PRACE ORYGINALNE. wrodzonego niedos³uchu w analizowanej

Transkrypt

1 PRACE ORYGINALNE Bogumi³a MILEWSKA-BOBULA 1 Bo ena LIPKA 1 Marzanna RADZISZEWSKA-KONOPKA 2 Ewelina SIELSKA-BADUREK 3 Katarzyna NIEPOKÓJ 4 Katarzyna WERTHEIM-TYSSAROWSKA 4 Ma³gorzata MUELLER-MALESIÑSKA 5 Maja DE INES 5 Urszula LECHOWICZ 5 Edyta KSI EK-ZIELIÑSKA 1 Agnieszka PAPROTA 1 Joanna GAJEWSKA 1 Analiza przyczyn niedos³uchu oraz zastosowanego leczenia u dzieci w materiale Kliniki Niemowlêcej Instytutu Pomnik - Centrum Zdrowia Dziecka Analysis of causes and treatment of hearing loss in children from Department of Infant Diseases The Children's Memorial Health Institute, Warsaw 1 Klinika Niemowlêca Instytutu Pomnik - Centrum Zdrowia Dziecka Prof. dr hab. n. med. Bogumi³a Milewska-Bobula 2 Mazowieckie Centrum Alergologiczno-Laryngologiczno- Audiologiczne ALA Lek. Marek Kie³czewski 3 Zak³ad Audiologii, Foniatrii i Laryngologii Instytutu Pomnik - Centrum Zdrowia Dziecka p.o. Kierownika: Dr n. med. Danuta Chojnacka-W¹do³owska 4 Zak³ad Genetyki Medycznej Instytutu Matki i Dziecka Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Mazurczak 5 Instytut Fizjologii i Patologii S³uchu Prof. dr hab. n. med. Henryk Skar yñski Dodatkowe s³owa kluczowe: niedos³uch badania przesiewowe noworodków wrodzone zaka enie cytomegalowirusowe mutacje w genie GJB2 wczesna interwencja terapeutyczna Additional key words: hearing loss neonatal screening congenital cytomegalovirus infection GJB2 mutations early therapeutic interventions Adres do korespondencji: Klinika Niemowlêca IPCZD Al. Dzieci Polskich Warszawa Tel , fax b.milewska@czd.pl Celem badania by³o okreœlenie czêstoœci wystêpowania ró nych przyczyn wrodzonego niedos³uchu w analizowanej grupie dzieci oraz przeœledzenie wieku rozpoczêcia leczenia. Materia³ obejmuje 197 dzieci z niedos³uchem, hospitalizowanych w Klinice Niemowlêcej IPCZD w okresie Metody: 3-stopniowe badanie deficytów s³uchowych, wielospecjalistyczna ocena kliniczna, serologiczne i molekularne badania wybranych zaka eñ wrodzonych, badania mutacji genu GJB2, neuroobrazowanie. Wyniki: U 14 dzieci z negatywnym wynikiem badania przesiewowego, podczas dalszych badañ wykryto niedos³uch; u 14 z pozytywnym wynikiem badania przesiewowego, niedos³uch zosta³ wykluczony; u 5 noworodków nie wykonano badania przesiewowego. U 179/197 dzieci potwierdzenie niedos³uchu uzyskano do 6 miesi¹ca ycia (90%). Dominowa³ niedos³uch zmys³owo-nerwowy (176/197), obustronny (157/197), g³êboki i umiarkowany; niedos³uch przewodzeniowy lub mieszany rozpoznano u 21/197 dzieci. U 97/176 dzieci z niedos³uchem zmys³owo-nerwowym, rozpoznano zaka enie wirusem cytomegalii, u 47/176 mutacje w genie GJB2, równoczesne zaka enie CMV i mutacjê u 21, u 26 przyczyna niedos³uchu nie zosta³a zidentyfikowana. Aparaty s³uchowe zastosowano u 128 dzieci, w tym u 76 w I pó³roczu ycia; wszczepy œlimakowe otrzyma³o 36 dzieci, przewa nie w 1 i 2 roku ycia. Poprawê s³yszenia uzyskano u 33 dzieci. Wnioski: 1. Wczesna identyfikacja niemowl¹t z niedos³uchem pozwala na wczeœniejsze rozpoczêcie kompleksowego leczenia i poprawê s³uchu. 2. Znaczny odsetek dzieci z niedos³uchem w przebiegu wrodzonego zaka- enia wirusem cytomegalii wskazuje na potrzebê wykonywania badañ identyfikuj¹cych to zaka enie u noworodków z nieprawid³owym wynikiem ba- The aim was to identify the frequency of different causes of congenital hearing loss and to investigate the age of treatment intervention. Material: 197 children with hearing loss, hospitalized in the Department of Infant Diseases between Methods: three-level audiological examinations, clinical investigations, specific tests for selected congenital infections and GJB2 mutations, neuroimaging. Results: in 14 children with negative screening test hearing loss was confirmed; in 14 with positive was excluded; in 5 newborns screening test was not performed. In 179/197 the confirmation of hearing impairment was obtained up to 6 months (90%). Sensorineural (176/197), bilateral (157/197) hearing loss dominated; conductive and mixed was in 21/197. In 97/176 children with sensorineural hearing loss, congenital CMV infection was confirmed; in 47/176 - GJB2 mutations; in 21 simultaneous CMV infection and GJB2 mutation; in 26 the reason was not identified. The hearing aids were applied in 128, in 76 up to 6 months; the cochlear implants received 36, mainly in the 1st. and 2nd. year of life. The improvement of hearing was obtained in 33. Conclusions: 1. Early identification of infants with hearing loss allows for an earlier introducing of comprehensive treatment and improvement of hearing. 2. The significant proportion of children with hearing loss in the course of congenital cytomegalovirus infection indicates the need to carry out tests to identify infection in newborns with abnormal hearing screening test. 3. Cochlear implants are now in Poland the standard method of treatment in partial and complete deafness in children, also the youngest. 54 Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 1 B. Milewska-Bobula i wsp.

