Czym jest medycyna personalizowana w kontekście wyzwań nowoczesnej onkologii? Wykorzystanie nowych technik molekularnych w badaniach nad genetycznymi i epigenetycznymi mechanizmami transformacji nowotworowej Prof. dr hab. Maria M. Sąsiadek atedra i Zakład Genetyki Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu maria.sasiadek@am.wroc.pl
Nowotwory sporadyczne versus dziedziczne Mutacja germinalna Mutacja somatyczna
Transformacja nowotworowa Cavenee, W. K., White, R. L. Scientific American,1995, March, pp. 72-79
Transformacja nowotworowa teoria klonalna versus macierzystych komórek nowotworowych Visvader JE, Lindeman GJ. Cell Stem Cell. 2012 Jun 14;10(6):717-28
Transformacja nowotworowa proces wieloetapowy
Powstawanie przerzutów. Cancer cell Receptor Endothelium of tumor vasculature in lung Endothelium Dissemination Targeting Penetration Adherence of tumor cells Extravasation Metastases Capillary wall Colonization Lung metastases Liver metastases Mutations Immune system suppressed Bone metastases Instability Chromosomes Immune Suppression
Diagnostyka nowotworów - badania: RTG USG Tomograf komputerowy Rezonans magnetyczny Tomografia pozytronowa Histopatologiczne Markery biochemiczne Markery nowotworowe Poziom pewnych substancji wzrasta, a inne są obecne tylko wówczas, gdy dochodzi do nowotworzenia (PSA, CA125).
Testy genetyczne - czułość testu chorujące 100% wykryte Niska czułość testu! * Fałszywie dodatnie
Testy genetyczne - specyficzność testu 2500 kobiet testowanych w kierunku raka jajnika Dodatnie 100% specyficzności - akceptowane Ujemne Fałszywie dodatnie
Geny o odmiennym wpływie na wystąpienie choroby.
Molekularne podstawy transformacji nowotworowej implikacje kliniczne
Niepowodzenia terapeutyczne versus teoria macierzystych komórek nowotworowych.
Powstawanie przerzutów.
Implikacje terapeutyczne
Glejaki charakterystyczne zmiany genetyczne Pierwotne glejaki zarodkowe: prawidłowe p53/amplifikacja EGFR, częściowa, delecja chromosomu 10p (utrata PTEN). Wtórne glejaki zarodkowe: prawidłowe EGFR, mutacja p53 (utrata 17p) Glejaki wielopostaciowe: mutacja p53 /utrata 17p Skąpodrzewiaki: del (1p) and del(19q)/del(1p) Anaplastyczne skąpodrzewiaki: albo lub mutacja p53 (gwiaździaki) delecja 1p/19q i prawidłowe p53 (skąpodrzewiaki)
Utrata ekspresji białka MGMT prowadzi do obniżenia efektywności naprawy DNA i utrzymania grup alkilowych. W związku z tym leki alkilujące (carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), and temozolomid) mają większą efektywność w przypadkach guzów z obniżoną ekspresją białka MGMT. Leki alkilujące indukują potencjalnie cytotoksyczne zmiany DNA, przyłączjąc addukty alkilowe do zasad (tworząc np. O6-methylguanine i N7-methylguanine) MGMT (O6-MG metyl - transferaza DNA) usuwa addukty alkilowe DNA i w ten sposób przywraca prawidłowa strukturę guaniny
Sporadyczny rak piersi MammaPrint (70 genów)
Rak jajnika Przykład: rozpoznanie histopatologiczne Histological and Molecular Heterogeneity in Epithelial Ovarian Cancers Kate Lawrenson,
Status genetyczny RJG a leczenie Zależność między reakcją pacjenta na przeciwciała monoklonalne przeciw EGFR* stosowane w leczeniu przerzutów RJG**, a statusem mutacyjnym genów KRAS (40%), PIK3CA (14.5%), BRAF (4-7%), NRAS (2-6%). *Epidermal Growth Factor Receptor (receptor dla epidermalnego czynnika wzrostu), ** przerzuty synchroniczne stwierdzono około 25% pacjentów, a wtórne u 40-50%
Wykorzystanie badań nad statusem metylacyjnym w diagnostyce, monitorowaniu i leczeniu nowotworów Esteller M., N Engl J Med. 2008 Mar 13;358(11):1148-59.
Wykorzystanie badań nad mirna w diagnostyce, monitorowaniu i leczeniu nowotworów Leidinger P. et al., Front Genet. 2011;2:104.
Nowotwory sporadyczne versus dziedziczne Mutacja germinalna Mutacja somatyczna
Rodowód rodziny z rozpoznanym dziedzicznym rakiem piersi I:1 I:2 St d 81 y. Br 30 y. d 79 y. II:1 Br 34 y. d 34 y. II:2 II:3 Br 70 y. d 70 y. II:4 II:5 II:6 II:7 Br 45 y. d 45 y. II:8 II:9 II:10 Lu Br 30 y. d 81 y. d 79 y. III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 III:7 III:8 d 24 43 y. Br 38 y. 46 y. 49 y. BRCA1(+) d 39 y. III:9 III:10 III:11 III:12 III:13 III:14 III:15 Br 30 y. d 30 y. III:16 III:17 Br 30y. d 30 y. III:18 IV:1 IV:2 IV:3 25 y. 19 y. 18 y. IV:4 IV:5 IV:6 IV:7 IV:8 IV:9 IV:10 IV:11 Br 25 y. d 25 y. d - death y. - years Br - Breast cancer St - Stomach cancer Lu - Lung cancer BRCA1(+) - mutation in BRCA1 gene
Krajowa Rada do Spraw Onkologii, przewodniczący prof. dr hab. Maciej Krzakowski Został przyjęty dokument pt Zbudowanie w Polsce systemu opieki genetycznej onkologicznej, profilaktyki onkologicznej oraz kontynuacja programów opieki nad rodzinami wysokiego, dziedzicznie uwarunkowanego ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe.
Utworzenie poradni genetycznych przy centrach onkologicznych o najwyższym stopniu referencyjności, które zapewnią: identyfikację i objęcie poradnictwem genetycznym osób z dziedziczną predyspozycją do nowotworów spośród pacjentów onkologicznych i ich rodzin, objęcie opieką onkologiczną i profilaktyczną osób z wysoką genetyczną predyspozycją do nowotworów, zarówno nosicieli mutacji, jak i chorych z mutacją germinalną.
Utworzenie referencyjnych laboratoriów diagnostyki genetycznej przy centrach onkologicznych które zapewnią: zwiększenie skuteczności wykrywania mutacji predysponujących do zachorowania na choroby nowotworowe, możliwość wdrożenia terapii personalizowanej u pacjentów z chorobą nowotworową, prognozowanie przebiegu choroby nowotworowej na podstawie markerów genetycznych.