoœæ, obni enie nastroju, koncentracja, wspó³praca przy badaniu, urojenia, halucynacje, eretyzm, pogorszenie aktywnoœci motorycznej, dr enie oraz zaburzenia ³aknienia. Przy weryfikacji statystycznej otrzymanych wyników stosowano testy parametryczne (t dla dwóch œrednich niezale nych). Dla wszystkich stosowanych testów statystycznych przyjêty poziom istotnoœci (p) wynosi³ 0,05. Wyniki testów, dla których poziom istotnoœci by³ równy lub mniejszy od 0,05 (p < 0,05 lub p = 0,05) uznano za istotne, a pozosta³e (p > 0,05) za nieistotne. Przyjêto przedzia³ dwustronny. Wyniki Zmienna Otêpienie MCI Kontrolna N=44 N=42 n=192 Œrednia sd Œrednia sd Œrednia sd Wiek 71,04 8,09 72,91 8,56 74,73 11,26 ADAS-kog 33,97 * 12,10 16,82 6,66 5,42 * 2,77 P³aczliwoœæ 0,96 * 1,12 0,93 1,35 0,26 * 0,44 Depresja 0,43 0,82 1,14 1,05 0,52 * 0,69 Zab. koncentracji 2,12 * 1,51 1,45 0,80 0,66 * 0,70 Wspó³praca 0,73 * 1,28 0,17 0,44 0,00 * 0,00 Urojenia 0,37 * 0,82 0,17 0,76 0,00 * 0,00 Halucynacje 0,00 0,00 0,12 0,45 0,00 * 0,00 Eretyzm 0,68 * 1,05 0,19 0,51 0,23 0,50 Zab. aktywnoœci motorycznej 0,98 * 1,15 0,98 0,84 0,44 * 0,71 Dr enie 1,00 * 1,01 0,97 1,21 0,42 * 0,53 Zab. ³aknienia 0,43 * 0,93 0,62 0,85 0,84 0,72 Suma ADAS-nkog 7,64 * 5,65 6,68 4,02 3,38 * 2,71 * ró nice w odniesieniu do osób z MCI [p<0,05 test dla dwóch œrednich niezale nych]; sd odchylenie standardowe W tabeli przedstawiono wyniki oceny badanej populacji skal¹ ADAS. Z uwagi na cel pracy przedstawiono poszczególne elementy sk³adaj¹ce siê na czêœæ niekognitywn¹ skali ADAS. Jak przedstawiono w tabeli jedynie eretyzm i zaburzenia ³aknienia nie ró nicowa³y grup osób MCI i kontrolnej oraz zaburzenia nastroju i obecnoœæ halucynacji grupy MCI od osób otêpia³ych. Najbardziej nasilonym objawem spoœród uwzglêdnionych w skali ADAS-nkog w grupie MCI by³o obni enie nastroju. Omówienie Analiza statystyczna wskazuje, e osoby z MCI wyraÿnie ró ni¹ siê wystêpowaniem objawów pozapoznawczych od badanych z grupy kontrolnej (bez zaburzeñ poznawczych) i osób otêpia³ych. Przy czym nasilenie z.o.z.z. jest w grupie MCI wyraÿnie mniejsze ni u osób z otêpieniem typu Alzheimera, natomiast wiêksze w odniesieniu do grupy kontrolnej. Ró nice stwierdza siê nie tylko w odniesieniu do ogólnego wyniku skali ADAS-nkog, ale równie wobec poszczególnych, uwzglêdnio-

5 27 nych w tej skali objawów. Odmienne wyniki przynosi jedynie interpretacja nasilenia depresji pomiêdzy grup¹ osób otêpia³ych i MCI, gdzie nie stwierdza siê ró nic. Nale y jednak pamiêtaæ, e zaburzenia depresyjne (zwykle nieosi¹gaj¹ce nasilenia epizodu depresyjnego) czêsto towarzysz¹ zw³aszcza pocz¹tkowym okresom otêpienia. W okresach przedklinicznych obni ony nastrój stwierdza siê u znacznej liczby pacjentów [14, 15]. Niewykluczone, e depresja nale y do jednej z najwczeœniejszych oznak postêpuj¹cego stopniowo procesu otêpiennego. Wskazuje siê zarówno na uwarunkowania biologiczne, jak i psychologiczne depresji w przebiegu DAT. Psychologiczn¹ reakcj¹ bêdzie odpowiedÿ emocjonalna na spostrzegane przez cz³owieka w pocz¹tkowej fazie procesu postêpuj¹ce trudnoœci w wype³nianiu obowi¹zków zawodowych, gorsze funkcjonowanie spo³eczne czy trudnoœci z pamiêci¹ [14]. Taki mechanizm mo e dominowaæ w patogenezie zaburzeñ nastroju w MCI. Niewykluczone jednak, e równie w okresie ³agodnych zaburzeñ funkcji pamiêci zaburzenia depresyjne mog¹ mieæ równie uwarunkowanie