2 dania przesiewowego s³uchu. 3. Wszczep œlimakowy jest obecnie w Polsce standardow¹ metod¹ leczenia w czêœciowej i pe³nej g³uchocie u dzieci, tak e najm³odszych. Wstêp W ostatnich latach w wielu krajach dokona³ siê istotny postêp w zakresie wczesnego (w okresie niemowlêcym) rozpoznawania i leczenia wrodzonego, prelingwalnego niedos³uchu, co potwierdzaj¹ równie dane z w³asnego oœrodka [14]. W Polsce, istotn¹ poprawê w zakresie wczesnej wykrywalnoœci niedos³uchu umo liwi³o zorganizowanie i wprowadzenie w praktyce przez Fundacjê Wielka Orkiestra Œwi¹tecznej Pomocy Programu Powszechnych Przesiewowych Badañ S³uchu u Noworodków oraz wydanie odnoœnego rozporz¹dzenia Ministra Zdrowia. Dane o dokonuj¹cym siê postêpie w zakresie wczesnego wykrywania niedos³uchu stanowi¹ miêdzy innymi wyniki badañ w³asnych [14], których kontynuacj¹ jest obecne doniesienie. Celem badañ by³o przeœledzenie czêstoœci wystêpowania ró nych czynników odpowiedzialnych za wyst¹pienie u dzieci wrodzonego niedos³uchu oraz czasokresu i rodzaju zastosowanego leczenia. Materia³ i metody W latach badaniami w Klinice Niemowlêcej IPCZD objêto 211 niemowl¹t w wieku od 2 do 11 miesiêcy ycia, z podejrzeniem lub rozpoznaniem niedos³uchu. Niedos³uch potwierdzono u 197 niemowl¹t (78 dziewczynek i 119 ch³opców) i ta grupa zosta³a poddana dalszej analizie. Badania przesiewowe s³uchu wykonywano w oddzia³ach noworodkowych w ramach Programu Powszechnych Przesiewowych Badañ S³uchu u Noworodków metod¹ otoemisji akustycznej, a nastêpnie dzieci objête by³y opiek¹ audiologiczn¹ w celu potwierdzenia niedos³uchu przez 3 oœrodki wspó³pracuj¹ce. U wszystkich dzieci skierowanych do Kliniki Niemowlêcej wykonano badania seroimmunologiczne i molekularne w kierunku wybranych zaka eñ wrodzonych (cytomegalia, ró yczka, toksoplazmoza, opryszczka), badania neuroobrazowe ultrasonograficzne oraz tomografiê komputerow¹ mózgu i/lub badania mózgu metod¹ rezonansu magnetycznego, badania biochemiczne, a tak e przeprowadzono specjalistyczne konsultacje (neurologiczna, okulistyczna, rehabilitacyjna, audiologiczna - jeœli wczeœniej nie dokonano takiej oceny). Dzieci kierowano tak e na badania molekularne w celu wykrycia mutacji genu GJB2 (badania i porady genetyczne udzielane by³y w 2 oœrodkach wspó³pracuj¹cych). Wszystkie dzieci z niedos³uchem objête zosta³y wielospecjalistyczn¹ rehabilitacj¹ w celu nauki mowy oraz ogólnousprawniaj¹c¹. Kwalifikacji do zaopatrzenia w aparaty s³uchowe dokonywali audiolodzy, podobnie jak do wykonania wszczepu œlimakowego w zale noœci od stopnia niedos³uchu i lokalizacji (niedos³uch obustronny vs jednostronny). U niemowl¹t z wielonarz¹dowym, aktywnym zaka- eniem wirusem cytomegalii (CMV) stosowano do ylne leczenie przeciwwirusowe gancyklowirem (Cymevene, Roche) po uzyskaniu pozytywnej opinii lokalnej Komisji Bioetycznej i œwiadomej zgody obojga rodziców / ustawowych przedstawicieli dzieci. Wyniki Wybrane dane demograficzne dotycz¹ce pourodzeniowej oceny noworodków i w odniesieniu do p³ci dzieci przedstawia tabela I. W analizowanej grupie przewa ali ch³opcy (60%). Wiêkszoœæ dzieci urodzi³a siê w terminie porodu, z mas¹ cia³a powy- ej 2500g i uzyska³a w skali Apgar ocenê od 8 do 10 pkt., jednak 48 noworodków urodzi³o siê przedwczeœnie, 38 z mas¹ cia³a do 2500g i 41 w zamartwicy. W ciê kiej zamartwicy urodzi³o siê 6 dziewczynek i 3 ch³opców, 20 noworodków prezentowa³o cechy opóÿnionego wzrastania wewn¹trzmacicznego. U 14 dzieci z pocz¹tkowej grupy 211, po przeprowadzonych badaniach w wieku od 2 do 7 mies. ycia niedos³uch wykluczono. U 5/197 noworodków nie wykonano przesiewowego badania s³uchu; 3 z nich by³o w ciê kim stanie klinicznym. Spoœród 197 dzieci z niedos³uchem, u 14, u których wynik badania przesiewowego s³uchu by³ prawid³owy, niedos³uch rozpoznano w wieku od 1 do 11 mies. ycia; jedno- lub obustronny, od stopnia lekkiego do g³êbokiego. Dwoje