Koagulopatie w przebiegu chorób wątroby

; 14: 44 53 DOI: 10.5114/hepatologia..42883 PRACA POGLĄDOWA Koagulopatie w przebiegu chorób wątroby Coagulopathy in liver diseases Marta Strycharz-Żak Anna Piekarska Anna Skubała Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny, Oddział Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i Pasożytniczych dla Dorosłych F, WSSz im. dr. Wł. Biegańskiego, Łódź, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: Marta Strycharz-Żak, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny, Oddział Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i Pasożytniczych dla Dorosłych F, WSSz im. dr. Wł. Biegańskiego, ul. Kniaziewicza 1/5, 91-347 Łódź, e-mail: marta.strycharz@gmail.com STRESZCZENIE Wątroba odpowiada za syntezę czynników krzepnięcia, inhibitorów czynników krzepnięcia oraz innych składników układu fibrynolitycznego. Choroby wątroby zaburzają hemostazę poprzez wpływ na wewnątrz- i zewnątrzpochodny mechanizm krzepnięcia krwi. Powoduje to zarówno powikłania krwotoczne, jak i zakrzepowe. Istotą omawianych zaburzeń jest redukcja czynników prozakrzepowych i fibrynolitycznych przy jednoczesnej redukcji czynników hamujących krzepnięcie i anty fibrynolitycznych. Współistniejące trombocytopenia i trombocytopatia, nadciśnienie wrotne, wodobrzusze, zaburzony metabolizm lipidów, infekcje i niewydolność nerek są dodatkowymi czynnikami modyfikującymi proces krzepnięcia i fibrynolizy w chorobach wątroby. Testy rutynowo stosowane do oceny ryzyka krwawienia oceniają poszczególne składowe kaskady krzepnięcia i dostarczają jedynie wybiórczych informacji na temat ryzyka krwawienia i powikłań zakrzepowych. Nie uwzględniają funkcji płytek, naturalnie występujących antykoagulantów, takich jak białko C, i innych składników komórkowych oraz interakcji między nimi niezbędnych do sprawnego funkcjonowania hemostazy. Tromboelastografia jest przyłóżkową metodą oceniającą całość procesu krzepnięcia i fibrynolizy z uwzględnieniem jego składowych komórkowych. SŁOWA KLUCZOWE: czynniki krzepnięcia, hemostaza, fibrynoliza, zakrzepica, marskość. ABSTRACT Liver is an organ responsible for a synthesis of coagulation factors, their inhibitors and other components of a fibrinolysis process. Liver diseases impair haemostasis influencing intrinsic and extrinsic coagulation pathway, which result in haemorrhagic and thrombotic complications. The essence of these disorders is simultaneous reduction of coagulation and antifibrinolytic factors. Coexisting thrombocytopenia and thrombocytopathy, portal hypertension, ascites, impaired lipid metabolism, infections and renal failure additionally modify a coagulation process. Routinely used clotting tests assess particular components of coagulation cascade providing only selective information about the risk of bleeding and thrombotic complications. They do not consider influence of blood platelet function, presence of natural anticoagulants, like protein C, and other cellular components and their interactions, which are essential for the clotting process to be efficient. Thromboelastography is a bedside method of assessment of the whole coagulation and fibrynolysis process, considering its plasmatic and cellular components. KEY WORDS: coagulation factors, haemostasis, fibrinolysis, thrombosis, cirrhosis. HEMOSTAZA Krzepnięcie krwi i powstanie skrzepu jest możliwe dzięki przekształceniu fibrynogenu (czynnik I) w fibrynę (czynnik Ia), co odbywa się dzięki aktywacji protrombiny (czynnik IIa). Fibryna wraz z płytkami krwi, erytrocytami i leukocytami tworzy skrzep krwi. Istnieją dwie drogi aktywacji protrombiny, które in vivo nie mogą działać niezależnie od siebie droga wewnątrz- i zewnątrzpochodna. Mechanizm wewnątrzpochodny jest aktywowany przez czynnik XII (czynnik kontaktowy, glass factor) z udziałem prekalikreiny 44

Koagulopatie w przebiegu chorób wątroby (PK) oraz wielkocząsteczkowego kininogenu (WK), natomiast mechanizm zewnątrz pochodny aktywuje kompleks czynnika VIIa i tromboplastyny tkankowej (czynnik III, czynnik tkankowy). Miejscem styku obu szlaków jest kompleks protrombinazy (Xa/V), od tego momentu oba szlaki przebiegają jednakowo. Procesy te nakładają się na siebie i do prawidłowego funkcjonowania wymagają obecności komórek o właściwościach prokoagulacyjnych i antykoagulacyjnych [1]. Hoffman i Monroe zaproponowali komórkowy model krzepnięcia, w którym wyróżnia się trzy fazy: inicjacji krzepnięcia, amplifikacji krzepnięcia i propagacji krzepnięcia [2]. W fazie inicjacji krzepnięcia, która zachodzi na powierzchni komórek znajdujących się poza naczyniami posiadających zdolność ekspresji TF, dochodzi do jego odsłonięcia. TF jest kofaktorem i receptorem dla czynnika VII. Proces zostaje uruchomiony w momencie przerwania ciągłości ściany naczynia, dochodzi wtedy do formowania kompleksu TF/FVIIa, aktywującego przejście FX i FIX w Xa i IXa. Następnie FXa wiąże się ze swoim kofaktorem, czynnikiem Va, który pochodzi z ziarnistości α płytek krwi tworzy się tzw. kompleks protrombinazy, dzięki któremu powstają niewielkie ilości trombiny. Czynnik IXa dyfunduje do płytek krwi i łączy się z receptorem płytkowym, formując kompleks tenazy (IXa/VIIIa), który aktywuje czynnik X znajdujący się bezpośrednio na powierzchni płytek krwi. Aktywowany czynnik Xa po oddzieleniu się od komórki mającej zdolność ekspresji TF jest hamowany przez inhibitor szlaku TFPI i antytrombinę (AT). Uniemożliwia to jego swobodne przemieszczanie się z komórek posiadających zdolność ekspresji TF na aktywowane płytki krwi. W fazie amplifikacji krzepnięcia rolę odgrywa niewielka ilość trombiny powstała w poprzedniej fazie. Trombina, poprzez PAR-1, stymuluje płytki krwi. Za jej pośrednictwem odbywa się także aktywacja czynników V, VIII i XI znajdujących się na powierzchni płytek krwi. Trombina odpowiada za rozszczepienie czynnika von Willenbranda (vwf)i czynnika VIII. W fazie propagacji krzepnięcia, która odbywa się na płytkach krwi, FIXa wiąże się z FVIIIa (kompleks tenazy) i aktywuje czynnik X, który poprzez połączenie z