biologiczne. W zespo³ach otêpiennych kluczow¹ rolê w patogenezie depresji odgrywa uszkodzenie hipokampa, które powoduje upoœledzenie mechanizmów kontroli poziomu kortykosteroidów [16]. Uszkodzenie hipokampa, prowadz¹c do podwy szenia poziomu CRH, powoduje nadmiern¹ aktywnoœæ osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej, co czêsto spostrzega siê w zaburzeniach depresyjnych. Zaburzenia kontroli poziomu kortykosteroidów w depresjach mo e mieæ równie zwi¹zek z zaburzeniami funkcji intelektualnych [17]. Uszkodzenie hipokampa pojawia siê we wczesnych, a byæ mo e nawet przedklinicznych okresach choroby Alzheimera [18]. Niewykluczone wobec tego, e do zmian neuroanatomicznych dochodzi równie u pacjentów z MCI, zw³aszcza u tych, którzy bêd¹ wykazywali progresjê zaburzeñ prowadz¹c¹ do otêpienia. Trudna jest natomiast interpretacja braku ró nic w odniesieniu do halucynacji. By³y to objawy wystêpuj¹ce rzadko w badanej populacji, a wœród osób otêpia³ych w ogóle nie stwierdzono takich objawów. Pomiêdzy grup¹ kontroln¹ a MCI nie notowano ró nic dla eretyzmu i zaburzeñ ³aknienia, co równie nie powinno dziwiæ, pamiêtaj¹c, e zaburzenia powy szych sfer staj¹ siê czêstsze w miarê narastania procesu otêpiennego. W œwietle uzyskanych wyników MCI zdaje siê stanowiæ pewne kontinuum od prawid³owych funkcji poznawczych po zaburzenia otêpienne nie tylko w odniesieniu do funkcji kognitywnych, ale równie objawów pozapoznawczych. Spostrze enia takie s¹ zgodne z ostatnio publikowanymi badaniami Lyketsosa i wsp. [19], w których pacjenci z MCI pod wzglêdem nasilenia z.o.z.z. sytuowali siê pomiêdzy osobami bez zaburzeñ funkcji poznawczych a osobami otêpia³ymi. Mo e to byæ kolejnym argumentem wskazuj¹cym na MCI jako etap przejœciowy pomiêdzy zdrowiem a chorob¹ (otêpieniem). Jednak interpretacja wyników opartych na badaniach pacjentów z ³agodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych wymaga du ej ostro noœci. Przede wszystkim kryteria rozpoznania MCI stosowane w badaniach, a oparte przede wszystkim na uzyskaniu w badaniu skal¹ GDS trzeciego punktu nie wydaj¹ siê wystarczaj¹ce do zró nicowania osób z MCI od inny rodzajów os³abienia funkcji poznawczych [20]. Natomiast precyzyjne rozpoznanie ma w tym przypadku podstawowe znaczenie chocia - by z tego wzglêdu, e MCI coraz powszechniej traktuje siê jako etap wiod¹cy do otêpienia, podczas gdy stan pacjentów z AAMI raczej charakteryzuje siê stabilizacj¹. Inne w¹tpliwoœci mog¹ wi¹zaæ siê z przyjêt¹ w badaniach skal¹ pomiaru. Skala ADAS-nkog nie jest bowiem w chwili obecnej szczególnie popularn¹ metod¹ kwantyfikacji objawów pozapoznawczych u pacjentów otêpia³ych, co mo e rodziæ trudnoœci przy porównaniu uzyskanych wyników z wynikami innych autorów. Niemniej jednak zarówno w badaniach w³asnych (skala ADAS-nkog), jak i przy ocenie opartej o skalê NPI (Neuropsychiatric Inventory) wskazano na te same objawy jako na objawy dominuj¹ce u pacjentów z MCI (depresja, zab. aktywnoœci motorycznej apatia) [19]. W podsumowaniu nale y stwierdziæ, e ³agodne zaburzenia funkcji poznawczych sprzyjaj¹ pojawianiu siê innych objawów psychopatologicznych okreœlanych jako zaburzenia zachowania i objawy psychotyczne. Przy czym dominuj¹cym objawem u osób z MCI jest wystêpowanie nastroju depresyjnego. Wreszcie analiza nasilenia z.o.z.z. wskazuje na MCI jako etap poœredni pomiêdzy zdrowiem a zaburzeniami otêpiennymi.