dzieci na 14 urodzi³o siê przedwczeœnie, u 3 w okresie noworodkowym stosowano antybiotyki aminoglikozydowe. U 7 niemowl¹t z tej grupy podczas dalszych badañ jako przyczynê niedos³uchu zmys³owo-nerwowego potwierdzono zaka- enie wirusem cytomegalii, u 2 mutacjê w genie GJB2 (u jednego z równoczesnym zaka eniem CMV), u 3 rozpoznano niedos³uch przewodzeniowy, u kolejnych 3 nie ustalono przyczyny niedos³uchu. Z wyj¹tkiem 28/197 niemowl¹t, u których potwierdzenie niedos³uchu mia³o miejsce w II pó³roczu ycia, u 169/197 uzyskano je w ci¹gu pierwszych 6 miesiêcy ycia, przy czym u 24 w 1 mies. ycia, u 63 w 2 lub 3 mies. ycia oraz u 82 pomiêdzy 4 a 6 mies. ycia (tabela II). W ca³ej analizowanej grupie 197 niemowl¹t dominowa³ niedos³uch zmys³owonerwowy (176/197) obustronny (157/197), g³êboki lub umiarkowany (tabela III). U 21/197 niemowl¹t rozpoznano niedos³uch przewodzeniowy lub mieszany. W grupie tej by³o 3 niemowl¹t z potwierdzonymi badaniem cytogenetycznym lub molekularnym zespo³ami genetycznymi, 6 z wadami twarzoczaszki, nieprawid³ow¹ budow¹ zewnêtrznych przewodów s³uchowych, z rozszczepem podniebienia twardego i miêkkiego, 7 dzieci urodzi³o siê przedwczeœnie, w zamartwicy i/lub z cechami hipotrofii wewn¹trzmacicznej, u 5 w okresie noworodkowym stosowano aminoglikozydy, u 4 rozpoznano prawdopodobnie nabyte zaka enie wirusem cytomegalii. U poszczególnych dzieci stwierdzono równoczesne wystêpowanie ró nych czynników powoduj¹cych niedos³uch. W 13 przypadkach rozpoznano niedos³uch obustronny, w 8 jednostronny. Przewa a³ niedos³uch umiarkowany lub lekki. W leczeniu dzieci z niedos³uchem przewodzeniowym w 7 przypadkach zastosowano drena jam bêbenkowych. U 3 dzieci w trakcie obserwacji klinicznej uzyskano normê s³uchu, u 6 wyst¹pi³a poprawa, zmar³o jedno dziecko z zespo³em wad wrodzonych. Niedos³uch nerwowo-zmys³owy potwierdzono u 176 na 197 analizowanych niemowl¹t. Najczêstsz¹ przyczyn¹ by³o wrodzone zaka enie wirusem cytomegalii - 97/176 (55%) i mutacje w genie GJB2-47/176 dzieci (26,7%). Spoœród dzieci z zaka eniem CMV u 2 rozpoznano równoczesne zaka- enie wirusem ró yczki. Badania molekularne genu GJB2 wykonano u 105/197 dzieci: u 4 badanie jest w trakcie opracowywania. Potwierdzenie mutacji uzyskano w 47 przypadkach na 105 zbadanych oraz na 176 dzieci z niedos³uchem zmys³owo-nerwowym. U 3 dzieci rozpoznano niedos³uch wystêpuj¹cy z innymi wadami. Oprócz najczêœciej wystêpuj¹cej mutacji 35delG, zidentyfikowano tak e delecjê 313del14 i 35delC. U 37 dzieci stwierdzono obecnoœæ mutacji 35delG w stanie homozygotycznym. Inne mutacje w obu allelach genu GJB2 wykazano w 5 przypadkach: 35delG/ 109G>A, 35delG/313del14, 313del14/ 101T>C, 35delG/IVS1+1G>A oraz 35delG/ 235delC. U 5 dzieci wykryto mutacjê tylko w jednym allelu; za ka dym razem by³a to mutacja 35delG. Niedos³uch stwierdzono u 19 dzieci z równoczesnym zaka eniem CMV i mutacj¹ 35delG w genie GJB2 w stanie homozygotycznym oraz u 2 z nastêpuj¹cymi mutacjami: 35delG/109G>A i 35delG/235delC. U 33/176 dzieci w okresie noworodkowym stosowano aminoglikozydy; wœród nich 24 urodzi³o siê przedwczeœnie, 9 z cechami klinicznymi zahamowania wzrastania wewn¹trzmacicznego. Zaka enie wirusem cytomegalii jako wy³¹czn¹ przyczynê niedos³uchu rozpoznano u 19 niemowl¹t, u 14 wy³¹cznie mutacjê genow¹ 35delG w obu allelach genu GJB2, u 21 rozpoznano równoczesne zaka enie CMV i mutacjê genow¹, u dalszych 12 dzieci wykryto równoczeœnie po 3 czynniki, które mog³y byæ przyczyn¹ niedos³uchu. U 26 dzieci nie zidentyfikowano sprawczego czynnika niedos³uchu. Leczenie dzieci z niedos³uchem obejmowa³o zaopatrzenie w aparaty s³uchowe, implantacjê wszczepów œlimakowych oraz drena jam bêbenkowych. Wszystkie dzieci z niedos³uchem objête zosta³y rehabilitacj¹ i nauk¹ mowy, a tak e rehabilitacj¹ ogólnousprawniaj¹c¹ stosownie do stwierdzanych objawów klinicznych. U niemowl¹t z pe³noobjawow¹ cytomegali¹ wrodzon¹ zastosowano leczenie przeciwwirusowe oraz w zale noœci od stwierdzanych innych chorób odpowiednie leczenie przyczynowe i/lub objawowe. W aparaty s³uchowe zaopatrzono 128 dzieci w nastêpuj¹cym wieku: - do 3 miesi¹ca ycia - 16 dzieci - pomiêdzy 4 a 6 mies. ycia - 60 dzieci - pomiêdzy 7 a 9 mies. ycia - 37 dzieci - pomiêdzy 10 a 12 mies. ycia - 8 dzieci - po ukoñczeniu 12 mies. ycia - 7 dzieci Wszczepy œlimakowe wykonano u 36 dzieci, z przewag¹ w 1 roku ycia - 9 i w 2 roku ycia - 23 oraz sporadycznie u dzieci starszych, tj. u 3 w 3 roku ycia i u jednego w 4 roku ycia (tabela II). Drena jam bêbenkowych wykonano u 7 niemowl¹t z niedos³uchem przewodzeniowym. W okresie obserwacji klinicznej trwaj¹cej od 9 do 30 miesiêcy, poprawê po zasto- Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 1 55

3 Tabela I Pourodzeniowa ocena noworodków z uwzglêdnieniem podzia³u wed³ug p³ci. Postnatal evaluation of newborns with division by gender. P³eæ W iek p³odowy (tyg.) M asa cia³a (g) Punktacja Apgar (1-10 pkt. ) < < > mêska eñska Razem IUGR - opóÿnienie wzrastania wewn¹trzmacicznego Tabela II Wiek rozpoznania niedos³uchu oraz zaopatrzenia dzieci w aparaty s³uchowe i wykonania wszczepów œlimakowych. Age of diagnosis of hearing loss and the supply of children with hearing aids and cochlear implants. Tabela III Charakter niedos³uchu (obustronny, jednostronny) oraz stopieñ nasilenia niedos³uchu z uwzglêdnieniem liczby uszu z niedos³uchem i ogólnej liczby dzieci. Nature of hearing loss (bilateral, unilateral) and severity of hearing deficit with the number of ears with hearing loss and the total number of children. Niedos³uch / liczba uszu Lekki Umiarkowany sowanym leczeniu uzyskano u 33 dzieci. Poprawê lub wyleczenie w grupie dzieci z niedos³uchem przewodzeniowym po drena- u jam bêbenkowych uzyskano u wszystkich, u których wykonano zabieg - 7 dzieci. Poprawa s³yszenia mia³a miejsce u 3 dzieci z zaka eniem CMV jako przyczyn¹ niedos³uchu, u których w leczeniu stosowano wy³¹cznie gancyklowir (niedos³uch jednostronny lub obustronny umiarkowany) oraz u kolejnych 10, u których poza leczeniem przeciwwirusowym stosowano aparaty s³uchowe. Oœmioro dzieci z zaka eniem wirusem cytomegalii, u których zastosowano leczenie przeciwwirusowe, aparaty s³uchowe, a nastêpnie wszczep œlimakowy jest w trakcie obserwacji; z wyj¹tkiem jednego pacjenta s¹ to dzieci z obustronnym g³êbokim niedos³uchem (u 2 stwierdzono równoczeœnie mutacjê w genie GJB2). Tak e u 3 dzieci z zaka eniem CMV, u których poza rehabilitacj¹ nie stosowano innego rodzaju leczenia uzyskano poprawê s³uchu (wyjœciowo niedos³uch ³agodny lub umiarkowany); jedno z dzieci w okresie noworodkowym leczone by³o antybiotykiem aminoglikozydowym. Poprawê s³yszenia uzyskano tak e u 2 pacjentów z niedos³uchem o pod³o u genetycznym, u których zastosowano aparaty s³uchowe. Omówienie Upowszechnienie w Polsce badañ przesiewowych s³uchu u noworodków spowodowa³o wczesn¹ identyfikacjê dzieci z wrodzonym niedos³uchem w znacz¹cym odsetku przypadków, na co wskazuj¹ miêdzy innymi uzyskane dotychczas (pocz¹wszy od lat 1. rok ycia (miesi¹ce) do Ciê ki 2.rok ycia G³êboki 3 i 4 rok ycia IUGR Liczba dzieci Obustronny Jednostronny Liczba dzieci rozpoznanie niedos³uchu zaopatrzenie w aparaty s³uchowe wszczepy œlimakowe ubieg³ego wieku) wyniki badañ w³asnych. Dane uzyskane z badañ prowadzonych w kolejnych latach wykazuj¹, e liczba noworodków, u których nie wykonano badania przesiewowego s³uchu bardzo siê zmniejszy³a: w latach wynosi³a 10/149 (6,6%) objêtych obserwacj¹ [14], obecnie w latach wynosi 5/211 (2,3%) zbadanych. Odsetek dzieci, które w okresie noworodkowym uzyska³y prawid³owy wynik badania metod¹ otoemisji akustycznej, zaœ u których podczas dalszej obserwacji i badañ rozpoznano niedos³uch wynosi 14/197 (7,1%), sytuacja powy sza mo e wskazywaæ na: - niedoskona³oœæ metody diagnostycznej