Va tworzy kompleks protrombinazy Xa/Va, który powoduje przejście protrombiny w trombinę (wybuch trombinowy). Trombina obecna w dużych ilościach przekształca fibrynogen w fibrynę, a polimery fibryny tworzą skrzep. Trombina pełni także funkcję stabilizatora skrzepu poprzez aktywację TAFI (inhibitora fibrynolizy aktywowanego trombiną). Chroni to skrzep przed proteolizą [1]. Ostra niewydolność wątroby, wynikająca z uszkodzenia zdrowego wcześniej miąższu wątroby, jest katastrofalnym w skutkach stanem, w którym dochodzi do głębokiego uszkodzenia funkcji syntetyzujących, co znajduje odzwierciedlenie w nieprawidłowych parametrach układu krzepnięcia. Wiadomo, że wydłużenie PT/INR wiąże się z gorszym rokowaniem i koniecznością przeszczepu wątroby, jednak nie odzwierciadla ryzyka wystąpienia powikłań krwotocznych [3]. W ostrej niewydolności wątroby synteza trombiny jest prawidłowa, natomiast zmniejszone są stężenia plazminogenu i aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1), co powoduje stan hipofibrynolizy [4]. W marskości wątroby powikłania krwotoczne są zwykle związane z konsekwencjami marskości, takimi jak nadciśnienie wrotne, wodobrzusze czy zaburzenia funkcji nerek. Poważne krwotoki to najczęściej krwawienia z żylaków przełyku [5, 6]. Upośledzenie czynności nerek, jakie występuje w zaawansowanej chorobie wątroby, zwiększa tendencję do krwawień z powodu dysfunkcji płytek krwi oraz upośledzenia interakcji pomiędzy płytkami krwi a naczyniami krwionośnymi, a płyn puchlinowy ma właściwości fibrynolityczne [7]. Ponadto w przebiegu chorób, których istotą jest cholestaza, obserwuje się zaburzenie wchłaniania, a tym samym niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, w tym witaminy K. W związku z tym funkcja czynników zależnych od witaminy K (II, V, VII, IX, X) jest upośledzona [8]. SYNTEZA CZYNNIKÓW KRZEPNIĘCIA W PRZEBIEGU CHORÓB WĄTROBY Zaburzona synteza czynników krzepnięcia, inhibitorów krzepnięcia oraz zmniejszony klirens czynników aktywowanych należą do przyczyn koagulopatii w przebiegu chorób wątroby [9]. W niewydolności wątroby poziom czynników V, VII, IX, X, XI i protrombiny jest obniżony. W jednym z badań porównywano poziomy czynników krzepnięcia u pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby (w przebiegu zatrucia paracetamolem) i z marskością wątroby. W ostrej chorobie wątroby poziom czynników II, V, VII, X był obniżony w podobnym stopniu lub niższy niż czynników IX i X. W marskości wątroby obniżony był poziom czynników II, IV, VII, X i IX jest on niższy niż poziom czynnika XI [10]. Jedynym czynnikiem, którego wzrost obserwuje się w chorobach wątroby, jest czynnik VIII (globulina przeciwhemofilowa). Wzrost jej poziomu w marskości wątroby nie wynika jednak ze zwiększonej syntezy samego czynnika, ale z podwyższonego poziomu vwf, z którego udziałem powstaje czynnik VIII i dzięki któremu jest chroniony przed przedwczesną degradacją [11]. Czynnik von Willebranda jest niezbędny do adhezji płytek krwi do kolagenu w miejscu zranienia. Zwiększenie jego stężenia w marskości wątroby wynika ze zmniejszonego klirensu wątrobowego i niskiego poziomu metaloproteinaz, enzymów rozszczepiających 45

Marta Strycharz-Żak, Anna Piekarska, Anna Skubała vwf w celu ograniczenia lub zahamowania rozkładu jego multimetrów [12]. Podwyższony poziom czynnika VIII wynika także ze zmniejszonego stężenia lipoprotein modulujących jego poziom w osoczu [7, 8]. W przewlekłych chorobach wątroby zaburzona jest także funkcja fibrynogenu. Dysfibrynogenemia wynika ze zwiększonej ilości kwasu sialowego, co upośledza polimeryzację fibryny. Po usunięciu nadmiaru tej substancji obserwowano unormowanie się czasu trombinowego [13, 14]. Poziom fibrynogenu jest prawidłowy w stabilnej chorobie wątroby oraz w chorobach cholestatycznych, ale obniżony w ostrej niewydolności wątroby i w zdekompensowanej chorobie przewlekłej. TROMBOCYTOPENIA I TROMBOCYTOPATIA W przewlekłych chorobach wątroby obserwuje się zmniejszenie liczby płytek krwi oraz upośledzenie ich funkcji. Podłoże takiego stanu jest wieloprzyczynowe i związane z etiologią choroby. Czas przeżycia trombocytów jest skrócony, a sekwestracja płytek w śledzionie zwiększona [15, 16]. W jednym z badań czas przeżycia płytek u pacjentów z ciężką, stabilną marskością wątroby wynosił 5,8 ±1,7 dnia w porównaniu z 9,5 ±0,6 dnia u zdrowych osób [16]. Zmniejszona produkcja trombopoetyny (TPO) przez uszkodzoną wątrobę odpowiada za upośledzenie megakariopoezy w szpiku kostnym, co udowodniono m.in. w obserwacji 18 pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby poddanych ortotropowemu przeszczepowi wątroby. Wzrost poziomu TPO stwierdzano już w pierwszym dniu po przeszczepie, po 5 dniach od przeszczepu obserwowano zwiększenie poziomu PLT, a po około 2 tygodniach unormowanie się parametrów [16]. Trombocytopenia może wynikać także z obecności przeciwciał przeciwpłytkowych, jak to się dzieje w chorobach o podłożu autoimmunologicznym, lub być związana z nadużywaniem alkoholu czy niedoborem kwasu foliowego [17, 18]. Wirusy pierwotnie hepatotropowe bezpośrednio wpływają na upośledzenie trombopoezy, ale obniżenie PLT jest także działaniem niepożądanym związanym z leczeniem przewlekłego zapalenia wątroby (PZW) typu B i typu C. Tlenek azotu i prostacyklina hamują agregację płytek krwi. W warunkach nadciśnienia wrotnego ich poziom wzrasta, co powoduje nieprawidłową aktywację trombocytów [8, 18]. FIBRYNOLIZA I ZESPÓŁ ROZSIANEGO WYKRZEPIANIA WEWNĄTRZNACZYNIOWEGO Proteolityczny rozpad fibrynogenu, czyli proces fibrynolizy, jest wywoływany przez plazminę, która występuje we krwi w postaci nieaktywnego plazminogenu. W fibrynolizę zaangażowane są aktywatory plazminogenu tkankowy (tissue plasminogen t-pa) i typu urokinazy (urokinase-plasminogen activator u-pa), inhibitory aktywatorów plazminy PAI-1 i PAI-2, α 2 -antyplazmina i α 2 -makroglobulina, będące inhibitorami plazminy, oraz aktywowany trombiną inhibitor fibrynolizy (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor TAFI) [8]. Choroby wątroby wpływają na