6 Piœmiennictwo [1] Hanninen T, Hallikainen M, Tuomainen S, Vanhanen M, Soininen H. Prevalence of mild cognitive impairment: a population-based study in elderly subjects. Acta Neurolog. Scand. 2002, 106; 3: [2] Storandt M, Grant EA, Miller JPh, Morris JC. Rates of progression in mild cognitive impairment and early Alzheimer s disease. Neurology, 2002; 59: [3] Rosler M. The efficacy of cholinesterase inhibitors In treating the behavioural symptoms of dementia. IJCP Supplement 2002; 127: [4] Cummings J, Back C. The cholinergic hypothesis of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer s disease. Am. J. Geriatr. Psychiatry 1998; 6: [5] Procter AW, Lowe SL, Palmer AM i wsp. Topographical distribution of neurochemical changes in Alzheimer s disease. J. Neurol. Sci. 1998; 84: [6] Lyketsos CG, Steinberg M, Tschanz JT i wsp. Mental and behavioral disturbances in dementia: findings from the cache country study on memory in aging. Am. J. Psychiatry 2000; 157: [7] Datta S, Quattrochi JJ, Hobson JA Effect of specific muscarinic M2 receptor antagonist on carbachol induced. Sleep 1993; 16: [8] Reding M, Haycox J, Blass J. Depression in patients referred to a dementia clinic: a threeyear prospective study. Arch. Neurol. 1985; 42: [9] Berg L, Morris C. Diagnosis. W: Terry R.D., Katzman R., Bick L. (red.): Alzheimer Disease. Raven Press Ltd., New York 1994; [10] Reisberg B, Ferris SH, de Leon MJ, Crook T. The Global Deterioration Scale for assessment of primary degenerative dementia. Am. J. Psychiatry 1982; 139: [11] American Psychiatric Association Commite on Nomenclature and Statistics: Diagnosis and Statistical Manual of Mental Disorders, ed. 4. Washington, DC, [12] Hachinski VC. Multi-infarct dementia: a cause of mental deterioration in the elderly. Lancet 1974; 2: [13] Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer s disease. Am. J. Psychiatry 1984; 141: Am J. Psychiatry 1984; [14] Migliorelli R, Teson A, Sabe L, Petracchi M, Leiguarda R, Starkstein SE. Prevalance and correlates of dysthymia and major depression among patients with Alzheimer s disease. Am. J. Psychiatry 1995, 152, [15] Parnowski T. Obraz kliniczny zespo³ów otêpiennych. Psychiatr. Pol. 1995, 29, [16] McEwen BS. Re-examination of the glukocorticoid hypothesis of stress and aging. Prog. Brain. Res. 1992; 93: [17] Rubinow DR, Post RM, Savard R. Cortisol hypersecretion and cognitive impairment in depression. Arch. Gen. Psychiatry, 1984; 41: [18] Laakso MP, Soininen H, Partanen K, Helkala EL, Hartikainen P, Vainio P, Hallikainen M, Hanninen T, Riekkinen PJ. Volumes of hippocampus, amygdala and frontal lobes in the MRI-based diagnosis of early Alzheimer s disease: correlation with memory functions. J. Neural. Transm. Park. Dis. Dement. Sect. 1995; 9: [19] Lyketsos CG, Lopez O, Jones B, Fitzpatrick AL, Breitner J, DeKosky S. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment. JAMA, 2002; 288(12): [20] Bartres-Faz D, Junque C, Lopez-Alomar A i wsp. Neuropsychological and genetic differences between age-associated memory impairment and mild cognitive impairmentt entities. J. Am. Ger. Soc. 2001; 49(7)