i/lub wykonawstwa badañ; - pojawienie siê niedos³uchu w okresie póÿniejszym ni wczesny noworodkowy. Organizuj¹c w Polsce Program Powszechnych Przesiewowych Badañ S³uchu u Noworodków przyjêto model zaproponowany przez Joint Committee on Infant Hearing (JCIH) zak³adaj¹cy prowadzenie skriningu przed ukoñczeniem 1. miesi¹ca ycia, nastêpnie uzyskanie potwierdzenia do 3. miesi¹ca ycia u dzieci z nieprawid³owym wynikiem badania przesiewowego, aby móc rozpocz¹æ interwencjê nie póÿniej ni w 6. miesi¹cu ycia [17]. Obserwacje i badania wielu autorów, którzy œledzili realizacjê badañ przesiewowych s³uchu wskazuj¹ zarówno na poprawnoœæ wykonywania badañ u noworodków, stosowane metody diagnostyczne jak i wiek przeprowadzenia badañ. W zakresie stosowanych technik diagnostycznych panuje na ogó³ przekonanie o ich komplementarnoœci, jakkolwiek wskazuje siê na przewagê metody potencja³ów wywo³anych pnia mózgu (mniej wyników fa³szywie dodatnich) mimo wy szych kosztów eksploatacji i zu ycia czasu przez personel wykonuj¹cy badanie nad metod¹ otoemisji akustycznej [2,21,24]. Wada i wsp. zwracaj¹ uwagê na koniecznoœæ dalszego monitorowania niedos³uchu ze wzglêdu na uzyskiwanie wyników fa³szywie dodatnich lub fa³szywie ujemnych i ewentualn¹ potrzebê dzia³añ interwencyjnych. Ci sami autorzy sugeruj¹, aby nie limitowaæ wieku dziecka do przeprowadzenia skriningu tylko do momentu wypisywania noworodka z oddzia³u neonatologicznego, ale wprowadziæ badania przesiewowe do rutynowej opieki zdrowotnej w ci¹gu pierwszego miesi¹ca ycia [24]. Ze wzglêdów organizacyjnych, propozycja taka w warunkach polskich wydaje siê niemo liwa do realizacji, jednak monitorowanie niedos³uchu u niemowl¹t powinno byæ rutynow¹ praktyk¹, na co wskazuj¹ m.in. wyniki aktualnych badañ w³asnych: w 14 przypadkach uzyskano fa³szywie dodatnie wyniki badañ przesiewowych i na podstawie wyników badañ audiologicznych niedos³uch zosta³ wykluczony w okresie od 2 do 7 miesi¹ca ycia dziecka. Równie u 14 dzieci uzyskano wyniki fa³szywie ujemne. W wiêkszoœci przypadków powtórne badanie audiologiczne wykonywano u dzieci ze wzglêdu na rozpoznanie zaka enia wirusem cytomegalii (7 dzieci - 50%). W grupie tej wykryto tak e mutacje w genie GJB2 oraz niedos³uch przewodzeniowy. W piœmiennictwie zagranicznym zwraca siê uwagê na mo liwoœæ póÿniejszego ni bezpoœrednio po urodzeniu ujawnienia siê niedos³uchu wrodzonego i odnosi siê to zarówno do niedos³uchu wi¹ ¹cego siê z mutacjami w genie GJB2 [9,15], jak i niedos³uchu w przebiegu wrodzonego zaka enia wirusem cytomegalii [5,17]. Nance i wsp. zidentyfikowali 12 czynników ryzyka, które mog¹ powodowaæ, e niektóre postacie niedos³uchu prelingwalnego nie zostan¹ wykryte za pomoc¹ przesiewu noworodkowego i dlatego autorzy podaj¹, e aktualnie czêstoœæ wystêpowania niedos³uchu (Wlk. Brytania, USA) wynosi 2,70/1000 osób i jest kwalifikowana dopiero w wieku 4 lat [17]. Kontestuj¹c obecnie istniej¹ce programy badañ przesiewowych s³uchu wymienieni autorzy uwa aj¹, e ich niewydolnoœci¹ jest brak skoncentrowania siê na etiologii niedos³uchu. Badacze amerykañscy (w Stanach Zjednoczonych programem badañ przesiewowych s³uchu objêtych jest ponad 90% noworodków) zwracaj¹ uwagê, e w obecnie obowi¹zuj¹cych programach badañ nie identyfikuje siê du ej liczby dzieci z niedos³uchem jednostronnym oraz ³agodnym obustronnym, który w przysz³oœci mo e wp³ywaæ na opóÿnienie rozwoju i trudnoœci w edukacji dzieci. Dlatego nale y podj¹æ odpowiednie dzia³ania polegaj¹ce m.in. na odpowiedniej kalibracji aparatury do badañ (wykrywanie niedos³uchu >40 db) [22]. Na podobne zjawiska zwracaj¹ uwagê badacze realizuj¹cy program w Polsce [8]. G³uchota prelingwalna spowodowana jest czynnikami uwarunkowanymi genetycznie i œrodowiskowo [7,12]. Czynniki genetyczne s¹ odpowiedzialne za oko³o 50% 56 Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 1 B. Milewska-Bobula i wsp.