przebieg fibrynolizy poprzez zaburzenie równowagi pomiędzy jej poszczególnymi składowymi. Czas półtrwania fibrynogenu i plazminogenu w marskości wątroby jest skrócony, ale nie obserwuje się ich zwiększonej produkcji, co wynika ze zmniejszonej zdolności wątroby do syntezy białek. W związku z upośledzeniem funkcji detoksykacyjnej zmniejsza się klirens t-pa i wzrasta jego poziom [12]. Poziom PAI-1 jest normalny lub obniżony, z wyjątkiem ostrej niewydolności wątroby, alkoholowego stłuszczenia, zapalenia wątroby i chorób cholestatycznych, w których jest zwiększony [13, 14]. Syntetyzowana w wątrobie α 2 -antyplazmina występuje w mniejszych stężeniach, podobnie jak TAFI [8]. Ponadto stwierdzono, że płyn puchlinowy ma właściwości fibrynolityczne [15]. W 15-osobowej grupie pacjentów z marskością wątroby i wodobrzuszem wykazano, że poziom D-dimerów i produktów degradacji fibryny w płynie puchlinowym osiąga wartości patologicznie podwyższone, jeśli zastosowano by normy dla tych parametrów odnoszące się do surowicy [14, 15]. W płynie puchlinowym obserwowano także obniżony poziom plazminogenu i fibrynogenu. Płyn puchlinowy przenika do krążenia ogólnego przez przewód piersiowy, więc nie można pominąć jego znaczenia w nasilaniu procesu fibrynolizy. Powyższe zaburzenia sugerują występowanie hiperfibrynolizy u pacjentów z marskością, jednak w badaniu przeprowadzonym przez Papatheodoridis i wsp. nie potwierdzono istnienia tego stanu w badaniu tromboelastograficznym, co tłumaczy się jednoczesną redukcją czynników pro- i antyfibrynolitycznych prowadzącą do zachowania względnej równowagi [19]. W przebiegu niewydolności wątroby wartości D-dimerów i produktów degradacji fibryny są zwiększone, a przy jednoczesnym wydłużeniu czasu krzepnięcia, zmniejszonym stężeniu fibrynogenu i trombocytopenii rozpoznanie procesu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (disseminated intravascular coagulation DIC) w chorobach wątroby jest trudne [20]. W DIC synteza trombiny jest zwiększona, odkładają się złogi fibryny, fibrynoliza jest nasilona i następuje konsumpcja czynników krzepnięcia. W chorobach wątroby rutynowo stosowane testy laboratoryjne mogą wskazywać na patologiczną fibrynolizę, podczas gdy klinicznie ona nie występuje. 46

Koagulopatie w przebiegu chorób wątroby W jednym z ostatnich badań dotyczących DIC u pacjentów z marskością wątroby udowodniono większą wartość prognostyczną rozpuszczalnych kompleksów fibryny (soluble fibrin complexes sfc) niż D-dimerów i produktów degradacji fibryny (fibrin degradation product FDP) w rozpoznawaniu DIC. W omawianym badaniu 235 pacjentów z DIC podzielono na dwie grupy 188 osób bez marskości wątroby i 47 osób z marskością wątroby. Oceniano poziom płytek krwi, D-dimerów, fibrynogenu, wskaźnika protrombinowego, antytrombiny i białka C. Okazało się, że poziomy sfc były wyższe u pacjentów z marskością wątroby i wzrastały wraz z zaawansowaniem DIC (według DIC score, zgodnie z International Society of Thrombosis and Haemostasis ISTH). Nie obserwowano różnic w poziomach D-dimerów i FDP pomiędzy pacjentami z marskością i bez marskości [21]. OGRANICZENIA TESTÓW LABORATORYJNYCH W OCENIE RYZYKA KRWAWIENIA Uważa się, że rutynowo stosowane testy PT i APTT nie są wystarczające do oceny ryzyka krwawienia w chorobach wątroby [1, 14]. Dostarczają one informacji jedynie o osoczowym komponencie kaskady bez udziału płytek krwi i interakcji międzykomórkowych. Nie uwzględniają także udziału czynników przeciwzakrzepowych, takich jak białko C, antytrombina i inhibitor szlaku TF (TFPI) w hemostazie [8]. Białko C zależy od witaminy K, jego niedobór występuje w chorobach wątroby i powoduje, że niedobór czynników krzepnięcia stwierdza się przy jednoczesnym niedoborze czynników przeciwzakrzepowych. W badaniu oceniającym czas krwawienia po biopsji wątroby pacjenci, u których krwawienie trwało dłużej, nie różnili pod względem czasu protrombinowego i ilości płytek krwi od pozostałych [22]. Trombomodulina poprzez wiązanie się z trombiną aktywuje układ białka C, którego zadaniem jest ograniczenie tworzenia się skrzepu do miejsca zranienia [23]. Trombina związana z trombomoduliną nie ma właściwości prozakrzepowych. W konwencjonalnych testach (PT i APTT) nie stosuje się trombomoduliny, więc białko C nie może ujawnić właściwości przeciwzakrzepowych. Okazuje się, że po dodaniu trombomoduliny synteza trombiny jest taka sama jak u zdrowych osób nawet przy wydłużonym PT i APTT [23]. TROMBOELASTOGRAFIA Jest to metoda umożliwiająca całościową ocenę hemostazy z uwzględnieniem jej składowych osoczowych i komórkowych. Metoda ta ocenia proces od początku tworzenia się skrzepu do jego rozpuszczenia [14]. Po raz pierwszy zastosowano ją w 1948 roku (Hartlet), obecnie jest szeroko wykorzystywana w badaniach naukowych, rzadziej w praktyce klinicznej [24]. Problem zaburzeń krzepnięcia i fibrynolizy występuje powszechnie u pacjentów hospitalizowanych na oddziałach intensywnej terapii, na oddziałach kardiochirurgicznych, transplantacyjnych, położniczo-ginekologicznych i ortopedycznych, gdzie tromboelastometria (thromboelastography TEG) coraz częściej znajduje zastosowanie. Ocena krzepnięcia jest wykonywana przyłóżkowo. Wykorzystuje się pełną świeżą krew, a pomiar należy wykonać natychmiast po jej pobraniu, przed rozpoczęciem formowania się skrzepu. Można też pobrać krew do probówki z antykoagulantem, aby uniknąć zafałszowania wyniku związanego z opóźnieniem analizy [24]. Do próbki krwi dodaje się stymulatory wewnątrzi zewnątrzpochodnej drogi krzepnięcia oraz wprowadza się sondę z czujnikiem monitorującym, która poruszając się ruchem obrotowym, rejestruje opór związany z formowaniem się skrzepu, który wzrasta wraz ze zwiększaniem się stabilności skrzepu [24]. Po około 5 10 minutach dostępny jest wynik w formie liczbowej i graficznej, informujący o czasie krzepnięcia, czasie tworzenia się skrzepu, jego stabilności i czasie rozpadu [24]. Ocenie tromboelastograficznej podlega 5 parametrów [24, 25]: 1) czas krzepnięcia (reaction time, w minutach) od zainicjowania kaskady krzepnięcia do utworzenia fibryny, koreluje z INR i umożliwia ocenę wpływu czynników krzepnięcia oraz antykoagulantów na szybkość powstawania skrzepu; niedobory czynników krzepnięcia lub terapia przeciwzakrzepowa wpływają na ten parametr; 2) czas tworzenia się skrzepu (clot formation time CFT, the kinetic time; w minutach) czas potrzebny do powstania stabilnego skrzepu, koreluje z poziomem fibrynogenu i płytek krwi; 3) kąt α (w stopniach) szybkość tworzenia się skrzepu w zależności od poziomu płytek krwi i fibrynogenu; 4) maksymalna stabilność skrzepu (maximum clot frimness MCF; w milimetrach) jakość powstałego skrzepu; zależy od liczby i funkcji płytek krwi, stężenia fibrynogenu i czynnika XIII oraz od aktywacji procesu fibrynolizy; 5) wskaźnik maksymalnej lizy skrzepu (maximum lysis ML, w procentach) określa spadek stabilności skrzepu, jest miarą fibrynolizy. W badaniu Stravitza i wsp. przeprowadzonym u 273 pacjentów z marskością wątroby parametry TEG mieściły się w granicach normy. Maksymalna amplituda, czyli parametr oceniający jakość skrzepu, była jednak 47

Marta Strycharz-Żak, Anna Piekarska, Anna Skubała niższa proporcjonalnie do ciężkości trombocytopenii związanej z hipersplenizmem. U 48 osób, u których INR (international normalized ratio) wynosił > 1,5, średnia maksymalna amplituda nie osiągała wartości prawidłowych, a kąt α był zmniejszony u pacjentów z zdekompensowaną marskością i hipofibrynogenemią [25]. Pacjenci z marskością wątroby na tle choroby cholestatycznej (pierwotna marskość żółciowa wątroby, primary biliary cirrhosis PBC, lub pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, primary sclerosing cholangitis PSC) w porównaniu z pacjentami z marskością wątroby o innej etiologii i osobami zdrowymi w TEG osiągali wartości świadczące o nadkrzepliwości [26]. Stan nadkrzepliwości w TEG u pacjentów z PSC i PBC bez dokonanej marskości wątroby potwierdziło także inne badanie, w którym podobne zaburzenia obserwowano u pacjentów z cholestatyczną chorobą wątroby, ale już nie stwierdzano ich, jeśli chorobie cholestatycznej towarzyszyła infekcja HCV [26]. Chau i wsp. potwierdzili także użyteczność tromboelastografii w ocenie ryzyka ponownego krwawienia z żylaków przełyku. Grupę 20 pacjentów z marskością wątroby, u których wystąpiło krwawienie z żylaków przełyku, poddano seryjnej ocenie TEG. Okazało się, że u osób, u których wystąpił ponowny incydent krwawienia, wartości TEG w dniu poprzedzającym krwotok różniły się od parametrów u osób, u których ponowne krwawienie nie wystąpiło (dłuższe r i k, mniejsze a). Tradycyjny koagulogram i ocena liczby płytek krwi nie pozwalały na rozróżnienie tych pacjentów [27]. W ostrym uszkodzeniu wątroby (acute liver injury ALI) (INR > 1,5 u osób bez wcześniejszego uszkodzenia wątroby) i w ostrej niewydolności wątroby (acute liver failure ALF) parametry TEG pozostają w granicach normy pomimo wydłużonego INR. Spośród 51 pacjentów z ALI lub ALF, u których ALF wystąpiło u 37 osób, parametry TEG były prawidłowe u 32 osób pomimo wydłużonego INR (średnio 3,4; 1,5 9,6). Spośród osób z grupy ALF 22 zmarły lub zostały poddane transplantacji wątroby. Maksymalna stabilność skrzepu, czyli tromboelastograficzny parametr (zależny od liczby i jakości płytek krwi, a także stężenia fibrynogenu), była wyższa u pacjentów z ALF niż z ALI. Poziomy czynników krzepnięcia V i VII były obniżone, przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia czynników przeciwzakrzepowych i wzroście stężenia czynnika VIII [28]. POWIKŁANIA ZAKRZEPOWE I PROFILAKTYKA PRZECIWZAKRZEPOWA W przebiegu marskości wątroby czas protrombinowy i APTT są wydłużone, a poziomy czynników krzepnięcia i płytek krwi obniżone. W warunkach niedokrwienia i niedotlenienia hepatocyty nie produkują jednak normalnych ilości głównych fizjologicznych antykoagulantów, czyli białka C i jego kofaktora białka S. Ponadto uszkodzenie komórek śródbłonka w warunkach nadciśnienia wrotnego powoduje aktywację i zużycie tych białek. Zwiększony poziom mediatorów stanu zapalnego skutkuje zapaleniem naczyń, a przepływ w naczyniach żylnych i układu wrotnego jest zwolniony, co prowadzi do zastoju [29]. Udowodniono także związek czynników genetycznych, takich jak mutacja Leiden i polimorfizm genu protrombiny, ze wzrostem częstości występowania zakrzepicy żyły wrotnej (portal vein thrombosis PVT) u pacjentów z marskością wątroby [30]. Współistnienie zaburzeń krzepnięcia i upośledzenia procesów przeciwdziałających krzepnięciu powoduje stan względnej, łatwej do naruszenia równowagi, w której nie występują ani krwawienia, ani powikłania zakrzepowe. Przez długi czas twierdzono, że zaburzenia krzepnięcia obserwowane w przebiegu chorób wątroby automatycznie chronią chorych przed powikłaniami zakrzepowymi, a w związku z wydłużonym PT/INR istniały obawy dotyczące profilaktyki i terapii przeciwzakrzepowej, w związku z czym ograniczano jej stosowanie. Z tego powodu obecnie dane na ten temat są skąpe. Powikłania zakrzepowe występujące u pacjentów z marskością wątroby obejmują zakrzepicę żyły wrotnej, zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną, tętnicze incydenty naczyniowe, takie jak zawał serca i udar mózgu. Obecnie nie ma wytycznych jasno określających zasady stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej i leczenia przeciwkrzepliwego u pacjentów z marskością wątroby. Dotychczasowe ustalenia zostały podsumowane w 2013 roku przez European Association for the Study of the Liver (EASL) [31]. Wyniki badań pokazują, że terapia z użyciem heparyny drobnocząsteczkowej (low-molecular-weight heparin LMWH) i doustnych koagulantów (vitamin K antagonists VKA) u pacjentów z zakrzepicą żyły wrotnej (portal vein thrombosis PVT) skutkuje u części pacjentów całkowitą lub częściową rekanalizacją i wiąże się z lepszym rokowaniem [32, 33]. Niektóre badania wskazują, że podawanie LMWH w dawce profilaktycznej 4000 IU/dobę przez 48 tygodni zapobiega rozwojowi PVT i opóźnia dekompensację marskości wątroby [35]. Zakrzepica żyły wrotnej jest poważnym powikłaniem, które może wystąpić w zaawansowanej marskości wątroby, szczególnie u pacjentów, u których rozwinął się rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular carcinoma HCC). Zakrzepica żyły wrotnej pogarsza istotnie rokowanie. Powoduje wzrost ciśnienia w układzie wrotnym, zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, niedokrwienia jelit i nawrotowego wodobrzusza. Dotychczasowe badania oceniają ryzy- 48