4 wszystkich przypadków g³êbokiego niedos³uchu, a spoœród nich 70-80% stanowi izolowany niedos³uch dziedzicz¹cy siê recesywnie, zaœ pozosta³y odsetek to niedos³uch wystêpuj¹cy z innymi wadami. Poznano wiêcej ni 300 postaci g³uchoty wystêpuj¹cej w zespo³ach genetycznych oraz przynajmniej 100 genów dla g³uchoty izolowanej zosta³o opisanych i/lub zidentyfikowanych [10,17]. Mutacje w genie GJB2 s¹ najczêstsze, obliczone na 30-40% g³uchoty uwarunkowanej genetycznie. Przyjmuje siê, e wskutek tych mutacji zwi¹zanych z bia³kiem - koneksyn¹ 26 - dochodzi do zaburzenia recyklingu jonów potasu w kr¹ eniu endolimfy w œlimaku, co stanowi krytyczny moment w odbieraniu dÿwiêków [17]. Niektórzy autorzy donosz¹ o mo liwym zró nicowanym wieku wyst¹pienia u dzieci niedos³uchu spowodowanego mutacjami w genach koduj¹cych koneksynê, to znaczy, e nie w ka dym przypadku ujawni siê on bezpoœrednio po urodzeniu [15,18], co wykazano równie we w³asnym materiale; st¹d autorzy cytowanego doniesienia wskazuj¹ na potrzebê równoczesnego z badaniem przesiewowym s³uchu wykonywania badañ molekularnych identyfikuj¹cych niedos³uch o pod³o u genetycznym oraz d³ugotrwa³e sprawowanie nadzoru audiologicznego [18]. S¹ równie w piœmiennictwie doniesienia wskazuj¹ce, i niektóre mutacje w genie GJB2 przebiegaj¹ce z ³agodnym niedos³uchem (np. M34T, V37I) cechuj¹ siê ryzykiem progresji zmian [11,19]. W badaniach w³asnych mutacje w obu allelach genu GJB2 wykryto u 42/176 (23,8%) dzieci z niedos³uchem zmys³owonerwowym (4 dzieci jest w trakcie diagnostyki); w sposób zdecydowany przewa a³a delecja 35delG wystêpuj¹ca w stanie homozygotycznym (37 dzieci). Spoœród czynników œrodowiskowych, wrodzone zaka enie wirusem cytomegalii jest najczêstsz¹, nie genetyczn¹ przyczyn¹ niedos³uchu zmys³owo-nerwowego [1,5-7,17]. W wynikach analizowanych badañ w³asnych stwierdziliœmy wy szy odsetek dzieci z niedos³uchem w przebiegu zaka- enia wirusem cytomegalii, ni uwarunkowanego genetycznie, gdy potwierdzenie zaka enia CMV uzyskano u 97/176 (55%) dzieci. Nie przeprowadzono analizy co do czêstoœci wystêpowania stopnia nasilenia niedos³uchu i wystêpowania jednostronnego lub obustronnego niedos³uchu w obydwu grupach (niedos³uch zwi¹zany z mutacjami w genie GJB2 i w przebiegu zaka enia CMV), ani szczegó³owej charakterystyki poprawy uzyskanej po zastosowanym kompleksowym leczeniu, gdy bêdzie to przedmiotem kolejnego doniesienia. Pierwsze informacje o wspó³istnieniu zaka enia CMV z niedos³uchem pochodz¹ z lat 60. ubieg³ego stulecia, jednak do chwili obecnej nie uda³o siê ustaliæ czynników predykcyjnych, które pozwoli³yby w przybli eniu okreœliæ: - dlaczego u czêœci dzieci z wrodzonym zaka eniem CMV niedos³uch ujawnia siê bezpoœrednio po urodzeniu, a u innych dopiero po miesi¹cach, a nawet latach; - dlaczego istnieje zró nicowanie w stopniu niedos³uchu od jednostronnego do g³êbokiego obustronnego; - dlaczego u czêœci zaka onych CMV niemowl¹t niedos³uch jest izolowany, bez towarzysz¹cych objawów ze strony innych narz¹dów i/lub uk³adów; - czy niedos³uch bêdzie postêpowa³? Przesiew noworodkowy nie identyfikuje wszystkich dzieci zagro onych niedos³uchem w przebiegu wrodzonego zaka enia cytomegalowirusowego, podczas gdy 22-65% dzieci z zaka eniem objawowym i 6-23% z zaka eniem bezobjawowym po urodzeniu, podczas dalszej obserwacji rozwija niedos³uch [6]. Badacze z Birmingham w USA uwa aj¹, e rozsiane uk³adowe zaka- enie CMV po urodzeniu oraz wysokiego stopnia wydalanie wirusa w moczu u noworodka predysponuj¹ do wyst¹pienia w przysz³oœci niedos³uchu [3]. Grosse i wsp. informuj¹, e 14% dzieci z wrodzon¹ cytomegali¹ rozwinie ró ne rodzaje niedos³uchu, w tym 3-5% obustronny umiarkowany do g³êbokiego. Inna grupa badaczy uwa a, e wœród wszystkich dzieci z obustronnym niedos³uchem umiarkowanym do g³êbokiego, 15-20% przypadków nale y wi¹zaæ z zaka- eniem CMV [7]. W badaniach Foulon i wsp. niedos³uch wykryto u 22% dzieci z zaka eniem wrodzonym CMV [5]. Zdecydowanie wy szy odsetek niedos³uchu u dzieci z cytomegali¹ w materiale w³asnym (55%) nale y wi¹zaæ z faktem, i jest to materia³ selekcjonowany, gdy Klinika Niemowlêca jest oœrodkiem referencyjnym w zakresie diagnostyki i leczenia tego zaka enia. Z kolei w pracy bêd¹cej w druku, opracowanej przez zespó³ Instytutu Fizjologii i Patologii S³uchu, udzia³ zaka enia cytomegalowirusowego w grupie dzieci z niedos³uchem uznano za ma³o istotny czynnik ryzyka dla niedos³uchu - czêstoœæ wystêpowania homozygotyczej mutacji 35delG u pacjentów z zaka eniem CMV jest porównywalna z grup¹ pacjentów bez czynników ryzyka [16]. Trudnoœci w identyfikacji dzieci z zaka- eniem cytomegalowirusowym s¹ spowodowane tym, e 90% z nich nie prezentuje po urodzeniu klinicznych