Koagulopatie w przebiegu chorób wątroby ko wystąpienia PVT w przebiegu marskości wątroby na 5 20%, podczas gdy w populacji ogólnej wynosi ono 0,5% [35]. Czynnikami prowadzącymi do omawianego powikłania są zwolniony przepływ krwi w układzie wrotnym w związku z przebudową miąższu wątroby, endotoksemia i obecność przeciwciał antykardiolipinowych. Udowodniono także, że u pacjentów z marskością wątroby występuje niedobór białka C. W badaniu przeprowadzonym przez Zhang i wsp. częstość występowania PVT wynosiła 26,72% [35]. U pacjentów z marskością i PVT stężenie białka C i S było zdecydowanie niższe, a poziom D-dimerów zdecydowanie wyższy niż w grupie kontrolnej (pacjenci z marskością wątroby bez zakrzepicy). Nie wykazano natomiast związku pomiędzy PVT a poziomem płytek krwi, PT, APTT, fibrynogenem i antytrombiną III, mimo że parametry te wiążą się z nasileniem niewydolności wątroby. Wiadomo, że czynnikami zwiększającymi krzepliwość w marskości wątroby są zwiększony poziom czynnika VIII i wvf [36]. Stwierdzono, że ze wzrostem poziomu wvf współistnieje upośledzenie jego funkcji polegające m.in. na zmniejszeniu zdolności do wiązania z kolagenem. Pomimo to wysoki poziom tej cząsteczki przyczynia się do indukcji hemostazy i w pewnym stopniu kompensuje zaburzenia krzepnięcia wynikające z trombocytopenii [37]. Pomimo trombocytopenii może wystąpić zakrzepica, ponieważ jej obecność wiąże się nie tyle z ilością płytek, ile z ich jakością. Parametry opisujące płytki krwi (MPV, PDV, PCT) są wyższe u pacjentów z PVT i są związane z ryzykiem wystąpienia zakrzepicy (PLT) [38]. W jednym z badań retrospektywnych oceniono częstość występowania powikłań zakrzepowych u pacjentów z marskością wątroby hospitalizowanych w ciągu ponad 8 lat na 0,5%, jednak ani INR, ani poziom PLT nie pozwalał przewidzieć takich powikłań. U pacjentów, u których wystąpiły powyższe powikłania, obserwowano mniejsze stężenia albumin (2,85 g/dl vs 3,10 g/ dl) [39]. U 65,5% pacjentów pojawiła się zakrzepica żył głębokich (deep vein thrombosis DVT), u 19,5% rozwinęła się zatorowość płucna, a u 15% oba powyższe stany jednocześnie. W innym badaniu, w grupie pacjentów z marskością wątroby o etiologii HCV, HBV, toksycznej i nieznanej w 3 przypadkach zakrzepicę żyły wrotnej i naczyń krezkowych stwierdzono łącznie u 9 osób, co stanowiło 12%. U ponad połowy z tych pacjentów stwierdzono obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepowym [40], podczas gdy przeciwciała te występowały tylko u 22% osób bez zakrzepicy [41]. Amitriano i wsp. udowodnili jednak, że obecność tych przeciwciał koreluje z idiopatyczną PVT, ale nie jest związana z PVT w przebiegu marskości wątroby [42]. Leczenie powikłań zakrzepowych jest niezwykle istotne, jednak w warunkach zwiększonego ryzyka krwawienia terapię przeciwzakrzepową należy prowadzić szczególnie ostrożnie. Analiza takiego postępowania u 55 chorych z marskością wątroby i PVT wykazała, że u 60% (30 osób) z nich doszło do częściowej lub całkowitej (5 osób) rekanalizacji zakrzepicy żyły wrotnej w trakcie leczenia. Pacjenci otrzymywali początkowo LMWH, zamienioną następnie na VKA. Tylko u niewielkiej liczby chorych (8 osób) stosowano VKA od początku terapii. Wyjściowe wartości INR mieściły się w zakresie 1,1 1,57, a docelowe 2 3. Leczenie przeciwzakrzepowe było związane z rzadszym występowaniem krwawienia związanego z nadciśnieniem wrotnym, wodobrzusza i encefalopatii wątrobowej, choć nie były to różnice istotne statystycznie. Po zaprzestaniu terapii przeciwzakrzepowej zakrzepica ponownie wystąpiła u 38,5% pacjentów. Powikłania krwotoczne stwierdzono u 11 pacjentów. Takie powikłania, jak krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i niezidentyfikowane krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie po ekstrakcji zęba, z dróg rodnych i z rany pooperacyjnej, prawdopodobnie związane z leczeniem przeciwzakrzepowym, z których żadne nie doprowadziło do zgonu, wystąpiły jedynie u 5 osób. Byli to pacjenci z PLT < 50 tysięcy. Autorzy tej pracy rekomendują przewlekłą terapię przeciwzakrzepową u pacjentów z PVT i marskością wątroby jako skuteczną i bezpieczną w zapobieganiu powikłaniom zakrzepicy [35]. W innym badaniu obejmującym 537 pacjentów oczekujących na transplantację wątroby u 69 (13%) stwierdzono PVT, a 28 osób było leczonych warfaryną w dawce 1 mg, zwiększanej do osiągnięcia INR 2 3. Całkowite ustąpienie zakrzepicy zaobserwowano u 11 (39%) pacjentów, częściowe rozpuszczenie zakrzepu u 12 (48%), a u 5 (28%) nie stwierdzono zmian. W trakcie obserwacji przeszczep wątroby przeprowadzono u 8 pacjentów i u wszystkich stwierdzono rekanalizację. Istotne krwawienie (z dróg rodnych) zaobserwowano u 1 osoby, poza tym warfaryna była dobrze tolerowana [35]. Dotychczas nie ustalono, czy skrzep tworzący się w PVT składa się głównie z fibryny jak w zakrzepicy żylnej, czy z płytek jak klasyczny skrzep w naczyniach tętniczych. Według EASL lekiem z wyboru w zapobieganiu i leczeniu PVT jest LMWH. Wpływ przewlekłych chorób wątroby na częstość występowania zakrzepicy żylnej obejmującej zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną jest niejednoznaczny. Niektóre badania wskazują na dwukrotny wzrost ryzyka [43]. Nie należy zaprzestawać profilaktyki zakrzepicy z użyciem LMWH u pacjentów z marskością wątroby, jeśli istnieją wskazania do jej stosowania (unierucho- 49