objawów zaka enia, e niewiele wiemy o zapaleniu ucha wewnêtrznego w przebiegu cytomegalii ze wzglêdu na brak dobrego modelu zwierzêcego oraz, e brak jest badañ u doros³ych odnosz¹cych siê do wp³ywu zaka enia na strukturê koœci skalistych. Potrzebne s¹ równie dalsze badania celem wyjaœnienia, czy czynniki genetyczne predysponuj¹ do wyst¹pienia zale nego od CMV niedos³uchu u dzieci zaka onych oraz czy czynniki genetyczne mog¹ wyjaœniæ dlaczego niektóre dzieci z wrodzonym zaka eniem CMV rozwijaj¹ niedos³uch a inne nie [6]. W obserwacjach Ross i wsp. prowadzonych przez przesz³o 20 lat w 2 szpitalach w Birmingham w Stanach Zjednoczonych z udzia³em du ej grupy dzieci oraz z grup¹ kontroln¹, badacze wykazali, e czêstoœæ wystêpowania mutacji w genie GJB2 by³a znacz¹co wy sza w grupie z zaka eniem CMV i niedos³uchem (21%) w porównaniu z grup¹ dzieci z zaka eniem CMV bez niedos³uchu (3%, p=0,017) i z grup¹ dzieci bez zaka enia (3,9%, p=0,016). Na podstawie uzyskanych danych autorzy stawiaj¹ pytanie, czy mutacje w genie GJB2 (w stanie hetero- lub homozygotycznym,) mog¹ stanowiæ wzmacniacz wzrostu ryzyka utraty s³uchu u dzieci z wrodzonym zaka eniem CMV [23]. We w³asnej grupie obserwowanych pacjentów z niedos³uchem zmys³owo-nerwowym u 21 dzieci wykryto równoczesne zaka enie wirusem cytomegalii oraz mutacje w genie GJB2. Wyniki leczenia s¹ trudne do oceny ze wzglêdu na zbyt krótki okres obserwacji. W grupie dzieci z niedos³uchem przewodzeniowym spektakularne efekty w postaci wyleczenia uzyskano po zastosowaniu drena u jam bêbenkowych. Tak e poprawê s³yszenia uzyskano po zabiegach operacyjnych u pacjentów z wadami twarzoczaszki. Na uwagê wœród dzieci z niedos³uchem zmys³owonerwowym i zaka eniem wirusem cytomegalii zas³uguje poprawa s³yszenia sporadycznie uzyskiwana po zastosowanym leczeniu przeciwwirusowym, zaœ przewa nie po leczeniu kompleksowym (przeciwwirusowe, aparaty s³uchowe, wszczepy œlimakowe). Identyfikacja niedos³uchu we wczesnym okresie niemowlêcym pozwoli³a na wczesne rozpoczêcie leczenia, w tym w ka dym przypadku rozpoczêcie rehabilitacji mowy. Wszczepy œlimakowe wykorzystywane by³y z regu³y przy braku postêpu w leczeniu zachowawczym, przewa nie w 1 lub 2 roku ycia. Koniecznoœæ wczesnej kompleksowej interwencji podkreœlaj¹ wszyscy autorzy zajmuj¹cy siê problematyk¹ niedos³uchu u dzieci. Zwracaj¹ równoczeœnie uwagê na potrzebê czêstszego wykonywania badañ obrazowych, jak tomografia komputerowa czy badanie przy zastosowaniu rezonansu magnetycznego, które maj¹ nie tylko znaczenie diagnostyczne, ale mog¹ byæ pomocne przy podejmowaniu decyzji leczniczych [4,11,13,20]. Podsumowanie Przedstawiony materia³ kliniczny jest kompleksowym opracowaniem dotycz¹cym diagnostyki i leczenia niedos³uchu u niemowl¹t wraz ze wskazaniem czynników ryzyka wyst¹pienia niedos³uchu na du ej grupie niemowl¹t. Przeprowadzenie badañ by³o mo liwe dziêki udzia³owi kilku specjalistycznych oœrodków. Zwraca uwagê wysoka wykonalnoœæ badañ przesiewowych s³uchu w oœrodkach neonatologicznych, wynosz¹ca w badanej grupie 97, 63%. Odsetek dzieci, u których nastêpnie nie potwierdzono niedos³uchu (wynik fa³szywie dodatni) oraz tych, u których wynik badania przesiewowego by³ prawid³owy, a nastêpnie rozpoznano u nich niedos³uch (wynik fa³szywie ujemny) by³ identyczny i wynosi³ 6,6%. W pierwszej sytuacji wynik negatywny badania przesiewowego móg³ wynikaæ z ciê kiego stanu klinicznego po urodzeniu, w drugiej sytuacji z powodu póÿniejszego ujawnienia siê niedos³uchu; w 50% u dzieci z wynikiem fa³szywie ujemnym rozpoznano wrodzone zaka- enie wirusem cytomegalii. W odniesieniu do wyników badañ prowadzonych w Klinice Niemowlêcej w poprzednich latach, g³ówne przyczyny niedos³uchu zmys³owo-nerwowego to zaka enie cytomegalowirusowe oraz mutacje w genie GJB2. W sposób zdecydowany natomiast stwierdzono wczeœniejsze rozpoczynanie leczenia interwencyjne- Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 1 57

5 go, co wynika z wczeœniejszego ni w minionych latach potwierdzenia u niemowl¹t niedos³uchu. Zwraca uwagê znacz¹cy wzrost liczby dzieci, u których wykonano wszczep œlimakowy. Na podstawie wieloletnich w³asnych doœwiadczeñ uwa amy, i u noworodków z pozytywnym wynikiem badania przesiewowego s³uchu nale y zalecaæ wykonywanie badañ w kierunku zaka enia wirusem cytomegalii i badañ molekularnych w kierunku mutacji genowych. Wnioski 1. Wczesna identyfikacja niemowl¹t z niedos³uchem pozwala na wczeœniejsze rozpoczêcie kompleksowego leczenia i poprawê s³uchu. 2. Znaczny odsetek dzieci z niedos³uchem w przebiegu wrodzonego zaka enia wirusem cytomegalii wskazuje na potrzebê wykonywania badañ identyfikuj¹cych to zaka enie u noworodków z nieprawid³owym wynikiem badania przesiewowego s³uchu. 