Marta Strycharz-Żak, Anna Piekarska, Anna Skubała mienie, operacja, nowotwór), nawet przy wydłużonym INR. W przypadku wysokiego ryzyka krwawienia wynikającego z niewydolności nerek czy trombocytopenii zaleca się stosowanie metod mechanicznego zapobiegania rozwojowi zakrzepicy, takich jak pończochy uciskowe czy pneumatyczne urządzenia kompresyjne [34]. Zawał serca i zawał mózgu występują ze zwiększoną częstością u pacjentów z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (non-alcoholic fatty liver disease NAFLD) lub niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (non-alcoholic steatohepatitis NASH). Profilaktyka pierwotna i wtórna tych zdarzeń u pacjentów z marskością wątroby może być związana ze zwiększonym ryzykiem krwawień, szczególnie przy zastosowaniu leczenia przeciwpłytkowego w obecności żylaków przełyku [44]. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń u pacjentów z marskością wątroby na podłożu NASH jest na tyle wysokie, że uzasadnia narażenie na ewentualne powikłania krwotoczne [34]. Zastosowanie antagonistów witaminy K u pacjentów z marskością wątroby, u których i tak występują już niedobory osoczowych czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Podstawą bezpiecznego stosowania tych leków jest kontrolowanie wartości INR, a interpretacja znaczenia tego parametru w marskości wątroby w trakcie terapii VKA bywa bardzo trudna. Cechami nowych doustnych antykoagulantów (rywaroksaban, dabigatran) są hamowanie konkretnych czynników krzepnięcia (w przeciwieństwie do VKA, działających na wszystkie osoczowe czynniki krzepnięcia zależne od witaminy K), brak zależności od antytrombiny, a także szerokie okno terapeutyczne [34]. Nie wymagają one kontrolowania parametrów laboratoryjnych, jednak u pacjentów z marskością wątroby takie monitorowanie byłoby wskazane, co wymaga dalszych prac nad stworzeniem odpowiedniej metody diagnostycznej. W przeciwieństwie do heparyn, leki te nie indukują małopłytkowości. Rywaroksaban jest bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa. W związku z ryzykiem krwawienia nie powinien być stosowany u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu B i C wg Childa. Lek jest w 66% metabolizowany przez nerki, a tylko w 34% przez wątrobę. W jednym z badań stosowanie tego leku wiązało się z większym ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu ze stosowaniem warfaryny u pacjentów z takim samym zaawansowaniem choroby wątroby, co stwierdzono, porównując działanie tych leków u pacjentów z migotaniem przedsionków [45]. Wadą jest brak możliwości odwrócenia jego działania w razie wystąpienia krwawienia, co przy okresie półtrwania 5 13 godzin stanowi istotny problem. Dabigatran jest bezpośrednim inhibitorem czynnika IIa i nie ma jednoznacznych przeciwwskazań do jego zastosowania w marskości wątroby. Farmakokinetyka dabigatranu nie różni się pomiędzy pacjentami w stadium B wg Childa i zdrowymi osobami. Lek ten w 80% jest wydalany przez nerki. Okres półtrwania T 1/2 wynosi 12 14 godzin. W przypadku przedawkowania stosuje się węgiel aktywowany i płukanie żołądka. Jego działanie jest częściowo odwracalne poprzez koncentraty trombiny i aktywowanego czynnika VII. CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE RYZYKO KRWAWIENIA Infekcje Infekcje bakteryjne wiążą się z wyższym ryzykiem nawrotu krwawienia z żylaków przełyku [46]. Funkcja płytek krwi upośledzona w chorobach wątroby jest dodatkowo zaburzona w przebiegu posocznicy [47]. Endotoksyny bakteryjne zaburzają proces krzepnięcia poprzez stymulację wydzielania substancji heparynopodobnych. Obserwacja ta została potwierdzona m.in. w badaniu, w którym efekt heparynowy w tromboelastografii oceniano wyłącznie u pacjentów z marskością wątroby i towarzyszącą infekcją w przeciwieństwie do pacjentów bez zakażenia i nie był on widoczny po wyleczeniu infekcji [48]. W przebiegu marskości wątroby obserwuje się wiele nieprawidłowości zwiększających podatność na infekcje, takie jak niedobory białek opsonizujących i dopełniacza, zaburzenia chemotaksji i zmniejszona aktywność fagocytarna układu siateczkowo-śródbłonkowego [49]. Upośledzona perystaltyka jelit, ich zwiększona przepuszczalność i przerost bakteryjnej flory jelitowej powodują wzrost ryzyka jej translokacji [49]. Endotoksyny bakteryjne zwiększają ciśnienie w układzie wrotnym, dodatkowo upośledzają czynność wątroby i niekorzystnie wpływają na hemostazę. Najczęściej obserwowanymi infekcjami są: spontaniczne zapalenie otrzewnej, infekcje układu moczowego i oddechowego oraz bakteriemia [49]. U pacjentów z marskością wątroby i infekcją wyniki tromboelastogramów były gorsze w momencie stwierdzenia infekcji niż 7 ±3 dni wcześniej i gorsze niż u pacjentów bez infekcji. Poprawiały się w ciągu 5 dni po zastosowaniu skutecznego leczenia przeciwbakteryjnego, a pogarszały przy braku jego skuteczności [19]. Upośledzenie agregacji płytek było spowodowane tlenkiem azotu lub prostacykliną wydzielaną w odpowiedzi na endotoksyny i endotelinę 1 (ET-1). Cytokiny produkowane w przebiegu infekcji bakteryjnej powodują aktywację czynników krzepnięcia. 50

Koagulopatie w przebiegu chorób wątroby Niedobór witaminy K Witamina K jest kofaktorem karboksylacji czynników II, VII, IX, X oraz białka C i S. Niedobór witaminy K skutkuje upośledzoną g-karboksylacją i zmniejszeniem aktywności tych czynników [50]. W populacji ogólnej obserwuje się niedobór co najmniej jednego czynnika krzepnięcia, wynikający z niedostatecznej karboksylacji (X). Pacjenci z chorobami wątroby są szczególnie narażeni na niedobór witaminy K ze względu na zbyt niską podaż, utratę flory jelitowej w związku z antybiotykoterapią czy cholestazą [11]. Zalecana jest dożylna suplementacja witaminą K. W jednym z badań obejmujących grupę pacjentów z ciężką ostrą niewydolnością wątroby stwierdzono, że suplementacja doustna jest nieskuteczna, natomiast suplementacja dożylna w dawce 10 mg zapewnia wystarczające zwiększenie stężenia witaminy K na co najmniej tydzień [51]. OSTRA NIEWYDOLNOŚĆ WĄTROBY Koagulopatia w ostrych chorobach wątroby wynika m.in. ze zmniejszonej syntezy czynników krzepnięcia i płytek. Poziom płytek zmniejsza się często poniżej 150 tysięcy. Zgodnie z wytycznymi AASLD nie zaleca się uzupełniania osocza w sytuacji braku krwawienia, nawet przy znacznie zwiększonej wartości INR. Uważa się, że w takiej