3. Wszczep œlimakowy jest obecnie w Polsce standardow¹ metod¹ leczenia w czêœciowej i pe³nej g³uchocie u dzieci, tak e najm³odszych. Piœmiennictwo 1. Barbi M., Binda S., Caroppo S. et al.: Neonatal screening for congenital cytomegalovirus infection and hearing loss. J. Clin. Virol. 2006, 35, Benito-Orejas J.J., Ramirez B., Morris D. et al.: Comparison of two-step transient evoked otoacustic emissions (TEOAE) and automated auditory brainstem response (AABR) for universal newborn hearing screening programs. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2008, 72(8), Boppana S.B., Fowler K.B., Pass R.F. et al.: Congenital cytomegalovirus infection: the association between virus burden in infancy and hearing loss. J. Pediatr. 2005, 146, Chilosi A.M., Comparini A., Scusa M.F. et al.: Neurodevelopmental disorders in children with severe to profound sensorineural hearing loss: a clinical study. Dev. Med. Child Neurol. 2010, 52(9), Foulon J., Naessens A., Foulon W. et al.: A 10-year prospective study of sensorineural hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection. J. Pediatr. 2008, 153(1), Fowler K.B., Boppana S.B.: Congenital cytomegalovirus (CMV) infection and hearing deficit. J. Clin. Virol. 2006, 35, Grosse S.D., Ross D.S., Dollard S.C.: Congenital cytomegalovirus (CMV) infection as a cause of permanent bilateral hearing loss: a quantitative assessment. J. Clin. Virol. 2008, 41, Iwanicka-Pronicka K., Radziszewska-Konopka M., Wybranowska A. et al.: Analysis of specificity and sensitivity of Polish Universal Newborn Hearing Screening Program. Otolaryngol. Pol. 2008, 62, Kenna M.A., Feldman H.A., Neault M.W. et al.: Audiologic phenotype and progression in GJB2 (connexin 26) hearing loss. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2010, 136, Kenna M.A., Rehm H.L., Robson C.D. et al.: Additional clinical manifestations in children with sensorineural hearing loss and biallelic GJB2 mutations: who should be offered GJB2 testing? Am. J. Med. Genet. A. 2007, 143A, Lee K.H., Larson D.A., Scott G. et al.: Audiologic and temporal bone imaging findings in patients with sensorineural hearing loss and GJB2 mutations. Laryngoscope 2009, 119, Mazurczak T., Wiszniewski W., Nowakowska- Szyrwiñska E. i wsp.: Wykorzystanie analizy DNA w diagnostyce celowanej postaci g³uchoty. Identyfikacja mutacji del 135 G w genie GJB2. Ekspertyza naukowa. Instytut Matki i Dziecka. Warszawa McClay J.E., Booth T.N., Parry D.A. et al.: Evaluation of pediatric sensorineural hearing loss with magnetic resonance imaging. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2008, 134, Milewska-Bobula B., Œwiercz E., Radziszewska- Konopka M. i wsp.: Znaczenie realizacji Programu Powszechnych Przesiewowych Badañ S³uchu u Noworodków dla wczesnego wykrywania niedos³uchu u niemowl¹t na podstawie wyników badañ prowadzonych w Klinice Niemowlêcej Instytutu "Pomnik - Centrum Zdrowia Dziecka" w latach i 2002 i Postêpy Neonatologii 2007, 2, Morris V.W., Arnos K.S., Hanks W.D. et al.: Does universal newborn hearing screening identify all children with GJB2 (connexin 26) deafness? Penetrance of GJB2 deafness. Ear Hear 2006, 27, Mueller-Malesiñska M., Pollak A., Lechowicz U. i wsp.: Ocena wagi niegenetycznych czynników ryzyka w zaburzeniach s³uchu badaniem mutacji genu GJB2 (w druku). 17. Nance W.E., Lim G.B., Dodson K.M.: Importance of congenital cytomegalovirus infection as a cause for pre-lingual hearing loss. J. Clin. Virol. 2006, 35, Orzan E., Murgia A.: Connexin 26 deafness is not always congenital. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2007, 71, Pollak A., Skórka A., Mueller-Malesiñska M. et al.: M34T and V37I mutations in GJB2 associated hearing impairment: evidence for pathogenicity and reduced penetrance. Am. J. Med. Genet A. 2007, 143A), Propst E.J., Blaser S., Stockley T.L. et al.: Temporal bone imaging in GJB2 deafness. Laryngoscope 2006, 116, Rodrigues G.R., Lewis D.R., Fichino S.N.: Steadystate auditory evoked responses in audiological diagnosis in children: a comparison with brainstem evoked auditory responses. Braz. J. Otorhinolaryngol. 2010, 76, Ross D.S., Holstrum W.J., Gaffney M. et al.: Hearing screening and diagnostic evaluation of children with unilateral and mild bilateral hearing loss. Trends Amplif. 2008, 12, Ross Sh.A., Novak Z., Kumbla R.A. et al.: GJB2 and GJB6 mutations in children with congenital cytomegalovirus infection. Ped. Research 2007, 61, Wada T., Kubo T., Aiba T. et al.: Further examination of infants referred from newborn hearing screening. Acta Otolaryngol. Suppl. 2004, 554, Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 1 B. Milewska-Bobula i wsp.