sytuacji suplementacja osocza, poprzez normalizację INR, mogłaby zamazywać obraz kliniczny, zmniejszając wartość prognostyczną INR. Wskazania do toczenia wszelkich preparatów krwiopochodnych należy starannie rozważyć ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc (transfusion related acute lung injury TRALI) czy nadmierne zwiększenie objętości płynów krążących. Poza tym uzupełnianie wyłącznie osocza nie koryguje w wystarczający sposób wysokich wartości INR. Rozważa się uzupełnianie samych czynników krzepnięcia, a dokładniej rekombinowanego, aktywowanego czynnika VII (rfviia). Pomimo doniesień o efektywności takiego postępowania w postaci skrócenia PT i obniżenia INR, a tym samym zmniejszenia ryzyka krwawienia, także w wyniku procedur inwazyjnych, jego zastosowanie jest ograniczone ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych powikłań zakrzepowych w postaci zawału serca i zakrzepicy żyły wrotnej oraz wysoki koszt [52]. Wskazana jest natomiast suplementacja witaminą K, której niedobór występuje w przebiegu ALF. Nie zaleca się także uzupełniania płytek krwi, jeśli nie doszło do krwawienia. W przeciwnym razie nawet u pacjentów z PLT powyżej 50 tysięcy wskazane są przetoczenia PLT (w sytuacji braku przeciwwskazań). U pacjentów bez niewydolności wątroby poziomy płytek powyżej 10 tysięcy/ml są dobrze tolerowane. Do zabezpieczenia procedur inwazyjnych poziom płytek powinien wynosić 57 70 tysięcy/ml. Krwawienia w ostrej niewydolności wątroby nie są częste, a jeśli wystąpią, rzadko wymagają transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (KKcZ). Zmniejszenie częstości tego powikłania obserwowane w ciągu ostatnich 30 lat wiąże się m.in. ze stosowaniem leków z grup H 2 -blokerów i blokerów pompy protonowej w profilaktyce krwawienia z przewodu pokarmowego u chorych na ALF. Spontaniczne krwawienia występujące w przebiegu ALF mają najczęściej charakter włośniczkowy i są to krwawienia ze śluzówek przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, a także płuc. Krwotoki z żylaków przełyku i krwawienia wewnątrzczaszkowe, pomimo wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego, zdarzają się niezmiernie rzadko. W pracy przedstawionej na ASLD 2012 omówiono wyniki analizy dotyczącej powikłań krwotocznych w przebiegu ostrej niewydolności wątroby u 1598 chorych, z czego 47% stanowili chorzy zatruci paracetamolem, 47% chorych przeżyło, 24% zostało poddanych przeszczepowi wątroby, a 32% zmarło. Powikłania krwotoczne stwierdzono u 10,5% pacjentów, częściej u chorych z zespołem ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (systemic inflammatory response syndrome SIRS) w dniu przyjęcia. W 79% przypadków punktem wyjścia był przewód pokarmowy. Występowanie komplikacji krwotocznych było silnie związane z obniżeniem poziomu płytek, a nie obniżeniem INR. Wartości INR były podobne u pacjentów, u których doszło do krwawienia, jak u pozostałych. Pacjenci wymagający przetoczeń KKCz mieli gorsze rokowanie (przeszczep wątroby lub zgon). WNIOSKI Choroby wątroby cechują się zaburzeniami hemostazy, co wynika z upośledzania funkcji syntetycznej, a w chorobach przewlekłych także z ich powikłań w postaci nadciśnienia wrotnego i nieprawidłowej funkcji śródbłonka. Ponieważ zaburzenia syntezy dotyczą zarówno czynników prozakrzepowych, jak i działających przeciwnie, ich niedobory się równoważą, co zapewnia stan względnej równowagi. Dlatego też nawet u pacjentów z chorobą wątroby w wysokim stopniu zaawansowania stosunkowo rzadko występują powikłania krwotoczne i zakrzepowe, jeśli nie jest obecny czynnik dodatkowo upośledzający hemostazę. PIŚMIENNICTWO 1. Czupryński P, Wawrzynowicz-Syczewska M. Komórkowy model krzepnięcia. Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie, Szczecin, Polska. 51

Marta Strycharz-Żak, Anna Piekarska, Anna Skubała 2. Hoffman M, Monroe DM. Coagulation 2006: a modern view of hemostasis. Hematol Oncol Clin North Am 2007; 21: 1-11. 3. Northup PG, Caldwell SH. Coagulation in liver disease: a guide for the clinician. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 1064-74. 4. Lisman T1, Bakhtiari K, Adelmeijer J, et al. Intact thrombin generation and decreased fibrinolytic capacity in patients with acute liver injury or acute liver failure. J Thromb Haemost 2012; 10: 1312-9. 5. Violi F, Ferro D, Basili S. Coagulopathy of chronic liver disease. N Engl J Med 2011; 365: 1453. 6. Tripodi A, Mannucci PM. The coagulopathy of chronic liver disease. N Engl J Med 2011; 365: 147-56. 7. Agarwal S, Joyner KA Jr, Swaim MW. Ascites fluid as a possible origin for hyperfibrinolysis in advanced liver disease. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3218-24. 8. Caldwell SH, Hoffman M, Lisman T, et al.; Coagulation in Liver Disease Group. Coagulation disorders and hemostasis in liver disease: pathophysiology and critical assessment of current management. Hepatology 2006; 44: 1039-46. 9. Amitrano L, Guardascione MA, Brancaccio V, Balzano A. Coagulation disorders in liver disease. Semin Liver Dis 2002; 22: 83-96. 10. Kerr R, Newsome P, Germain L, et al. Effects of acute liver injury on blood coagulation. J Thromb Haemost 2003; 1: 754-9. 11. Hollestelle MJ, Geertzen HG, Straatsburg IH, et al. Factor VIII expression in liver disease. Thromb Haemost 2004; 91: 267-75. 12. Mannucci PM, Canciani MT, Forza I, et al. Changes in health and disease of the metalloprotease that cleaves von Willebrand factor. Blood 2001; 98: 2730-5. 13. Martinez J, MacDonald KA, Palascak JE. The role of sialic acid in the dysfibrinogenemia associated with liver disease: distribution of sialic acid on the constituent chains. Blood 1983; 61: 1196-202. 14. Narvaiza MJ, Fernández J, Cuesta B, et al. Role of sialic acid in acquired dysfibrinogenemia associated with liver cirrhosis. Ric Clin Lab 1986; 16: 563-8. 15. Roberts LN, Patel RK, Arya R. Haemostasis and thrombosis in liver disease. Br J Haematol 2010; 148: 507-21. 16. Stein SF, Harker LA. Kinetic and functional studies of platelets, fibrinogen, and plasminogen in patients with hepatic cirrhosis. J Lab Clin Med 1982; 99: 217-30. 17. Ballard HS. The hematological complications of alcoholism. Alcohol Health Res World 1997; 21: 42-52. 18. Feistauer SM, Penner E, Mayr WR, Panzer S. Target platelet antigens of autoantibodies in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 1997; 25: 1343-5. 19. Papatheodoridis GV, Patch D, Webster GJ, et al. Infection and hemostasis in decompensated cirrhosis: a prospective study using thrombelastography. Hepatology 1999; 29: 1085-90. 20. Stein SF, Harker LA. Kinetic and functional studies of platelets, fibrinogen, and plasminogen in patients with hepatic cirrhosis. J Lab Clin Med 1982; 99: 217-30. 21. Kim SY, Kim JE, Kim HK, et al. Higher prognostic value of soluble fibrin complexes than D-dimer and fibrin degradation product for disseminated intravascular coagulation in patients with liver cirrhosis. Blood Coagul Fibrinolysis 2013; 24: 150-6. 22. Ewe K. Bleeding after liver biopsy does not correlate with indices of peripheral coagulation. Dig Dis Sci 1981; 26: 388-93. 23. Tripodi A, Salerno F, Chantarangkul V, et al. Evidence of normal thrombin generation in cirrhosis despite abnormal conventional coagulation tests. Hepatology 2005; 41: 553-8. 24. Woźniak D, Adamik B. AAA. Tromboelastografia, metoda szybkiej diagnostyki zaburzeń układu krzepnięcia. Anestezjologia Intensywna Terapia 2011; XLIII: 244-7. 25. Stravitz RT. Potential applications of thromboelastography in patients with acute and chronic liver disease. Gastroenterol Hepatol (NY) 2012; 8: 513-20. 26. Ben-Ari Z, Panagou M, Patch D, et al. Hypercoagulability in patients with primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis evaluated by thrombelastography. J Hepatol 1997; 26: 554-9. 27. Chau TN, Chan YW, Patch D, et al. Thrombelastographic changes and early rebleeding in cirrhotic patients with variceal bleeding. Gut 1998; 43: 267-71. 28. Stravitz RT, Lisman T, Luketic VA, et al. Minimal effects of acute liver injury/acute liver failure on hemostasis as assessed by thromboelastography. J Hepatol 2012; 56: 129-36. 29. Northup PG, Sundaram V, Fallon MB, et al. Hypercoagulation and thrombophilia in liver disease. J Thromb Haemost 2008; 6: 2-9. 30. Erkan O, Bozdayi AM, Disibeyaz S, et al. Thrombophilic gene mutations in cirrhotic patients with portal vein thrombosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 339-43. 31. Lisman T, Kamphuisen PW, Northup PG, Porte RJ. Established and new-generation antithrombotic drugs in patients with cirrhosis possibilities and caveats. J Hepatol 2013; 59: 358-66. 32. Delgado MG, Seijo S, Yepes I, et al. Efficacy and safety of anticoagulation on patients with cirrhosis and portal vein thrombosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 776-83. 33. Werner KT, Sando S, Carey EJ, et al. Portal vein thrombosis in patients with end stage liver disease awaiting liver transplantation: outcome of anticoagulation. Dig Dis Sci 2013; 58: 1776-80. 34. Villa E, Cammà C, Marietta M, et al. Enoxaparin prevents portal vein thrombosis and liver decompensation in patients with advanced cirrhosis. Gastroenterology 2012; 143: 1253-60. 35. Zhang D, Hao J, Yang N. Protein C and D-dimer are related to portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25: 116-21. 36. Buresi M, Hull R, Coffin CS. Venous thromboembolism in cirrhosis: a review of the literature. Can J Gastroenterol 2012; 26: 905-8. 37. Lisman T, Bongers TN, Jelle Adelmeijer J, et al. Elevated levels of von Willebrand factor in cirrhosis support platelet adhesion despite reduced functional capacity. Hepatology 2006; 44: 53-61. 38. Gîrleanu I, Trifan A, Cojocariu C, et al. Platelet indices in patients with de novo portal vein thrombosis and liver cirrhosis. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2013; 117: 641-7. 39. Northup PG, McMahon MM, Ruhl AP, et al. Coagulopathy does not fully protect hospitalized cirrhosis patients from peripheral venous thromboembolism. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1524-8. 40. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306. 41. Violi F, Ferro D, Basili S, et al. Relation between lupus anticoagulant and splanchnic venous thrombosis in cirrhosis of liver. BMJ 1994; 309: 239-40. 42. Amitrano L, Ames PR, Guardascione MA, et al. Antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome: role in portal vein thrombosis in patients with and without liver cirrhosis. Clin Appl Thromb Hemost 2011; 17: 367-70. 43. Søgaard KK, Horváth-Puhó E, Grønbaek H, et al. Risk of venous thromboembolism in patients with liver disease: a nationwide population-based case-control study. Am J Gastroenterol 2009; 104: 96-101. 44. De Lédinghen V, Heresbach D, Fourdan O, et al. Anti-inflammatory drugs and variceal bleeding: a case-control study. Gut 1999; 44: 270-3. 52

Koagulopatie w przebiegu chorób wątroby 45. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-91. 46. Bleichner G, Boulanger R, Squara P, et al. Frequency of infections in cirrhotic patients presenting with acute gastrointestinal haemorrhage. Br J Surg 1986; 73: 724-6. 47. Yaguchi A, Lobo FL, Vincent JL, Pradier O. Platelet function in sepsis. J Thromb Haemost 2004; 2: 2096-102. 48. Montalto P, Vlachogiannakos J, Cox DJ, et al. Bacterial infection in cirrhosis impairs coagulation by a heparin effect: a prospective study. J Hepatol 2007; 37: 463-70. 49. Navasa M, Rimola A, Rodés J. Bacterial infections in liver disease. Semin Liver Dis 1997; 17: 323-33. 50. Berkner KL, Runge KW. The physiology of vitamin K nutriture and vitamin K-dependent protein function in atherosclerosis. J Thromb Haemost 2004; 2: 2118-32. 51. Pereira SP, Rowbotham D, Fitt S, et al. Pharmacokinetics and efficacy of oral versus intravenous mixed-micellar phylloquinone (vitamin K1) in severe acute liver disease. Eur J Hepatol 2005; 42: 365-70. 52. Pavese P, Bonadona A, Beaubien J, et al. FVIIa corrects the coagulopathy of fulminant hepatic failure but may be associated with thrombosis: a report of four cases. Can J Anesth 2005; 52: 26-9. 53